A Parallel-group Treatment, Phase 2a, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Umbrella Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Frexalimab, SAR442970, and Rilzabrutinib in Participants Aged 16 to 75 Years With Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) or Minimal Change Disease (MCD)

This is a parallel, Phase 2a, double-blind, 6-arm study for the treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) or primary minimal change disease (MCD).
The purpose of this study is to measure the change in proteinuria and its impact on the rates of remission of nephrotic syndrome with frexalimab, SAR442970, or rilzabrutinib compared with placebo in participants with primary FSGS or primary MCD aged 16 to 75 years.
Study details for each participant include:
The study duration will be up to 76 weeks. The treatment duration will be 24 weeks. There will be up to 18 visits.

开始日期2024-08-22

申办/合作机构

Sanofi

NCT06342700 / Completed临床1期

A Randomized, Open-label, Single-dose, 4-period, 4--sequence, Crossover Phase I Relative Bioavailability Study Comparing Crystalline Formulation Tablet Versus Reference Amorphous Formulation Tablet of Rilzabrutinib (SAR444671) in Fasted and Fed Conditions in Healthy Male and Female Participants

This is a cross-over, Phase 1, 4-arm study. The purpose of this study is to measure the relative bioavailability and food effect of crystalline formulation rilzabrutinib and amorphous formulation rilzabrutinib in healthy male and female participants aged 18 to 55 years of age.
The total study duration per participant is expected to be up to 36 days, including:
Screening: up to 4 weeks
Treatment periods: once successfully screened, enrolled participants will be randomized to 1 of 4 treatment sequences with 4 single dose treatment periods.
Washout: One day washout is planned after each treatment period hence providing 2 days between doses.
Safety follow-up: participants will be asked to participate in an end-of-study safety assessment upon discharge from the clinical study unit, ie, on Day 8 of the study.

开始日期2024-03-25

申办/合作机构

Sanofi

ChiCTR2300069707 / Completed临床1期IIT

A Phase 1, Single-center, Open-label Study to Evaluate the Pharmacokinetics, safety and Tolerability of Rilzabrutinib (PRN1008/ SAR444671) in Chinese Healthy Male and Female Subjects

开始日期2023-03-23

申办/合作机构-

100 项与 Rilzabrutinib 相关的临床结果

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2024-11-12·Blood Advances

Selective Btk inhibition by PRN1008/PRN473 blocks human CLEC-2, and PRN473 reduces venous thrombosis formation in mice

Article

作者: Ivanova, Vanesa-Sindi ; Brown, Helena C. ; Nunn, Philip A. ; Storek, Michael ; LaStant, Jacob ; Chauhan, Abhi ; Watson, Steve P. ; Foulke, Matthew C. ; Theodore, Lindsay N. ; Cunningham, Adam F. ; Hicks, Alexandra ; Mukai, Shin ; Owens, Tim ; Garcia-Quintanilla, Lourdes ; Langrish, Claire ; Perez-Toledo, Marisol ; Rookes, Kieran ; Smith, Christopher W. ; Brill, Alexander ; Thomas, Mark R. ; Jossi, Sian ; Francesco, Michelle ; Campos, Joana ; Harbi, Maan ; Jooss, Natalie J. ; Nicolson, Phillip L. R.

Abstract:

Platelet C-type lectin-like receptor 2 (CLEC-2) is a hem-immunoreceptor tyrosine–based activation motif-containing receptor that has a critical role in venous thrombosis but minimal involvement in hemostasis. CLEC-2 can be blocked by Btk inhibitors. Treatment with ibrutinib is associated with increased bleeding due to off-target inhibition of Src family kinases (SFKs). Patients with X-linked agammaglobulinemia (XLA) who lack Btk, however, do not bleed, suggesting selective Btk inhibition as a viable antithrombotic strategy. We assessed the effects of selective Btk inhibitors PRN1008 (rilzabrutinib) and PRN473 on platelet signaling and function mediated by CLEC-2 and glycoprotein-VI. We used healthy donors and XLA platelets to determine off-target inhibitor effects. Inferior vena cava (IVC) stenosis and Salmonella infection mouse models were used to assess antithrombotic effects of PRN473 in vivo. PRN1008 and PRN473 potently inhibited CLEC-2–mediated platelet activation to rhodocytin. No off-target inhibition of SFKs was seen. PRN1008 treatment of Btk-deficient platelets resulted in minor additional inhibition of aggregation and tyrosine phosphorylation, likely reflecting inhibition of Tec. No effect on G protein-coupled receptor-mediated platelet function was observed. PRN473 significantly reduced the number of thrombi in podoplanin-positive vessels after Salmonella infection and the presence of IVC thrombosis after vein stenosis. The potent inhibition of human platelet CLEC-2 and reduced thrombosis in in vivo models, together with the lack of off-target SFK inhibition and absence of bleeding reported in rilzabrutinib-treated patients with immune thrombocytopenia, suggest Btk inhibition as a promising antithrombotic strategy.

2024-08-01·The Journal of investigative dermatology

Efficacy and Safety of Rilzabrutinib in Pemphigus: PEGASUS Phase 3 Randomized Study

Article

作者: Caux, Frédéric ; Hagino, Owen ; Rudnicka, Lidia ; Werth, Victoria P ; Gourlay, Steven G ; Arora, Puneet ; Joly, Pascal ; Vassileva, Snejina ; Patsatsi, Aikaterini ; Uzun, Soner ; Ye, Jenny ; Yen, Karl ; Murrell, Dedee F

TRIAL DESIGN:

Pemphigus is a rare but life-threatening autoimmune disease requiring long-term treatment that minimizes corticosteroid (CS) exposure while providing consistent disease control. The phase 2 pemphigus study of oral, reversible, covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor rilzabrutinib demonstrated rapid and sustained efficacy with well-tolerated safety.

METHODS:

Adults (aged 18-80 years) were randomized 1:1 to 400 mg rilzabrutinib (n = 65) or placebo (n = 66) twice daily (with CS ≤ 0.5 mg/kg/d) for 37 weeks in the phase 3 PEGASUS study in moderate-to-severe pemphigus vulgaris/pemphigus foliaceus.

RESULTS:

The primary endpoint of complete remission from week 29 to week 37 with the amended endpoint CS dose ≤10 mg/d was not significant for 13 of 54 (24%) rilzabrutinib versus 10 of 55 (18%) placebo patients with PV (P = .45). Secondary endpoints showed numerical but nonsignificant improvements with rilzabrutinib (vs placebo) in reduced CS use, prolonged complete remission duration, and faster time to first complete remission.

CONCLUSIONS:

Overall, rilzabrutinib was well-tolerated, with similar adverse events reported in both groups. Using minimal CS dose ≤10 mg/d and excluding remote observations, the primary efficacy endpoint was not met. However, results from a prespecified sensitivity analysis using CS dose ≤5 mg/d, considering all observations, and including all patients support Bruton tyrosine kinase inhibition as a viable therapeutic approach for pemphigus.

2024-06-01·Clinical pharmacology in drug development

Effects of Quinidine or Rifampin Co‐administration on the Single‐Dose Pharmacokinetics and Safety of Rilzabrutinib (PRN1008) in Healthy Participants

Article

作者: Arora, Puneet ; Rask-Madsen, Christian ; Smith, Patrick ; Katragadda, Suresh ; Chinn, Leslie ; Ucpinar, Sibel ; Li, Mengyao

Abstract:

This open‐label, phase 1 study was conducted with healthy adult participants to evaluate the potential drug‐drug interaction between rilzabrutinib and quinidine (an inhibitor of P‐glycoprotein [P‐gp] and CYP2D6) or rifampin (an inducer of CYP3A and P‐gp). Plasma concentrations of rilzabrutinib were measured after a single oral dose of rilzabrutinib 400 mg administered on day 1 and again, following a wash‐out period, after co‐administration of rilzabrutinib and quinidine or rifampin. Specifically, quinidine was given at a dose of 300 mg every 8 hours for 5 days from day 7 to day 11 (N = 16) while rifampin was given as 600 mg once daily for 11 days from day 7 to day 17 (N = 16) with rilzabrutinib given in the morning of day 10 (during quinidine dosing) or day 16 (during rifampin dosing). Quinidine had no significant effect on rilzabrutinib pharmacokinetics. Rifampin decreased rilzabrutinib exposure (the geometric mean of Cmax and AUC0‐∞ decreased by 80.5% and 79.5%, respectively). Single oral doses of rilzabrutinib, with or without quinidine or rifampin, appeared to be well tolerated. These findings indicate that rilzabrutinib is a substrate for CYP3A but not a substrate for P‐gp.

项与 Rilzabrutinib 相关的新闻（医药）

2025-01-03

·凯莱英药闻

本周国内新药里程碑汇总：4款新药迎来首次批准，来自安斯泰来、科伦博泰、吉利德、铂生生物...

欢迎关注凯莱英药闻收集周期：12.30-1.3，收集部分为首次申请临床、首次申请上市、首次批准上市的化学及生物制品新药国内创新药上市获批 1、安斯泰来：注射用佐妥昔单抗作用机制：靶向CLDN18.2单抗适应症：胃或胃食管交界处腺癌 12月31日，安斯泰来的注射用佐妥昔单抗获NMPA批准上市，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是首个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法，可与跨膜蛋白CLDN18.2结合。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径--抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。 3期SPOTLIGHT临床试验评估了zolbetuximab与mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物联合方案）联用的有效性和安全性。研究显示：达到了其主要终点，即与安慰剂+mFOLFOX6相比，zolbetuximab+mFOLFOX6治疗的患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义；此外，该研究还满足了次要终点，即与安慰剂+ mFOLFOX6相比，zolbetuximab + mFOLFOX6治疗的患者的总生存期(OS)具有统计学意义。在zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件是恶心、呕吐和食欲减退。 3期GLOW旨在评估zolbetuximab联合CAPOX一线治疗Claudin 18.2 (CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者对比安慰剂联合CAPOX的安全性和有效性。结果显示：（1）在主要终点上，zolbetuximab与CAPOX的联合用药组将疾病进展或死亡风险降低了31.3%。中位无进展生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为8.21个月和6.80个月。（2）在次要终点上，zolbetuximab与CAPOX联合用药组显著延长了总生存期(OS），将死亡风险降低了22.9%。中位总生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为14.39个月和12.16个月。（3）在安全性上，两组严重不良事件（TEAE）的发生率相近，与以往研究一致，zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为47.2%对49.8%。在GLOW研究期间，治疗组与安慰剂组最常见的严重不良事件分别是恶心、呕吐和食欲下降。 2、科伦博泰：塔戈利单抗注射液作用机制：抗PD-L1单抗适应症：鼻咽癌 12月31日，科伦博泰的塔戈利单抗注射液获NMPA批准上市，用于既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的治疗。塔戈利单抗是科伦博泰自主研发的一种人源化IgG1κ亚型单克，通过特异性地与PD-L1结合，抑制PD-L1/PD-1 的相互作用，解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制，促进T细胞的增殖和细 2 胞因子的分泌，从而增强肿瘤免疫反应；该药物是全球首个获批上市用于治疗鼻咽癌的PD-L1单抗。本次适应症获批主要基于一项在既往接受过2线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究, 中位随访时间为21.7个月，独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为26.5%，中位缓解持续时间(DoR)为12.4个月，中位总生存期(OS)为16.2个月。在安全性上，3级免疫相关不良事件为3.9%，未观察到3级以上免疫相关不良事件。 3、吉利德：来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液作用机制：HIV衣壳抑制剂适应症：HIV感染 1月2日，吉利德的来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液获NMPA批准上市，用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染。来那帕韦（lenacapavir，来那卡帕韦）是吉利德首创的长效HIV衣壳抑制剂，是唯一一种每年仅需使用两次的艾滋病治疗药物。该药物的多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物；大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，而lenacapavir的设计旨在抑制HIV生命周期中的多个阶段，可直接与HIV的衣壳蛋白亚基结合，调节衣壳复合物的稳定性和/或运输，从而直接干涉病毒生命周期中的关键步骤。此外，在体外没有发现lenacapavir与其他现有药物类别的交叉耐药性。根据PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果显示，lenacapavir在女性中的艾滋病毒感染预防用途上显示出100%的有效性；此外，与背景HIV发病率（bHIV）相比，lenacapavir减少了96%的HIV感染率， 99.9%的参与者在lenacapavir治疗组中没有感染HIV。在暴露前预防（PrEP）方面，一年两次服用lenacapavir比一天一次服用Truvada更有效地降低了89%的HIV感染率。在安全性上，药物耐受性普遍良好，没有发现重大或新的安全问题。 4、铂生生物：艾米迈托赛注射液作用机制：间充质干细胞MSC 适应症：移植物抗宿主病 1月2日，铂生生物的艾米迈托赛注射液获NMPA批准上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。艾米迈托赛注射液是我国首款获批上市的间充质干细胞（MSCs）治疗药品，GVHD是异基因造血干细胞移植后，来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织发生的一类多器官综合征，可累及皮肤、胃肠道、肝、肺和黏膜表面等，分为急性 GVHD（aGVHD）、慢性 GVHD（cGVHD）和兼具有二者特征的重叠综合征，是异基因造血干细胞移植术后非复发性死亡的原因之一。探索性 II 期临床显示，MSC 组相较于安慰剂组在第 28 天时没有显示出显著性差异的 ORR（60% vs 50%），然而 MSCs 在平均 2 周后逐渐显示出治疗效果。完成 8 次输注的患者可能会从 MSCs 中获益，特别是那些肠道受累的患者。国内创新药NDA汇总 1、赛诺菲：Rilzabrutinib片作用机制：BTK抑制剂适应症：免疫介导疾病 12月31日，赛诺菲的Rilzabrutinib片的上市申请（NDA）获CDE受理。Rilzabrutinib是一款口服、可逆的共价BTK 抑制剂, 可以选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低产生脱靶副作用的风险。该药物由2020年赛诺菲以37亿美元收购Principia后获得，专门用于治疗免疫介导疾病。与非选择性、不可逆的BTK抑制相比，rilzabrutinib不会改变免疫性血小板减少症（ITP）患者或健康志愿者的血小板聚集，因此似乎不会导致出血问题。一项随机、多中心III期LUNA 3研究显示，在成人和青少年持续性或慢性ITP患者中，将符合条件的患者将按2:1的比例随机接受每日一次口服400 mg rilzabrutinib治疗或口服血小板抑制剂治疗，并可选择接受稳定剂量的标准CS和/或TPO-RA治疗，结果显示：65%（86/133）rilzabrutinib治疗患者与33%（23/69）安慰剂治疗患者均出现血小板应答。23%接受rilzabrutinib患者（31/133）与0%接受安慰剂患者达到了持久应答的主要终点（P＜0.0001）。Rilzabrutinib组达到首次血小板计数≥50×109/L或≥30<50×109/L且较基线翻倍的中位时间为36天(95% CI, 22-44)，而安慰剂组未达标（HR=3.1 [95%, 1.9-4.9]；P<0.0001）。在随机接受rilzabrutinib治疗并获得应答的患者中，首次血小板应答的中位时间为15天（2-99天）。与安慰剂相比，rilzabrutinib能显著减少52%的抢救治疗需求（P=0.0007）；在疲劳和出血方面， rilzabrutinib组也分别观察到有显著临床意义的改善。在安全性上，rilzabrutinib组和安慰剂患者发生全因、任何级别不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）的比例相似；发生2级消化道AEs的比例相当。与安慰剂相比，最常见的治疗相关AE为腹泻、恶心、头痛和腹痛，均为1级或2级。在rilzabrutinib治疗组中，1名具有多种风险因素的患者出现了与治疗相关的3级外周栓塞（SAE），1名患者死于与治疗无关的肺炎。 2、GSK：德莫奇单抗注射液作用机制：IL-5单抗适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘 1月1日，葛兰素史克（GSK）的德莫奇单抗注射液的上市申请获CDE受理。德莫奇单抗（Depemokimab）是一种超长效生物制剂，与IL-5的结合亲和力高，半衰期延长，可每六个月给药一次；此次申报的适应症推测为重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）。针对SEA的两项III期研究（SWIFT-1和SWIFT-2）结果显示，治疗52周后，德莫奇单抗组患者的哮喘发作频率相比安慰剂组显著降低。此外，2024年10月，公司宣布该药物在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的两项III期临床试验ANCHOR-1和ANCHOR-2中也取得积极的初步结果，即：与安慰剂加标准疗法相比，在52周时，接受depemokimab的患者鼻息肉大小和鼻腔阻塞的减少有统计学意义。 3、强生：马昔腾坦他达拉非片作用机制：内皮素受体抑制剂+PDE5抑制剂适应症：肺动脉高压 1月1日，强生的马昔腾坦他达拉非片的NDA获CDE受理。该复方药物（M/T STCT）由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦和磷酸二酯酶5 型抑制剂（PDE5i）他达拉非组成，每日只需服用一次。两种药物均可用于治疗PAH、提高患者的运动能力。一项比较M/TSTCT与马昔腾坦或他达拉非单药对PAH 患者的疗效和安全性的临床试验结果显示，与马昔腾坦或他达拉非单药治疗相比，M/T STCT 显着改善了该PAH 患者群体的肺血流动力学（通过肺血管的血流），且第16周肺血管阻力（PVR）降低程度显著高于马昔腾坦组（-45% vs -23%，P<0.0001），亦显著高于他达拉非组（-44% vs -22%，P<0.0001）。在安全性上，M/T STCT与既往研究中马昔腾坦单药他达拉非单药的安全性一致，且未发现新的安全性信号。 4、维健医药：地非法林注射液作用机制：KOR激动剂适应症：瘙痒症 1月1日，维健医药的地非法林注射液的NDA获CDE受理。地非法林是一种κ-阿片受体（KOR）激动剂，通过与受体结合，抑制瘙痒感的产生。该药物的亲水性肽结构限制它进入中枢神经系统 (CNS)，此外，与大多数阿片类药物相比，地非法林不是受管制药品，也不会引起呼吸抑制等阿片类药物不良反应。该药物在常规透析后，通过透析通路静脉给药，有效解决血液透析患者口服药物负荷大带来的长期依从性问题，目前已在多个国家获批用于治疗患有慢性肾病（CKD）相关瘙痒症的成人血液透析患者。 2023年1月，维健医药和Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma签署了长期开发和商业化独家许可协议，用于国内血液透析成人患者中重度瘙痒症的治疗。III期KOR-CHINA-301中国研究显示，治疗第4周时，地非法林组患者每日24小时最大瘙痒程度数字化评定量表（WI-NRS）的周平均值较基线改善程度显著高于安慰剂组（两组最小二乘法均值差异（SE）为-0.81（0.223）, P=0.0003）；此外，从第2周时开始，地非法林组患者的WI-NRS改善程度显著优于安慰剂组（P＜0.05），快速起效。在安全性上，药物具有良好的耐受性，其安全性特征与产品已知安全性特征基本一致。国内创新药IND汇总 1、百欧恩泰/映恩生物：BNT323 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：实体瘤 12月31日，百欧恩泰/映恩生物共同开发的BNT323的临床试验申请（IND）获CDE受理。BNT323/DB-1303是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）蛋白的ADC，由映恩生物Duality免疫毒素抗体共轭物平台构建而成，在HER2阳性和HER2低的肿瘤模型以及包括乳腺癌、胃癌、胆道癌和子宫内膜癌在内的晚期实体瘤患者中具有抗肿瘤活性。 1/2期试验评估其在既往接受过全身治疗且病情进展的晚期或转移性HER2表达实体瘤患者中的应用，初步数据显示BNT323/DB-1303在17名接受7.0毫克/千克或8.0毫克/千克剂量ADC治疗的可评估患者中，未证实的总反应率(ORR)为58.8%，未证实的疾病控制率(DCR)为94.1%。按组织学分层时，子宫浆液性乳头状癌、子宫癌肉瘤、混合型腺癌和腺癌患者中分别有87.5%、50.0%、50.0%和33.3%出现了反应。接受7.0毫克/千克和8.0毫克/千克剂量治疗的患者的ORR分别为50.0%和61.5%。在不良反应上，93.8%的患者出现了任何等级的TEAE，最常见的是恶心(50.0%)、疲劳(31.2%)和呕吐(28.1%)。31.2%的患者出现了3级或以上的TEAEs，最常见的是低钾血症(12.5%)、贫血(6.2%)和晕厥(6.2%)。没有报告间质性肺病病例，也没有TEAEs导致治疗中止或死亡。 2、思道医药：注射用DM002 作用机制：靶向HER3/MUC1双抗ADC 适应症：肿瘤 12月31日，思道医药的注射用DM002的IND获CDE受理。DM002是一款靶向HER3/MUC1的双抗ADC，由思道医药基于引进的百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联制备而得。该药物有效抑制HER3+MUC1+PDX肿瘤的生长，DM002-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效。在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中，DM002-BLD1102也显示出强大的抗肿瘤活性，表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。 3、启德医药：注射用GQ1005 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：乳腺癌 12月31日，启德医药的注射用GQ1005的IND获CDE受理。GQ1005是启德医药基于独创的酶促定点偶联技术（iLDC）开发的一款靶向HER2 ADC药物，其有效载荷采用了启德医药自主开发的新型拓扑异构酶抑制剂，旁观者杀伤作用更为强大，同时结合独特的连接子设计，稳定性更好，实现了疗效和安全性的全面平衡。公开信息显示，GQ1005在多种肿瘤细胞模型中展现出与Enhertu相当的抗肿瘤疗效，且无明显毒性，治疗指数更高。在治疗HER2表达或突变晚期实体瘤I期临床中，GQ1005在2.0mg/kg~8.4mg/kg剂量范围内表现出良好的耐受性和可控的安全性，同时在多种实体瘤患者中表现出优异的治疗效果。 4、炎明生物：PTT-936口服冻干粉作用机制：ALPK1激动剂适应症：肿瘤 1月1日，炎明生物的PTT-936口服冻干粉的IND获CDE受理。PTT-936是一款全新的ALPK1（Alpha-kinase 1）小分子激动剂，通过激活机体的免疫系统来进行肿瘤治疗。ALPK1作为全新的先天免疫受体，可以识别细菌来源的小分子ADP-heptose，进而激活机体的免疫反应。临床前的研究表明，PTT-936单药或者联合免疫检查点抑制剂具有良好的抗肿瘤活性，且与其他机制的先天免疫激动剂相比，具有潜在更大的治疗窗口。 5、中美瑞康：RAG-1C眼内注射液作用机制：小激活RNA 适应症：增生性玻璃体视网膜病变 1月1日，中美瑞康的RAG-1C眼内注射液的IND获CDE受理。RAG-1C属于小激活RNA (saRNA)，通过玻璃体注射给药，激活一种负性细胞周期蛋白而抑制视网膜色素上皮细胞（RPE）增殖，从而治疗或者预防增生性玻璃体视网膜病变（PVR）发生和发展。 6、元羿生物：DNTH103注射液作用机制：靶向补体C1s单抗适应症：自身免疫性疾病 1月1日，元羿生物的DNTH103注射液的IND获CDE受理。DNTH103能够选择性结合处于激活状态的补体C1s蛋白，以更低的剂量和更长的给药间隔治疗患者。此外，该药物采用半衰期延长的技术，可进一步降低患者接受治疗的频率。 7、光谷中源：VUM03注射液作用机制：干细胞疗法适应症：克罗恩病 1月1日，光谷中源的VUM03注射液的IND获CDE受理。VUM03是公司自主研发的冷冻保存型细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干/基质细胞（UC-MSC）新药，拟用于治疗非活动性/轻度活动性克罗恩病复杂性肛瘘。 8、劲方医药：GFS202A注射液作用机制：靶向GDF15/IL6双抗适应症：恶病质 1月1日，劲方医药的GFS202A注射液的IND获CDE受理。GFS202A是一款靶向GDF-15/IL-6双抗，其中，GDF15是TGF-β超家族的成员之一，与许多疾病，包括癌症、炎症和心血管疾病有关。GFD15信号通路与IL-6信号通路之间存在协同效应，GDF15-GFRAL通路与恶病质的产生有关，高水平的GDF-15与患者的体重、脂肪含量、体能表现、食欲及存活率呈负相关。同样，IL-6也会作用于神经元上的IL-6R以诱导恶病质。在多种临床前药理模型中，每周一次剂量低至1.5-4 mg/kg的GFS202A已显著改善恶病质与体重减轻。在食蟹猴的重复剂量毒理研究中，GFS202A在20~300 mg/kg剂量范围内耐受性良好。在临床前TOV21G人类卵巢癌诱导的恶病质小鼠中，每周接受GFS202A治疗的小鼠经历了剂量依赖性的去脂体重损失逆转。此外，采用GFS202A治疗后，显示炎症的C反应蛋白水平显著降低，但在同种型对照治疗的小鼠中仍保持在较高水平。感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

临床3期上市批准临床结果抗体药物偶联物临床成功

2025-01-02

·药渡

国内第2款！赛诺菲BTK抑制剂在华申报上市

来源：药渡撰文：睿睿李编辑：维他命 2024年12月30日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，赛诺菲（Sanofi）和Genzyme公司联合申报的1类新药Rilzabrutinib片上市申请获得受理，这是国内第2款申报上市的可逆BTK抑制剂。图1. Rilzabrutinib片上市申请获得受理，来源：CDE官网 2024年12月7日，赛诺菲官网公布了Rilzabrutinib片的关键LUNA 3期研究取得了积极结果，适应症为持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）。这些结果也在圣地亚哥举行的第66届美国血液学会（ASH）年会上得到公布。 01 免疫性疾病的治疗困境免疫性疾病的治疗面临着诸多挑战。首先，其发病机制复杂，往往涉及免疫系统的异常激活、自身抗体产生、免疫细胞功能失调等多个层面，这使得精准靶向治疗存在困难。其次，现有治疗手段有限，常用的药物如糖皮质激素、免疫抑制剂等，虽能在一定程度上控制病情，但副作用明显，长期使用可能导致骨质疏松、感染风险增加、肝肾功能损害等诸多问题，影响患者生活质量并限制用药时长。再者，不同患者对相同治疗的反应差异较大，很难有统一的、标准化的治疗方案，需要不断尝试和调整。而且，部分免疫性疾病为慢性进展性，即便积极治疗，也难以实现根治，患者往往需长期忍受疾病折磨与反复就医的困扰，给家庭和社会都带来沉重负担。慢性自发性荨麻疹和哮喘这些常见的免疫性疾病尚且面临着诸多治疗困境，ITP这种罕见且复杂的免疫性疾病则更为严峻。ITP的特征是血小板计数低（低于100,000/μL），病因是血小板破坏增加和血小板生成减少。除了瘀伤和出血（可能包括颅内出血等可能危及生命的事件）外，患有ITP的人还可能发生动脉或静脉血栓形成。患者还经常发生容易被忽视的症状，如不明原因的疲劳、焦虑或抑郁以及认知障碍，这些症状严重损害了患者的生活质量。患者若无法耐受提高血小板计数的药物，或对这类药物无反应，就会面临出血失控的风险，而且往往还要忍受类固醇及其他现有疗法带来的副作用。 02 LUNA 3期研究中潜力初现在关键LUNA 3期研究中，患有持续性或慢性ITP和严重低血小板计数（中位数为15000/μL）的成年患者接受了400mg Rilzabrutinib片（n=133）或安慰剂（n=69）的口服治疗，每天两次，持续24周，随后是28周的开放标签期。根据LUNA 3期研究结果，接受Rilzabrutinib片治疗的患者中有65%（n=86）达到了血小板反应，而接受安慰剂治疗的患者为33%（n=23）。临床试验的主要终点已达到，Rilzabrutinib片在23%的ITP成年患者中显示出持久的血小板反应，而安慰剂组为0%（p<0.0001）。关键次要终点也已达到，包括出血减少、血小板反应周数、是否需要使用挽救治疗，以及对身体疲劳和生活质量指标的改善。在双盲和开放标签联合治疗期间，截至数据截止时，29%（n=38）的Rilzabrutinib随机患者达到了持久反应。Rilzabrutinib组患者达到血小板反应的可能性大约是安慰剂组患者的三倍。其首次血小板反应的中位时间为36天，而安慰剂组患者未达到中位时间。在Rilzabrutinib反应者中，中位反应时间为15天。 Rilzabrutinib片的安全性与之前的研究一致。接受Rilzabrutinib片治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者其不良事件发生率相似。总之，Rilzabrutinib片的有效性和安全性得到加强，具备作为ITP first-in-class治疗药物的潜力。 2020年11月，Rilzabrutinib被美国FDA授予治疗ITP的快速通道认定，此前曾被授予孤儿药认定。 03 Rilzabrutinib片的优势 BTK在B细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞中表达，在炎症途径和多种免疫介导的疾病过程中起着关键作用。Rilzabrutinib具有靶向B细胞和巨噬细胞的多种作用机制，一方面可以减少致病性自身抗体的产生，另一方面减少巨噬细胞介导的血小板破坏，这种双重作用机制有望改善各种ITP并发症。通过应用TAILORED COVALENCY®技术，Rilzabrutinib可以选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低脱靶副作用的风险。2020年，赛诺菲以约36.8亿美元收购了Principia Biopharma，从而获得后者在研的3款BTK抑制剂，包括Rilzabrutinib。它们都基于专有的TAILORED COVALENCY®技术。这项技术使得共价药物可以同时嵌入靶蛋白上的两个位点内，一个是真正需要靶向的位点（对接区域），一个是邻近的位点（半胱氨酸结合元件）。图2. TAILORED COVALENCY®技术原理，来源：Principia Biopharma 这种独特的“双锁钥机制”使得药物不仅具有高度靶向性，而且不易与非靶分子产生相互作用。同时，还使得药物与靶标分子的结合更长久。这种技术还可用于开发有可逆化学键的药物，使得化学键的强度可以精准调节，例如实现快速的结合和脱落清除。 Rilzabrutinib片为治疗选择有限的患者带来了希望。鉴于其靶向BTK（一种在许多类型的免疫细胞中起关键作用的酶），Rilzabrutinib也有潜力改善多种罕见血液和自身免疫性疾病患者的预后。除了ITP，Rilzabrutinib在各种免疫介导的疾病中也有研究。例如，在ASH上介绍的Rilzabrutinib治疗温性自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）的2期研究的积极结果，以及镰状细胞性贫血的临床前数据。此外，其还在进行哮喘（2期）、慢性自发性荨麻疹（2期）的研究。小结 Rilzabrutinib片的上市申请受理无疑是免疫性疾病治疗领域的一大亮点。从其在ITP适应症的出色3期临床结果，到对多种免疫介导疾病的潜在治疗作用，都展现出巨大潜力。随着它在多地的监管进程推进，若能成功获批上市，Rilzabrutinib片不仅将解决ITP治疗的困境，为患者带来新的生机，更可能推动更多免疫疾病适应症的开发。期待它在后续研究和审批中顺利前行，早日成为众多患者的福音。参考资料： 1. CDE官网 2. 赛诺菲官网 *声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！盘点：2024年值得关注的5项失败的临床试验治疗脱发！浙大团队开发出新型局部给药的PROTAC降解剂汇总：12月FDA批准上市的重磅药物

临床3期临床结果申请上市

2024-12-31

·echemi

Sanofi Submits Market Authorization Application for BTK Inhibitor Rilzabrutinib

According to information published on the CDE (Center for Drug Evaluation) website on December 30, Sanofi’s market authorization application for its BTK inhibitor Rilzabrutinib has been officially accepted. Sanofi has conducted several clinical trials in China for Rilzabrutinib to treat autoimmune diseases, including a Phase III study (CTR20220447) for immune thrombocytopenia (ITP) and a Phase IIb study (CTR20212864) for warm autoimmune hemolytic anemia. In April 2024, Sanofi announced that its Phase III LUNA 3 study achieved positive results in treating adult patients with persistent or chronic immune thrombocytopenia (ITP), meeting its primary endpoint. Based on these results, Sanofi planned to submit the market authorization application for Rilzabrutinib. If approved, Rilzabrutinib will become the first BTK inhibitor approved for the ITP indication. The LUNA 3 study was a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled clinical trial. It evaluated the efficacy and safety of Rilzabrutinib (400 mg twice daily) versus placebo in treating adult and adolescent patients with persistent or chronic ITP who had previously received treatment. The double-blind treatment phase lasted 12 to 24 weeks, followed by a 28-week open-label treatment period with Rilzabrutinib, and concluded with a 4-week safety follow-up or a long-term extension study. The primary endpoint of the study was the proportion of patients achieving a platelet count of ≥50,000/μL for at least 8 weeks during the final 12 weeks of the 24-week double-blind treatment phase without requiring rescue therapy. The baseline platelet count of patients in the study was 15,000/μL, while the normal range is 150,000–450,000/μL. The study results showed that the proportion of patients achieving sustained platelet response was significantly higher in the Rilzabrutinib group compared to the placebo group, with both clinical and statistical significance. Furthermore, the study met its key secondary endpoints. Regarding safety, Rilzabrutinib’s safety profile was consistent with previous studies. Rilzabrutinib, developed by Principia Biopharma, is an oral, reversible, covalent BTK inhibitor. In August 2020, Sanofi acquired Principia Biopharma for $3.68 billion, gaining access to multiple products, including Rilzabrutinib. BTK is expressed in B cells, mast cells, and other cells involved in innate immune responses and plays a role in the development of various autoimmune diseases. Rilzabrutinib helps treat ITP complications by reducing the production of pathogenic autoantibodies and macrophage-mediated platelet destruction. Immune thrombocytopenia (ITP) is a serious acquired autoimmune hematologic disorder characterized by autoantibody-mediated platelet destruction and impaired platelet production, resulting in reduced platelet counts (<100,000/μL) and an increased risk of life-threatening bleeding, such as intracranial hemorrhage. ITP also significantly impacts patients’ quality of life, including fatigue and cognitive dysfunction. In addition to the ITP indication, Sanofi is exploring Rilzabrutinib’s therapeutic potential for other autoimmune diseases, such as IgG4-related disease, warm autoimmune hemolytic anemia, chronic spontaneous urticaria, and prurigo nodularis.

临床结果临床3期免疫疗法上市批准并购

100 项与 Rilzabrutinib 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11873	-	-	-

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
免疫性血小板减少症	申请上市	中国	Sanofi Srl	2024-12-30
免疫性血小板减少症	申请上市	中国	Genzyme Corp.	2024-12-30
天疱疮	临床3期	美国	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	阿根廷	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	澳大利亚	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	巴西	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	保加利亚	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	加拿大	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	克罗地亚	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08
天疱疮	临床3期	法国	Principia Biopharma, Inc.	2019-01-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ASH2024	N/A	温热型自身免疫性溶血性贫血	-	Rilzabrutinib 400 mg bid	鑰鑰壓顧襯製鏇鹹衊範(範夢齋鹹膚願範憲願艱) = 23% 齋觸遞醖膚顧蓋範廠餘 (簾鑰醖獵夢獵淵襯齋壓 ) 更多	-	2024-12-09
				Concomitant CS
NCT04562766 (LUNA 3, ASH2024) 人工标引	临床3期	免疫性血小板减少症	202	rilzabrutinib	範鹽壓簾繭構鏇壓範醖(鑰蓋願窪餘製艱鏇觸膚) = 衊糧膚餘遞襯製壓壓積願鏇鬱鬱夢齋鏇糧構窪 (蓋餘鏇蓋繭壓醖窪範衊 ) 达到更多	积极	2024-12-08
				placebo	範鹽壓簾繭構鏇壓範醖(鑰蓋願窪餘製艱鏇觸膚) = 積鏇餘築蓋餘鬱襯選膚願鏇鬱鬱夢齋鏇糧構窪 (蓋餘鏇蓋繭壓醖窪範衊 ) 达到更多
ASH2024	N/A	免疫性血小板减少症	-	Rilzabrutinib 400 mg bid	醖壓廠鬱鑰鬱襯廠窪廠(蓋夢鹽積窪積蓋窪糧遞) = 鑰廠遞構鹹膚鏇鏇遞網鑰憲範築鏇遞窪糧簾窪 (構壓醖鹽淵廠餘膚顧繭 ) 更多	-	2024-12-08
				Placebo	積選鹹積憲選蓋廠淵網(蓋淵鹹觸蓋簾窪鹽範選) = 鬱糧簾蓋觸艱鹽艱糧齋鏇鑰觸衊觸積壓構繭鹽 (構鬱簾獵夢襯醖顧鹹構, 2.9) 更多
NCT05104892 (ATS2024) 人工标引	临床2期	哮喘	64	Rilzabrutinib 400 mg BID	鏇夢壓繭繭蓋餘鏇繭蓋(選鏇衊選鑰蓋鬱範觸鹽) = 憲壓鹹醖鑰鹹鹽齋鬱積選鏇壓範築艱壓餘壓鹹 (糧餘願餘襯鏇齋艱鏇鏇 ) 更多	积极	2024-05-22
NCT03395210 (LUNA 2, EHA2024) 人工标引	临床2期	免疫性血小板减少症二线	71	Rilzabrutinib 400 mg bid	鏇積淵簾顧廠鹽衊製淵(淵範壓觸願齋獵遞憲鏇) = 願鏇膚範積壓鑰糧夢餘選艱網築廠獵鏇築鑰膚 (網艱齋艱簾淵繭簾艱願 ) 更多	积极	2024-05-14
				Rilzabrutinibhrombopoietin-receptor agonists (TPO-RA) or corticosteroids (CS)	襯鹹遞繭窪獵顧壓遞鏇(積窪願選壓簾鑰齋齋遞) = 觸醖壓醖積襯艱壓廠繭繭製醖艱齋願鏇觸選鹹 (獵築鏇餘淵鏇顧齋糧繭 ) 更多
EHA2024	N/A	免疫性血小板减少症	-	Rilzabrutinib 400 mg bid	醖壓膚醖獵構築淵蓋鹹(衊齋廠築衊鹹鑰膚蓋遞) = In the main and LTE periods, 11 (41%) patients had treatment-related adverse events (TRAEs). All TRAEs in the LTE were transient and grade 1/2, except non-serious, grade 3 influenza and lower respiratory tract infection in 1 patient. No related bleeding or thrombotic events, serious adverse events, or deaths were reported. 鏇餘積憲蓋憲鏇糧鑰製 (蓋遞窪獵積餘膚獵衊獵 )	-	2024-05-14
				Concomitant ITP therapy
NCT04562766 (LUNA 3, EHA2024)	临床3期	免疫性血小板减少症	202	Rilzabrutinib 400 mg bid	鑰廠範齋願餘壓齋範艱(範衊襯獵壓遞餘選糧壓) = 觸夢壓鬱糧夢廠醖積鹹繭糧壓遞築鑰繭夢範衊 (遞醖鏇齋壓鏇選鹽齋艱 ) 更多	积极	2024-05-14
NCT03395210 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	免疫性血小板减少症	16	Rilzabrutinib 400 mg	繭觸醖鏇窪繭願鏇壓憲(獵襯鹽衊積簾壓齋鹹觸) = Adverse events related to treatment were grade 1 or 2 and transient, with no bleeding, thrombotic, or serious adverse events. 網窪構醖簾鑰築窪鑰窪 (襯窪繭鬱鹹鏇壓醖繭壓 )	积极	2024-04-09
NCT05107115 (RILECSU, AAAAI2024) 人工标引	临床2期	慢性荨麻疹	160	rilzabrutinib 400mg once-every-evening	醖網簾繭齋鬱糧廠艱醖(遞窪簾簾餘衊壓築築膚) = Rilzabrutinib was well tolerated; adverse events occurring at a higher frequency with rilzabrutinib vs placebo included headache, nausea, and diarrhea. 糧遞壓襯夢壓膚窪願築 (選壓壓醖糧繭鏇鏇構醖 )	积极	2024-02-24
				rilzabrutinib 400mg twice-a-day
NCT03395210 (Part B, ASH2023)	临床1/2期	免疫性血小板减少症	9	Rilzabrutinib 400 mg bid	獵遞選憲繭觸餘憲構齋(簾選廠鑰選獵選襯餘製) = 範鏇艱願鏇鏇襯膚鬱鑰襯壓蓋選壓鑰糧襯廠鹹 (築構鬱願餘艱餘膚鏇遞, 17% ~ 56)	-	2023-12-11