Ifinatamab deruxtecan

点击上方蓝字 关注我们编者按：随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，实体瘤药物治疗已取得长足进步。然而在临床实践中，TKI等靶向治疗耐药及免疫治疗进展患者，仍存在众多未满足的治疗需求；近年来，以B7-H3、HER3、NaPi2b等新兴靶点为代表的抗体偶联药物（ADC）在临床研究不断取得突破，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。为此，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授，系统解析实体瘤治疗的困境与ADC药物的创新突破，以期进一步提升患者生存获益。01《肿瘤瞭望》：肿瘤作为一类严重威胁人类生命健康的重大疾病，其治疗药物与治疗模式在不断演变。请您分享下，近年来实体瘤内科治疗取得了怎样的发展？目前还存在哪些困境，如耐药、后线选择等？郑玉龙教授：近年来，实体肿瘤的内科治疗领域取得了显著进展。其中，免疫治疗与靶向治疗的突破性发展尤为引人注目。在免疫治疗方面，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中展现出显著的生存获益，部分患者甚至获得长期缓解。与此同时，CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的临床探索正持续推进，为攻克这一治疗难题提供了新的思路。靶向治疗则朝着精准化方向迈出重要步伐。目前的泛癌种靶向药物，通过靶向NTRK融合、RET融合等突变，成功突破传统组织来源的治疗限制，实现了跨瘤种的精准治疗；靶向治疗耐药机制领域，也在深入探索。其次，针对EGFR T790M突变和ALK耐药突变的新一代TKI抑制剂，有望延长患者生存。然而，当前治疗仍面临多重挑战：其一，耐药机制复杂；如，靶向治疗中旁路激活及下游信号代偿导致的耐药，免疫治疗中原发/继发耐药及T细胞耗竭等问题，其分子机制尚未完全阐明，针对性治疗策略仍有待突破；其二，后线治疗选择有限。经多线治疗后的患者常面临无标准方案可用的困境；尽管新型疗法不断涌现，但临床研究入组门槛较高，可能导致可及性受限；其三，药物安全性与经济性问题突出。免疫治疗相关不良事件（如心肌炎、肠炎、垂体炎等）的管理难度较大，新型药物的高昂治疗成本及潜在毒性进一步限制了临床应用。总体而言，实体肿瘤治疗已迈入精准靶向与免疫治疗并行的新阶段，但耐药性、肿瘤异质性及后线治疗匮乏仍是核心挑战。新型靶向药物ADC的出现，为实体瘤治疗带来全新选择；例如，HER2 ADC在乳腺癌、胃癌后线甚至一线治疗中展现出突破性疗效，为晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。未来通过整合多维数据资源，加速创新疗法研发，通过动态监测实现真正的个体化治疗，最终实现将恶性肿瘤转化为可控慢性疾病的目标。02《肿瘤瞭望》：发现治疗新靶点，研发抗肿瘤新药物，成为肿瘤治疗临床研究的重要方向。作为抗肿瘤药物临床研究专委会委员，您认为目前发现哪些新的靶点有望实力大展，如B7H3、HER3、NaPi2b等，助力实现精准打击肿瘤的目标？郑玉龙教授：确实，当前抗肿瘤药物治疗领域涌现了多种靶点，尤其是抗体偶联药物（ADC）等精准治疗展现出突破性潜力。以宜联生物研发的多款ADC为例，其针对B7-H3、HER3及NaPi2b等新兴靶点布局，展现出肿瘤精准治疗的新趋势。其中，B7-H3是近年来发现的新免疫检查点，在肺癌、鼻咽癌、前列腺癌等多种实体瘤中存在特异性高表达。其促瘤机制包含以下两种，一方面通过抑制T细胞活化，削弱抗肿瘤免疫应答；另一方面可直接激活PI3K/AKT等下游信号通路，驱动肿瘤增殖、转移及耐药形成。目前针对B7-H3靶点的ADC众多，其中宜联生物研发YL201在2期临床研究中疗效突出，不仅在小细胞肺癌和鼻咽癌中展现显著疗效，而且间质性肺病等不良反应事件发生率较低，有望成为同类疗法中更具临床适用性的选择。除ADC外，B7-H3靶向的CAR-T疗法在神经母细胞瘤、卵巢癌等肿瘤模型中亦显示出抗肿瘤活性，多项临床试验正在推进。对于HER3靶点，以我自身参与的临床试验经验来讲，其研究价值体现在对表皮生长因子受体（EGFR）通路的调控作用，或可作为克服TKI耐药的关键靶点。作为EGFR/HER2异源二聚体组分，HER3通过激活下游PI3K/AKT通路促进肿瘤进展，并与TKI耐药密切相关。研究估计，32%-83%的原发性NSCLC肿瘤表达HER3，HER3活性的升高与NSCLC中EGFR的突变显著相关。宜联生物开发的HER3 ADC药物YL202在临床研究中取得突破性进展——在三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中观察到显著疗效，提示该靶点在克服靶向治疗耐药中的独特价值。未来ADC与TKI或免疫检查点抑制剂的联合应用，有望形成克服TKI耐药的新策略，甚至可能重塑晚期NSCLC的一线治疗格局。NaPi2b作为跨膜钠依赖性磷酸盐转运蛋白，其靶向治疗潜力源于独特的表达特征：在卵巢癌、非鳞状NSCLC等肿瘤中表达较高，而在正常组织分布有限。这一特性使NaPi2b成为实体瘤差异化治疗的理想靶点。宜联生物研发的NaPi2b ADC药物YL205在临床前研究及I期临床试验中已展现出对卵巢癌的良好疗效，其低脱靶风险的特性为实体瘤靶向治疗提供了新思路。其他值得关注的靶点包括，DLL3靶向治疗在小细胞肺癌二线治疗中实现40%客观缓解率、近15个月的中位生存期；TROP2靶点则在三阴性乳腺癌、肺癌等瘤种中呈现潜在应用前景。综合来看，B7-H3因其广泛表达谱与多样化开发形式（ADC、双抗、CAR-T），HER3在克服TKI耐药中的不可替代性，以及NaPi2b的差异化治疗优势，共同构成了实体瘤精准治疗的重要突破口。未来通过联合治疗，有望进一步优化抗肿瘤治疗方案，推动肿瘤治疗向个体化精准医疗迈进。03《肿瘤瞭望》：其中，靶向B7H3的ADC药物（YL201）在小细胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌中取得了显著疗效，请您分享下其具体疗效和安全性，这对于改善上述3类人群的临床实践，乃至临床指南有何价值？郑玉龙教授：在临床疗效方面，我们参与的B7-H3靶向药物YL201临床研究已经发表于国际顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine），获得国际认可。以小细胞肺癌（SCLC）为例，其II期临床试验数据显示，在72例患者中客观缓解率（ORR）达63.9%，显著优于传统二线药物拓扑替康（ORR约24%）和卢比替定（ORR约35%）；疾病控制率（DCR）达91.7%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。值得注意的是，在21例可评估的基线伴脑转移患者中，颅内客观缓解率约为30%，颅内PFS达6.2个月，突破了血脑屏障对药物治疗的限制。鼻咽癌队列中（n=70），ORR为48.6%，DCR达92.9%，中位PFS 7.8个月，中位缓解持续时间（DoR）8.4个月；对于既往接受过免疫治疗和二线化疗及以上的难治性患者，ORR仍然较高。此外，在肺淋巴上皮瘤样癌（n=24）中，ORR达54.2%，首次为该领域后线治疗提供了有效选择。安全性方面，YL201总体耐受性良好，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54.5%，主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少31.7%），通过粒细胞集落刺激因子等支持治疗可有效管理。间质性肺病（ILD）发生率仅1.3%，低于同类药物DS7300（6.9%），脑转移等特殊人群中未观察到明显的中枢神经系统毒性。治疗中断率与剂量降低率分别为5.4%和17%，在老年及多线治疗患者中未出现额外安全性信号。从临床实践价值来看，YL201有望重塑多个瘤种后线治疗格局：其一，在SCLC领域，其疗效较现有二线方案提升近两倍，具备成为二线及以上治疗新标准的潜力；其二，首次为淋巴上皮瘤样癌等罕见亚型提供了有效治疗手段，填补了领域空白；其三，在鼻咽癌免疫化疗耐药人群中，展现出优于传统化疗（如多西他赛、甲氨蝶呤）的疗效，可能成为新的标准后线方案。YL201为小细胞肺癌和鼻咽癌等实体瘤带来了突破性疗法，若III期临床试验进一步验证当前数据，YL201有望被纳入CSCO或NCCN指南推荐，并可能通过联合化疗、免疫或靶向治疗探索一线应用前景，最终推动实体瘤精准治疗向更深层次发展。04《肿瘤瞭望》：上述宜联生物原研ADC药物部分已经开展3期临床研究。在YL201和YL202等药物的1-3期临床研究过程中，对于多线治疗（如化疗、TKI等）出现耐药的患者，您有哪些印象深刻临床研究病例进行分享？对于其未来在临床上的广泛应用，您有何期待？郑玉龙教授：在宜联生物多款ADC药物的开发过程中，我参与了I期至III期的临床试验，在此分享一例极具代表性的病例：该患者为一名携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者，在历经TKI治疗失败、化疗进展后，于2023年11月入组YL202（HER3 ADC）的II期临床试验。经YL202治疗后，患者靶病灶显著缩小，达到深度缓解，且至今仍持续维持治疗并保持稳定疗效。该病例不仅印证了YL202对TKI耐药NSCLC患者的强大抗肿瘤活性，更通过长期用药验证了其良好的耐受性与安全性（其他信息及代表性病例，可见相关链接）。基于现有临床数据，我也对于ADC靶向治疗的未来应用前景存在多种期待。胃癌晚期、多发转移...义乌市中心医院新型抗肿瘤药物试验项目带来新希望！2024年09月18日癌症耐药并非终章，他们用“放手一搏”换来新生2025年04月08日未来需要进一步扩大B7-H3（如YL201）与HER3（如YL202）等治疗靶点的应用范围。现有研究已初步揭示YL201在小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌及淋巴上皮癌中的突破性疗效，未来需进一步探索其在不同实体瘤的应用情况，尤其针对传统治疗效果不佳的难治性瘤种，有望通过精准分型覆盖更广泛的耐药人群。当前ADC药物多聚焦于后线治疗，但其潜在价值远不止于此。通过与TKI、免疫检查点抑制剂或化疗的联合使用，或可突破现有治疗瓶颈，推动其在前线甚至一线治疗中的布局。此外，基于生物标志物的动态监测与分层研究，将助力精准筛选优势人群（如特定通路激活或生物标志物阳性患者），同时识别毒性预测因子以优化安全性管理。为惠及更多患者，亟需通过工艺改进降低ADC生产成本，并加速推动产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围。这不仅涉及药物经济学评估，更需要产学研协同创新，构建全流程解决方案，最终改善患者可及性，为实体瘤患者带来更大生存获益。郑玉龙 教授副主任医师，博士浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科（一），科室副主任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合康复专委会分员CSCO罕见病专委会委员浙江省数理医学会精准诊疗专委会副主任委员浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专委常务委员浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员义乌市抗癌协会副理事长浙江省医师协会肿瘤医师分会、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会、浙江省抗癌协会肺癌专委会委员（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

一年一度AACR会议即将举行，全球各地药企纷纷带来了自家药物的研发进展，药物类型琳琅满目，包括ADC、双抗ADC、小分子药物以及CAR-T细胞疗法等。其中ADC仍然是全球备受关注领域，本文将介绍热门和新颖ADC靶点CDH17、MLSN、PSMA以及CEACAM5以及相对应的ADC药物。  01  CDH17 ADCCDH17是钙粘蛋白超家族的成员，钙粘蛋白超家族是一组钙依赖性细胞粘附分子，对器官发育、组织完整性和癌症进展至关重要。钙粘蛋白包含细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，CDH17结构不同于经典钙粘蛋白，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域（图1）[1]。图1. CDH17结构在正常组织中，CDH17高度局限于侧膜，隐藏在无法接近的肠道紧密连接处。相比之下，它在50%至90%的胃肠道癌症中过表达和重新分布，导致其暴露于癌细胞表面，因此变得更容易获得。这一独特功能使 CDH17 成为基于抗体的治疗的有前途的靶点。今年AACR会议上，多家公司报道了其CDH17药物研发进展，包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、Tavotek Biotherapeutics的TAVO307、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。1.1 LBL-054LBL-054是由南京维立志博生物开发的靶向CDH17 ADC药物，由人源化 CDH17 IgG1 单克隆抗体与他们专有的接头-有效载荷平台偶联而成。今年AACR会议上，维立志博报道了LBL-054在临床前异种移植模型中表现出抗肿瘤功效（图2）[2]。研究结果显示：LBL-054表现出适当的亲和力和快速的内化。在CDH17阳性癌细胞的杀伤试验中，LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，而LBL-054 比LBL-054-Dxd偶联物更不容易杀死CDH17阴性细胞。而且，LBL-054表现出比LBL-054-Dxd偶联物更强的旁观者效应。LBL-054在血浆稳定性试验中高度稳定。在异种移植模型中，诱导肿瘤消退的单剂量LBL-054比LBL-054-Dxd偶联物更有效，并且比LBL-054-Dxd偶联物的PK更好。总之，通过与具有可切割/亲水接头的高效/旁观者/非pgp底物TOP1i有效载荷exatecan偶联，靶向CDH17的LBL-054在血浆中表现出高稳定性、强大的抗肿瘤活性和良好的异种移植模型中的良好耐受性，支持LBL-054用于CDH17表达肿瘤患者的临床开发。图2. LBL-054的AACR信息1.2 HDM2017HDM2017是由华东医药自主研发的靶向CDH17的ADC，由靶向CDH17人单克隆抗体与CPT衍生物有效载荷化学偶联而得，正在进行IND支持研究。今年AACR会议上，华东医药公布了HDM2017的体外和体内临床前研究结果：HDM2017与CRC和GC细胞表现出优异的细胞结合活性，EC50范围为 0.1-1.0 nM（图3）[3]。此外，HDM2017表现出强大的靶标介导的内化活性，实现了43-75%的内化效率。HDM2017在一系列表达CDH17的肿瘤细胞系中显示出有效的体外抗肿瘤活性。HDM2017处理导致CDH17人CRC（71~97% TGI）和GC（71~90% TGI）异种移植模型中的肿瘤生长显着抑制，表明HDM2017有可能为胃肠道癌症患者提供临床益处。 图3. HDM2017的AACR信息  02  MSLN ADCMSLN（Mesothelin，间皮素）是一种细胞表面分子，以成熟形式表达为通过糖基磷脂酰肌醇键固定在细胞膜上的40 kDa蛋白。MSLN结构主要由细胞外结构域，包含一个信号肽、一个成熟肽和一个跨膜锚定区以及跨膜锚定区组成（图4）[4]。其中成熟肽部分在细胞表面表达，是抗体药物和免疫疗法的主要靶点，MSLN通过跨膜锚定区固定在细胞膜上，使其能够稳定地表达在细胞表面。图4. 间皮素基因及其编码的蛋白质的示意图MSLN在体内与很多信号通路相关，如通过与可溶性或细胞表面MSLN相互作用，MSLN可以触发 Akt、ERK1/2 和 JNK 信号通路。Akt和ERK1/2信号转导的下游作用包括抑制Bim、Bad和Bax，然后抑制细胞凋亡和/或刺激 Bcl-xl/Bcl-2导致细胞存活。Akt、ERK1/2和JNK通路显示会增加基质金属蛋白酶7（MMP-7）的表达，从而导致细胞迁移和侵袭速率。MMP-7 通路也可以通过SGK3/FOXO3和p38通路。SGK3/FOXO3 信号转导也被证明会导致DKK1的下调和表达，从而增加细胞迁移（图5）[5]。MSLN的异常与很多疾病相关，在许多实体瘤中过表达，包括卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌和结直肠癌等。图5. MSLN介导的相关信号通路自发现以来，MSLN一直是各种方式的抗肿瘤疗法开发的目标，有很多不同在研药物类型，包括抗体、CAR-T 和多种ADC药物等。2.1 PF-08052666PF-08052666是由辉瑞与和铂医药合作开发的一种靶向MSLN的ADC，通过可裂解的甲磺酰基嘧啶三肽连接子将抗MSLN单克隆抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂SGD-12280连接而得。PF-08052666 旨在通过新型抗体、差异化有效载荷和更高的药物抗体比 （DAR）来克服上一代抗MSLN ADC的缺点（图6）[6]。在体外，PF-08052666通过向MSLN阳性细胞递送有效载荷来驱动直接细胞毒性，旁观者对共培养的MSLN阴性细胞进行旁观者杀伤活性，并在生理相关浓度的可溶性MSLN存在下保持细胞毒性。在体内，PF-08052666 在各种肿瘤类型（包括卵巢癌、肺癌和结直肠癌）的细胞系和患者来源的异种移植模型中优于基于DM4的抗MSLN基准ADC。这些数据支持PF-08052666正在进行的晚期实体瘤患者1期临床试验，该试验目前正在招募（NCT06466187）。图6. PF-08052666的AACR信息2.2 RC88RC88是由荣昌生物自主研发的新型靶向MSLN的 ADC药物，具有first-in-class潜力，荣昌生物采用自主研发的创新桥接技术，将MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素（MMAE）连接而得，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，RC88能够介导抗体的内吞，将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。荣昌生物的ADC平台具有下述主要功能：ADC连接子及载荷优化的筛选平台；专有桥接（Thiel-bridge）偶联技术；连接子、载荷及偶联工艺开发； 连接子、载荷及连接载荷的GMP合成；ADC的DS和DP的GMP生产。RC88已获得美国FDA授予的快速通道资格，用于治疗铂耐药复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，目前正处于晚期实体瘤的I/II期试验中，无论是单药治疗（NCT04175847、NCT06173037）还是联合治疗（NCT05804526）。今年的AACR会议，荣昌生物揭示了RC88的独特特性，RC88 对不同的 MSLN区域具有独特的结合动力学，通过严格的方法具有占主导地位的N端结合位点（图7）[7]。RC88与其他抗MSLN抗体相比，对MSLN阳性癌细胞的结合效果更好，并且在sMSLN干扰下仍保持有效性。与其他抗体相比，它与C端MSLN片段的结合更强，进一步强调了其在肿瘤细胞中的靶向潜力。鉴于其独特的结合特性，RC88可能为治疗MSLN阳性癌症带来增强的临床益处，即使肿瘤细胞中存在sMSLN和各种截短形式的MSLN。因此，RC88在临床研究中可能比其他MSLN ADC具有更大的临床益处。图7. RC88的AACR信息  03  PSMA ADCPSMA（前列腺特异性膜抗原）是一种II型跨膜糖蛋白，包含跨膜结构域、细胞外结构域以及酶活性区域，PSMA具有N-乙酰基-α-氨基己糖苷酶（GluN）的酶活性，能够水解N-乙酰氨基己糖苷，这种酶活性在某些生理和病理过程中发挥作用（图8）。图8. PSMA的结构PSMA在绝大多数前列腺癌（PCa）细胞中高表达（正常值的100-1000倍），包括晚期疾病患者、去势抵抗性疾病患者和低分化疾病患者。此外，PSMA对前列腺癌细胞的内化率很高。由于其在前列腺癌中的普遍存在以及上述特征，PSMA已成为前列腺癌患者影像学模式和治疗方法研究的有吸引力的目标，是一个成熟的靶向前列腺癌的诊断和治疗领域，目前开发的靶向PSMA的治疗方法有放射性配体治疗、ADC药物和CAR-T细胞疗法等。3.1 GenSci143B7-H3和PSMA都是在PCa中表现出高水平表达的肿瘤相关抗原，用单一药物双重靶向它们代表了治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一种有前途的治疗方法。GenSci143是由金赛药业开发的一种高度差异化的B7-H3 x PSMA双抗ADC，由针对B7-H3和PSMA的双特异性抗体、高度稳定但可切割的连接子和有效的拓扑异构酶1抑制剂有效载荷组成。GenSci143作为新型靶向癌症疗法的潜力目前正在临床前研究中进行评估。今年AACR会议上，金赛药业带来了GenSci143最新进展：GenSci143在表达B7-H3或PSMA或两者TAA的肿瘤细胞中显示出很强的体外结合、内化和细胞毒性（图9）[8]。在体内，GenSci143在不同B7-H3和PSMA表达水平上有效诱导肿瘤消退，并显示出优于DS-7300和ARX517类似物的抗肿瘤功效。此外，GenSci143的体外血浆稳定性比DS-7300好得多。食蟹猴以10 mg/kg 静脉注射后，GenSci143表现出良好的药代动力学特征，在任何时间检查的血清游离有效载荷浓度均低于1.0 ng/mL。在食蟹猴的非GLP重复剂量毒性试点研究中，GenSci143的耐受性良好，根据 PK-PD 建模和模拟，其治疗指数明显高于 DS-7300。这些结果表明，GenSci143有可能成为mCRPC患者的有效治疗选择，并支持其在IND支持研究中进一步评估。图9. GenSci143的AACR信息3.2 SDV2102SDV2102是由Syndivia开发的一种靶向PSMA的ADC药物，采用GeminiMab™技术将新型抗PSMA抗体D1与微管蛋白抑制剂MMAE偶联而得，主要用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）值得注意的是，SDV2102 的药物抗体比（DAR）为 1，允许更高的剂量和更高的疗效，而不会成比例地增加全身毒性，从而提高治疗指数。今年AACR会议，Syndivia带来了SDV2102 的临床前评价结果：在C4-2 细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，当以等剂量的 MMAE 给药时，SDV2102 显示出比使用通用J591抗体或D10抗体构建的经典DAR4 ADC具有显著更高的抗肿瘤功效（图10）[9]。此外，SDV2102在具有低至中等PSMA表达水平的患者来源异种移植物 （PDX）模型中显示出有效的活性。大鼠药代动力学研究表明，SDV2102 具有良好的特征，与未偶联的 D10 抗体非常相似，表明在循环中保持了抗体样特征。C4-2 模型中的剂量反应研究确定了2.5 mg/kg的最小有效剂量。对非人灵长类动物的毒理学研究表明，在高达 24 mg/kg 的剂量下没有重大毒性，未达到最大耐受剂量（MTD），表明治疗窗口很宽。SDV2102 的治疗指数为 38，具有相当大的安全边际。这些临床前结果支持 SDV2102 作为治疗 mCRPC的有前途的治疗候选药物进入临床试验。图10. SDV2102的AACR信息  04  CEACAM5CEACAM5（通常称为CEA）是癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAM）家族的成员之一。CEACAM家族包含12个成员，其中CEACAM5是最早被发现并广泛研究的成员（图11）[10]。CEACAM5通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）与细胞膜结合，包含7个免疫球蛋白样结构域，一个可变（IgV）样结构域（N结构域），以及三个重复单元，包括六个IgC样结构域（A1-B3）图11. CEACAM家族成员结构CEACAM5在多种上皮肿瘤中高表达，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌，靶向CEACAM5的治疗策略正在不断开发中，包括ADC药物、单域抗体药物偶联物（UdADC）、双特异性抗体以及CAR-T细胞疗法等。4.1 BG-C477BG-C477是由百济神州开发的一款靶向CEACAM5（CEA）的ADC药物，由CEACAM5特异性抗体通过可切割接头与Top1i有效载荷偶联（药物抗体比 = 8）组成，主要用于治疗晚期实体瘤，特别是肺癌和胃肠道肿瘤。今年AACR会议，百济报道了BG-C477的研发进展。与抗CEA DM4 ADC相比，BG-C477与表达CEA的MKN45细胞具有特异性结合和更强的内化活性。BG-C477在不同CEA表达水平的细胞系中表现出稳健且CEA依赖性的细胞毒性。在与CEA阳性MKN45和阴性HCT116细胞混合的共培养杀伤试验中观察到BG-C477的有效旁观者效应，表明具有治疗异质性 CEA 表达的肿瘤的潜力。在动物研究中，BG-C477在多个表达CEA的CDX 和PDX模型中显示出有效和剂量相关的单药疗效。此外，BG-C477在GC和CRC PDX模型中表现出优异的抗肿瘤功效，而抗CEA DM4 ADC无效。综上所述，BG-C477 是一种很有前途的CEA靶向ADC，在多种类型的肿瘤中具有很强的抗肿瘤活性。评估 BG-C477 的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性的人体研究正在进行中（NCT06596473）[11]。图12. BG-C477的AACR信息  小结  2025年AACR会议即将举行，ADC仍然是备受关注的领域，不仅有很多ADC带来了最新临床进展，也有很多新颖的ADC靶点涌现，如CEACAM5、Ly6E和CLDN6等。 主要参考文献 1.CDH17 (cadherin 17, LI cadherin (liver-intestine))2.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/70703.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71134.Raffit Hassan et.al, Mesothelin: A New Target for Immunotherapy, Clin Cancer Res. 2004 Jun 15;10(12 Pt 1):3937-42.5.Joshua R. Faust et.al, Mesothelin: An Immunotherapeutic Target beyond Solid Tumors, Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1550.6.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/71227.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/30798.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/32009.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/712010.Benny Johnson and Daruka Mahadevan, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human MalignanciesClinical Cancer Drugs, 2015, 2, 100-111.11.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3221共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？