重磅！ADC行业趋势报告出炉

2024-03-06

交易

抗体药物偶联物临床2期并购上市批准临床结果

▎药明康德内容团队编辑在肿瘤治疗领域，抗体偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，潜在提升癌症治疗的疗效与专一性。近期，ADC技术的快速发展引起了众多药企的关注，并促成了一系列重要的收购与合作。近日，行业媒体Evaluate发布了一份行业报告，提供了关于ADC市场快速增长的深入见解，展示了该技术在肿瘤治疗领域的蓬勃发展前景，在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享其中的精彩内容。点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览报告原文。ADC市场近期重大并购与合作该报告将ADC描述为肿瘤领域中最为热门的领域之一，并预测在未来几年内，它将继续吸引大型医药公司的投资和关注。近期一系列重大交易便是此趋势的明证：辉瑞 & Seagen去年3月，辉瑞以430亿美元收购了Seagen公司，以扩展其肿瘤学管线。Seagen是ADC开发方面的先驱公司，迄今为止FDA批准的12款ADC中，有4款使用该公司的ADC技术。Seagen公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物，包括靶向CD30的ADC产品Adcetris CD30的ADC产品Adcetris，靶向nectin-4的Padcev nectin-4的Padcev，以及获批治疗宫颈癌、靶向组织因子的Tivdak。这些疗法未来有望进一步扩展适应症，造福更多患者。此外，Seagen的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中，与荣昌生物联合开发的disitamab vedotin是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）的抗体偶联药物，已经在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。目前它与Keytruda联用，一线治疗尿路上皮癌患者的3期临床试验已经启动。艾伯维 & ImmunoGen去年12月，艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。2022年11月，美国FDA加速批准Elahere上市，作为单药疗法，治疗叶酸受体α（FRα）高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。根据新闻稿，艾伯维预计通过此交易加速其在卵巢癌治疗领域的发展。此外，ImmunoGen的新一代ADC管线亦补充艾伯维现有ADC平台与管线，其中包括目前处于1期临床阶段的IMGN-151和目前处于2期临床阶段的pivekimab sunirine。前者是用于治疗卵巢癌的新一代FRα靶向ADC，具潜力扩展到其他实体瘤适应症；后者则是一种针对母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的CD123靶向ADC。默沙东 & 第一三共去年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三个ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。这三款ADC利用第一三共专有的DXd ADC技术设计，由单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子连接多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷生成。根据协议条款，默沙东将支付第一三共40亿美元的前期付款，并在随后24个月支付15亿美元。此外，默沙东可能支付高达165亿的未来商业化里程碑付款，合作总计数额可高达220亿美元。强生 & Ambrx Biopharma今年1月，强生宣布斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物医药公司，其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示，ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX788则是一种靶向HER2的ADC产品，目前正在针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部（GEJ）癌和其他实体瘤临床试验中进行研究。罗氏 & 宜联生物宜联生物（MediLink Therapeutics）在今年1月宣布已与罗氏达成全球合作和许可协议，双方将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代抗体偶联药物候选产品YL211（c-MET ADC），用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款，罗氏将获得宜联生物旗下靶向c-MET的下一代ADC项目YL211在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。宜联生物将与罗氏中国创新中心（CICoR）共同合作推动YL211项目进入临床1期试验阶段。药企合作以优化ADC设计ADC技术的核心理念在于利用抗体的靶向特性来将细胞毒性药物直接运送至癌细胞，这个概念虽然听起来简单，但实际上要实现这一目标，需要精确匹配合适的抗体、连接子技术以及细胞毒性药物，这是一项极具挑战性的任务。连接子的种类会决定ADC所携带的有效载荷量（即“药物-抗体比率”），并控制有效载荷的释放时机和位置。如果有效载荷的释放过早或偏离靶标，不仅会影响ADC的治疗效果，还可能对健康组织造成伤害。鉴于连接子对于ADC开发的重要性，获得关键的连接子开发与相关偶联技术也成为药企交易的目标。例如，2023年6月，礼来收购了德国初创公司Emergence（后者的nectin-4靶向型ADC采用了Mablink Bioscience授权的连接子技术），随后礼来又收购了Mablink公司，以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。同年，百时美施贵宝斥资收购了Tubulis公司的偶联技术，并支付了1亿美元的预付款购买Orum Therapeutics的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂（antibody-protein degrader conjugate）项目。此外，百时美施贵宝还进一步通过与SystImmune的合作深化其在ADC领域的布局。此外，GSK通过与豪森药业（Hansoh Pharma）的合作，获得了针对卵巢/子宫内膜肿瘤的ADC在中国以外国家和地区的开发权。BioNTech亦通过从映恩生物（DualityBio）获得两个ADC项目的独家许可，并在六个月后从宜联生物获得了一个针对HER3的ADC项目的许可，进一步加强其在ADC领域的布局。同样，阿斯利康和辉瑞也分别从LaNova Medicines和Nona Biosciences获取了ADC项目的许可，进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。ADC领域的弄潮儿根据Evaluate Pharma的报告，ADC领域正在快速发展，目前已有超过150个项目处于临床研究阶段，其中包括十几个已进入3期临床试验阶段的项目。这一数据预示着，在未来几年内，ADC市场有望继续取得显著进展。报告还特别提到了在ADC市场中扮演关键角色的几家主要公司，突显了这一领域的创新动态。ImmunoGenImmunoGen是一家专注于抗肿瘤下一代ADC研发的公司，其研发管线囊括了多个针对各类实体瘤和血液恶性肿瘤的潜在治疗项目。2022年11月，ImmunoGen的核心ADC产品Elahere获得了FDA的加速批准，它在一些耐药性卵巢癌的治疗中，相较于传统化疗，成功降低了35%的疾病进展或死亡的风险。▲ImmunoGen管线图（图片来源：ImmunoGen公司官网）罗氏的ADC产品Kadcyla也采用了ImmunoGen的靶向细胞毒素技术。与此同时，Oxford BioTherapeutics（OBT）与ImmunoGen亦建立了合作关系，OBT的主要ADC项目OBT076正是一个应用了ImmunoGen技术平台及其DM4有效载荷的例子。目前，OBT076正在临床试验中进行测试，以单药治疗或与检查点抑制剂联合使用的形式，对胃癌、膀胱癌、卵巢癌和肺癌等晚期或难治性实体瘤患者进行治疗。ADC TherapeuticsADC Therapeutics是一家处于商业化阶段的生物技术公司，该公司正在推进其基于PBD（pyrrolobenzodiazepine）的专有ADC技术，以改变血液恶性肿瘤和实体瘤患者的治疗模式。该公司的CD19靶向型ADC产品Zynlonta CD19靶向型ADC产品Zynlonta获得了美国FDA的加速批准和欧盟委员会的有条件批准，用于治疗经过两线或更多线系统治疗后复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤。此外，Zynlonta还在开发与其他药物的联合用药和早期疗法。除Zynlonta外，ADC Therapeutics还有多种ADC产品正在进行临床和临床前开发。▲ADC Therapeutics管线图（图片来源：ADC Therapeutics公司官网）第一三共第一三共是一家拥有120多年历史的全球性医药公司，其产品管线横跨癌症、心血管疾病等多个有着迫切医疗需求的疾病领域，ADC是其重点研发方向之一。目前，第一三共的ADC产品组合包括5种正处于临床开发阶段的ADC药物，涉及多种癌症类型。其中，Enhertu与靶向Trop-2的Dato-DXd是与阿斯利康合作开发的，而其他产品如HER3-DXd HER3-DXd、靶向B7-H3的DS-7300，以及与默沙东合作开发的针对CDH6的DS-6000 DS-6000，均展示了该公司在ADC领域的深度布局。第一三共的ADC产品采用了其独有的DXd ADC技术设计。这些ADC药物通过基于四肽的可裂解连接子将单克隆抗体与有效载荷DXd（一种依喜替康衍生物）相连。普方生物普方生物成立于2018年，专注于开发新一代大分子靶向药物，其产品管线主要包含ADC和其它以抗体为基础的治疗方案。今年2月，普方生物完成了超额的1.12亿美元B轮融资，以推进四种ADC候选药物的开发。该公司的主要项目包括：（1）Rina-S是一种FRα靶向ADC，正在进行卵巢癌和子宫内膜癌的2期试验，计划于今年晚些时候进行卵巢癌的关键研究。（2）PRO1160是一种CD70靶向ADC，正在进行1期试验，预计将于2024年获得初步结果。（3）PRO1107是一种蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）靶向ADC，正在进行1期试验，预计将于2025年获得初步结果。（4）PRO1286是一种双特异性ADC，预计于2024年进入临床。DantariDantari是一家处于临床阶段的生物技术公司，致力于开发治疗癌症和其他疾病的靶向疗法。该公司的靶向高容量偶联药物（targeted high-capacity drug conjugate，T-HDC）技术与目前的ADC相比，能够达到更高的药物-抗体比率，并且可以对化疗药物的释放进行调控。其新一代靶向疗法能够以药物-抗体比率超过60的比例递送载荷，并且它们的生物分布可降低对骨髓的毒性，提供广泛治疗潜力。该公司的研发管线中目前有2款在研疗法，其中DAN-311用于治疗HER2阳性或低表达乳腺癌 HER2阳性或低表达乳腺癌。▲Dantari公司的研发管线（图片来源：Dantari公司官网）Tagworks PharmaceuticalsTagworks Pharmaceuticals于2011年从Philips Healthcare公司分离出来，并在2023年6月获得了6500万美元的A轮融资。Tagworks的平台能够通过触发分子的点击化学反应来诱导药物的可控释放，因此可能以更安全的方式提高疗效，并提高治疗指数。该公司的点击释放平台包含两种分子，一种为可以被点击化学反应切割的连接子，另一种为触发点击化学反应的小分子（trigger）。当点击-可切割抗体偶联药物与靶点结合后，使用触发点击化学反应的小分子可以精准控制ADC的载荷在肿瘤微环境中释放。该公司的先导项目TGW101是一种靶向肿瘤相关糖蛋白72（TAG72）的点击-可切割ADC，目前正在进行支持IND申请的临床前研究。▲TagWorks公司的研发管线（图片来源：TagWorks公司官网）TubulisTubulis是一家处于临床前阶段的医药公司，拥有拓扑异构酶抑制剂有效载荷平台。Tubulis专有的P5偶联技术能快速生成具连接稳定性和化学灵活性的超稳定ADCs，有助于开发真正有差异性的ADCs。通过P5平台生成的ADCs具有以下特点：产生新型半胱氨酸选择性化学反应、独特的稳定性和选择性、均匀的DAR8偶联、化学灵活性和广泛的ADC设计可能性。值得一提的是，去年4月，Tubulis公司与百时美施贵宝达成一项达10亿美元的战略许可协议，以开发差异化的ADC。▲Tubulis公司的研发管线（图片来源：Tubulis公司官网）结语ADC技术在肿瘤治疗领域的快速进展，以及医药界对ADC技术的持续关注和投资，加之在该领域取得的持续研发成就，展现了ADC技术的蓬勃发展势头。展望未来，得益于众多研发管线的开展，ADC市场预计将持续增长。随着各医药企业在此领域不断取得突破，预计将有大量新的候选药物涌现，为癌症患者带来更多的治疗选择。因此，ADC技术预计将继续在癌症治疗发挥重要作用，有望成为该领域中关键的治疗模式。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Antibody Drug Conjugates Report，Retrieved March 5, 2023 from https://www.evaluate.com/thought-leadership/antibody-drug-conjugates-report/[2] ADC Market Will Remain Hot in Oncology, Reaching $30B by 2028: Report，Retrieved March 5, 2023 from https://www.biospace.com/article/adc-market-will-remain-hot-in-oncology-reaching-30b-by-2028-report/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新