Baricitinib

JAK/STAT 轴与癌症、炎症和免疫有关。许多细胞因子/生长因子影响 JAK/STAT 信号传导。JAK家族成员的种系突变和多态性均与特定疾病相关：系统性红斑狼疮；严重联合免疫缺陷；小儿急性淋巴细胞白血病；和遗传性血小板增多症。本文总结了JAK 信号通路与临床的相关性，及JAK抑制剂的临床应用。 1. 背景介绍Janus 激酶(JAK) 是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，可通过 JAK-STAT 途径转导细胞因子介导的信号。Janus 这个名字源自前后双面的罗马神，因为 JAK 拥有两个相似的磷酸盐转移结构域，其中一个显示激酶酶活性，而另一个基序在反馈环路中负调节第一个基序的激酶活性。JAK-STAT 信号传导由三种主要蛋白质组成：细胞表面受体、JAK 和 STAT。JAK 发挥酪氨酸激酶的作用，与 I 型和 II 型细胞因子受体的细胞质区域结合。一旦配体与受体结合，JAK 就会向受体添加磷酸盐。然后两个 STAT 蛋白与磷酸盐结合并形成二聚体。二聚体进入细胞核，与 DNA 结合，随后靶基因转录。总体而言，JAK-STAT 通路对于癌细胞的增殖和存活至关重要，并可能导致耐药性。JAK-STAT 通路由 50 多种不同的前细胞因子受体激活，这些受体通过信号通路控制造血、免疫反应、胚胎发生和炎症。该途径在多种免疫介导的疾病和恶性过程的发病机制中具有重要作用。JAK 抑制剂是一类通过 JAK-STAT 通路阻断信号传导的药物。JAK 抑制剂（也称为 jakinibs）通过阻止JAK蛋白磷酸化发挥作用，从而减弱细胞内信号传导。JAK 抑制剂最广泛的临床研究是在类风湿性关节炎 (RA) 和骨髓纤维化疾病，但 JAK 抑制剂也已应用于皮肤科，用于治疗银屑病/银屑病关节炎、特应性皮炎、斑秃、白癜风和皮肌炎等疾病。2. JAK 的结构和功能JAK-STAT 通路的主要功能是将信号从细胞膜上的受体（可分为 IL 受体、IFN 受体或CSFR受体）传递到细胞核。该途径对于细胞因子和生长因子功能是必需的，导致重要的细胞过程，例如骨髓和淋巴分化/增殖/造血、哺乳、免疫系统发育和促炎反应。图 1. JAK1、JAK2、JAK3、TYK2/STAT 通路的功能作用：JAK 家族和 TYK 蛋白的多个成员参与 JAK/STAT 通路。作用包括增强调节反应和免疫系统调节、骨髓和淋巴分化/增殖以及促炎症反应。细胞因子是分泌的糖蛋白，作为细胞间信使，刺激靶细胞的分化、增殖和程序性细胞死亡。它们通过与靶细胞表面的特定受体结合并开启由激酶启动的基于磷酸酪氨酸的细胞内信号级联，然后由包含 SH2 结构域的转录因子传播来发挥作用。由于细胞因子信号传导是增殖性的并且通常是炎症性的，因此其幅度和持续时间受到严格控制。大多数细胞因子是小螺旋蛋白，长度通常为 150-200 个氨基酸。根据其受体中识别的元素，它们分为两类。I 类细胞因子由四个 α 螺旋组成，呈上-上-下-下构型。其中，例如 IL5，以二聚体形式存在，但拓扑结构是保守的。上-上-下-下构象需要两个长环来连接上-上和下-下对。在 II 类细胞因子中，这些环中的一个或两个被额外的 α 螺旋取代，从而产生以反平行方式排列的五到六个螺旋。通过 JAK-STAT 的 I 类细胞因子信号传导包括但不限于 IL2、IL3 家族、IL4、IL6 家族、IL7、IL9、IL12、IL13、IL15、IL21、IL23、G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO。II类细胞因子包括但不限于IFN-α、-β、-ε、-κ、-omega、-γ、IL10、IL19、IL20、IL22、IL24、IL26。细胞因子信号级联仅需要三个元件（受体、激酶和转录因子）即可引发反应。每种细胞因子与其靶细胞表面的特定受体结合。这些受体含有与酪氨酸激酶JAK家族成员组成型相关的细胞内基序。JAK 家族的四个成员是：JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶 2 (TYK2)。JAK 在细胞因子暴露前处于失活状态。然而，一旦细胞因子与其受体结合，它就会通过转磷酸化诱导其自动激活。一旦被激活，JAK 就会磷酸化特定酪氨酸上受体的细胞内尾部，从而充当转录因子 STAT 家族成员的对接位点。STAT 家族由七个成员 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b 和 STAT6 组成，如上所述，它们主要充当转录因子。然后，受体定位的 STAT 被 JAK 磷酸化，导致它们与受体解离并易位到细胞核，在细胞核中驱动细胞因子反应基因的表达。为了确保信号传导正确关闭，许多蛋白质在途径的多个水平上抑制细胞因子信号传导。重要的是，细胞因子信号传导抑制因子（SOCS）家族是信号传导级联的负反馈抑制剂。细胞因子信号转导的一般规则是，每种细胞因子与特定受体结合，促进特定 JAK 和 STAT 的激活，并且信号转导由特定 SOCS 蛋白关闭。3.  JAK 遗传突变与疾病JAK 家族成员 – JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK 2 – 与细胞生长、存活和发育有关，并且对于多种细胞（包括免疫细胞和造血元件）的分化至关重要。因此，这些基因的遗传突变或特定多态性与疾病相关也就不足为奇了。JAK基因的激活和功能丧失体细胞改变都可能发生。激活JAK改变与大多数血液恶性肿瘤的发生有关。JAK2功能丧失改变与免疫检查点阻断抵抗相关。JAK-激活改变各种JAK基因的体细胞改变主要与各种血液系统恶性肿瘤相关。例如，获得性体细胞突变JAK2 V617F持续激活 JAK2 激酶，是骨髓增殖性疾病中最常见的分子事件。大约 95% 的真性红细胞增多症病例以及 55%–60% 的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化病例中观察到这种情况。JAK2 V617F也存在于正常人群中。在哥本哈根普通人口研究的 49,488 名个体中，有 63 名 (0.1%) 的 JAK2V617F 突变检测呈阳性。其中，48 人最终被诊断患有骨髓增生性肿瘤。JAK家族突变也在患有多种 T 细胞恶性肿瘤的患者亚群中观察到，包括 T-ALL、T-PLL 和 Sezary 综合征，以及儿童 B 细胞前体 ALL 和急性巨核细胞白血病也存在激活的JAK1突变导致其酪氨酸激酶活性的组成性激活，已在 ALL 和非典型慢性粒细胞白血病中观察到。JAK功能丧失改变体细胞基因组拷贝数改变，涉及关键 IFNγ 基因功能诱导剂JAK2的丢失，是免疫抵抗和逃逸的关键驱动因素。晚期黑色素瘤和其他癌症患者对免疫检查点治疗（包括PD-1阻断）的获得性耐药分别与JAK2缺失和功能丧失突变相关。研究表明， JAK2和PD-LI （染色体 9p24 上发现的两个邻近基因）的缺失与复发性人乳头瘤病毒阴性头颈鳞状癌中抗PD-1免疫疗法的原发性耐药相关。并且 CAP/CLIA 经验证可在临床中使用，以在这种情况下选择最佳治疗。因此， JAK2介导的 IFNγ 反应性的缺乏使得癌细胞能够逃离抗肿瘤 T 细胞，并且在抗PD-1/L1免疫治疗的背景下，消除了这种方法的抗肿瘤功效。与这些PD-L1-JAK2共缺失抗性发现一致， JAK2 、 PD-L1 （和PDL2 ；9p24.1）扩增或 9p 拷贝数增益与相反的效果相关，即抗PD-1免疫治疗益处。PD-L1 表达增加可能由 9p24.1 扩增（或 9p 拷贝数增益）直接引起，也可能由 JAK2 信号传导增加间接引起，与针对 9p 扩增肿瘤的免疫治疗反应相关。这些结果可能适用于其他肿瘤/部位和治疗，特别是考虑到JAK2在癌细胞对 IFNγ 的敏感性、抗原呈递受损、T 细胞敏感性和逃避方面发挥着关键、广泛的作用。4. 临床中的 JAK 抑制剂大量的功能数据为阻断JAK作为新型免疫调节药物的激酶活性的抑制剂的产生提供了强大的动力。临床前疾病模型，包括关节炎、移植、移植物抗宿主病和其他自身免疫性疾病模型，并进入了临床试验。此外，在骨髓增殖性肿瘤（包括骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增多症）中发现JAK2功能获得性突变，为临床开发JAK抑制剂（jakinibs）提供了额外的动力（下表） 。表 .FDA 批准用于临床的 JAK 抑制剂。第一个获得批准的JAK抑制剂是 JAK1/JAK2 抑制剂鲁索替尼 (ruxolitinib) 。基于骨髓纤维化中功能获得性JAK2突变的鉴定，鲁索替尼于 2011 年被批准用于该适应症。随后，鲁索替尼也被批准用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病，以及治疗特应性皮炎的霜剂。近年，fedratinib（一种选择性JAK2抑制剂）也被批准用于治疗骨髓纤维化。tofacitinib 是一种 JAK1/JAK2/JAK3 抑制剂，被批准用于治疗 RA、银屑病关节炎、多关节型幼年特发性关节炎和溃疡性结肠炎。Baricitinib 是一种 JAK1/JAK2 抑制剂，被批准用于治疗 RA，最近又被批准用于治疗斑秃。它还在欧洲被批准用于治疗特应性皮炎。Upadacitinib 对 JAK1 比 JAK2 具有一定程度的选择性，并被批准用于治疗 RA、银屑病关节炎和特应性皮炎。Abrocitinb 也是一种选择性JAK1抑制剂，被批准用于治疗特应性皮炎。其他几种 JAK 抑制剂已在欧洲或日本被授权用于类似的适应症：filgotinib、peficitinib、delgocitinib 和 oclacitinib。正在进行的临床试验正在研究 jakinibs 在多种其他疾病中的疗效，例如斑秃、强直性脊柱炎、炎症性肠病、皮肌炎、间质性肺病、狼疮、血管炎、白癜风和重症肌无力。JAK 抑制剂的副作用是增加感染风险。上呼吸道、下呼吸道（包括肺结核）、尿路感染等常见感染的发病率较一般人群较高。此外，对于那些用于治疗慢性炎症的 JAK 抑制剂，FDA 要求警告其增加心脏事件、癌症和血栓的风险。5. JAK/STAT 通路的未来治疗干预方向JAK/STAT 通路的不同组成部分，例如受体、JAK、STAT基因家族、和基因转录因子与其他信号通路相互干扰。这些信号串扰在多能性、分化、免疫调节和肿瘤发生中发挥着非常重要的作用，这可能对未来的治疗发展很重要。此外，参与胚胎发育和细胞稳态的 TGFβ 信号通路成分与 JAK/STAT 通路成分相互作用，并且可以上调或下调该通路。SMAD 蛋白（TGFβ 通路的调节剂）和 STAT 蛋白通常共享相同的转录复合物。一个例子是由 p300 连接的 STAT3 和 SMAD1 复合物，它可诱导星形胶质细胞分化。TGFβ 信号通路受 Notch 通路调节，参与细胞增殖、分化和细胞死亡。Notch 通路的组成部分还与 JAK/STAT 通路相互作用，并已在果蝇的器官发育中进行了研究。Notch 通路通过干扰 STAT 核易位到 DNA 结构域来抑制 JAK/STAT 信号。例如，在果蝇中枢神经系统的发育过程中，Hes 蛋白（Notch 的下游效应子）促进 JAK2 磷酸化 STAT3。这些通路之间的串扰表明，未来在开发 JAK 通路抑制剂时，TGFβ 和 Notch 通路调节剂可能值得考虑。参考：10.1158/1535-7163.MCT-22-0323声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

在自免领域，恒瑞正以两款潜力药物——高选择性JAK1抑制剂艾玛昔替尼（SHR0302）和IL-17A单抗夫那奇珠单抗，向全球“60亿美元大药”发起强势冲击！  01  瞄准JAK1抑制剂大药赛道JAK 是全球药物研发的热门靶点之一，肿瘤、骨髓纤维化、血小板增多症等血液疾病，白癜风、特应性皮炎、银屑病等自免疾病在内的多种疾病都与 JAK-STAT 通路的异常激活有关，因此 JAK 激酶抑制剂作为治疗上述疾病的重要靶点，潜力巨大。图1.国外已上市 JAK 抑制剂布局适应症列表（不完全统计）跨国药企如艾伯维（乌帕替尼）、辉瑞（托法替布）、礼来（巴瑞替尼）凭借先发优势及适应症扩展占据主要市场份额（图1），本土企业如恒瑞医药、泽璟制药、迪哲医药等通过自主研发或合作开发快速推进管线。根据医药魔方统计数据，2024 年 JAK 抑制剂市场规模已超102.4 亿美元，市场规模增长迅速。3月21日，恒瑞医药JAK1抑制剂艾玛昔替尼（SHR0302）首次获 NMPA 批准用于治疗强直性脊柱炎，成为国内第4款、国产第2款批准上市的JAK抑制剂；3月25日，该药获批用于治疗类风湿关节炎。4月8日，该药治疗特应性皮炎（AD）的新适应症获批（表1），这是该产品在中国获批的第三项适应症。艾玛昔替尼是一种高选择性JAK1抑制剂，对JAK1的选择性是对JAK2的16倍。表1.艾玛昔替尼适应证数据来源：公开资料整理艾玛昔替尼（SHR0302）的临床研究范围覆盖类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、特应性皮炎及斑秃自免五大治疗领域（表1），该药物在主要适应症上已突破关键临床阶段，其中溃疡性结肠炎和中重度特应性皮炎两大适应症正在开展国际多中心III期研究。2024年第82届美国皮肤病学会年会（AAD）披露了艾玛昔替尼治疗 AD 的III期临床结果：中重度AD患者使用艾玛昔替尼治疗16周，皮损与瘙痒症状均得到了显著改善，52周的长期随访也证实，药物疗效长期持续，且整体安全性良好。值得注意的是，艾玛昔替尼的在研适应症与艾伯维的乌帕替尼有较高的重合度，成为乌帕替尼的同类竞品。2024年，乌帕替尼售额同比增长50%达到59.71亿美元（约60亿美元），艾玛昔替尼新适应症的陆续获批将直击这一“60亿美元大药”的市场腹地。  02  聚焦IL-17A单抗赛道白细胞介素-17（IL - 17）是由 Th17 细胞产生的促炎细胞因子，当 IL-17 与受体结合后，可以激活下游的 ACT1、NF-κB相关通路，进而诱导下游 IL-6 和 IL-8 释放，引发一系列炎症反应（图3）。图3.IL-17 激活下游的 ACT1、NF-κB 相关通路（左）并介导 IL - 6 和 IL - 8 释放引发炎症反应（右）IL-17A 单抗通过抗体特异性结合血清中的 IL-17A 蛋白，阻断 IL-17A 与 IL-17RA 的结合，抑制下游炎症反应的发生与发展，成为中重度斑块状银屑病等疾病的重要治疗选择，临床需求持续攀升。目前针对 IL-17A 靶点布局的管线数量较多，诺华的司库奇尤单抗凭借银屑病、强直性脊柱炎等多适应症布局。2024年全球销售额达61.41亿美元，同比增长25%；礼来的依奇珠单抗则以32.6亿美元销售额紧随其后，同比增长18%。国内市场中，2022-2023年IL-17A单抗市场快速扩容至30亿元以上，2023年样本医院数据显示，司库奇尤单抗和依奇珠单抗销售额分别达27.5亿元、3.7亿元，增速显著（图4）。图4.2019-2023 年依奇珠单抗（左）和司库奇尤单抗（右）销售数据目前国产同靶点单品进度最快的是智翔金泰的赛立奇单抗与恒瑞医药的夫那奇珠单抗，两款药物分别于2024年相继获批（图5），进度领先其它国产竞品。夫那奇珠单抗作为恒瑞自主研发的人源化IgG1抗IL-17A单抗，凭借独特创新结合表位设计，分别于2024年8月、2025年4月获批上市，用于治疗成人中重度斑块型银屑病、强直性脊柱炎。图5.国内已上市 IL-17 靶点药物夫那奇珠单抗治疗中重度斑块状银屑病患者的研究结果表明：中重度银屑病患者使用夫那奇珠单抗治疗12周时，皮损症状得到极大改善，持续用药至52周时疗效稳定，安全性良好。此外，夫那奇珠单抗治疗活动性强直性脊柱炎的研究显示：与安慰剂相比，夫那奇珠单抗注射液对活动性强直性脊柱炎具有统计学显著性和临床意义的改善。同时，夫那奇珠单抗注射液在活动性强直性脊柱炎患者中长期治疗的安全性、耐受性良好。夫那奇珠单抗成为恒瑞在自免赛道的又一张“王牌”，其同类竞品司库奇尤单抗凭借多适应症优势稳居全球“重磅炸弹”地位，2024年全球销售额达61.41亿美元。目前，恒瑞正加速推进夫那奇珠单抗在狼仓肾炎、银屑病关节炎等适应症的临床布局，向司库奇尤单抗这一“60亿美元大药”发起挑战。  03  自免-肿瘤后第二引擎恒瑞在自免领域全面深度布局，IL17A、JAK、IL4R、TSLP等靶点抗体均位于国内第一梯队，自免管线有望成为恒瑞继肿瘤后的第二引擎。表2.恒瑞医药自免领域管线布局数据来源：公开资料整理其中，SHR4640是恒瑞自主创新的化药1类痛风降尿酸药物，是针对特异性表达在肾小管上皮细胞的URAT1（尿酸盐转动体）开发的选择性小分子抑制剂，可以通过选择性抑制URAT1对尿酸的转运，从而抑制尿酸的重吸收、促进尿酸的排泄，达到降低血尿酸浓度的目的。2024年8月，SHR4640治疗原发性痛风伴高尿酸血症受试者的Ⅲ期临床试验（SHR4640-303）研究完成。2025年1月，SHR4640片的药品用于原发性痛风伴高尿酸血症的长期治疗的上市许可申请获国家药监局受理。此外，SHR-1703则是一款YTE突变长效、皮下注射用、人源化抗IL-5单克隆抗体（IgG1亚型），可与IL-5结合，抑制其与嗜酸性粒细胞表面的IL-5R结合，从而抑制IL-5/IL-5R信号通路及嗜酸性粒细胞的增殖和活化，以减少嗜酸性粒细胞介导的炎症和损伤。SHR-1703旨在为嗜酸性粒细胞型哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等以2型炎症为主要机制的慢病患者提供新的治疗方案。值得关注的是，SHR-1819是一种靶向人IL-4Rα的重组人源化单克隆抗体，能够同时阻断IL-4和IL-13的信号传导，拟用于治疗2型炎症相关疾病。目前，SHR-1819正在开展治疗特应性皮炎（Ⅲ期）、中重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Ⅱ期）的临床试验。截至目前，全球仅有康诺亚的司普奇拜单抗和赛诺菲与再生元共同研发的度普利尤单抗两款同靶点药物获批上市。度普利尤单抗2024年销售额高达142亿美元，力压强生的乌司奴单抗、艾伯维的修美乐成为新任自免“药王”。因此。在可以预见的将来，SHR-1819或许成为恒瑞在自免领域又一“重磅炸弹”产品。  结语  从JAK1到IL-17A靶点，恒瑞医药通过艾玛昔替尼和夫那奇珠单抗的双线突破，展现出挑战全球自免“重磅炸弹”药物的野心。未来，随着恒瑞临床成果的持续转化，其在全球自免领域的声量或将迎来质变。参考资料[1]https://www.nmpa.gov.cn/[2]Miossec, Pierre, and Jay K Kolls. “Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation.” Nature reviews. Drug discovery vol. 11,10 (2012): 763-76. [3]浙商证券研报、开源证券研报[4]恒瑞医药官微、官网，各种公开资料等识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。