丨猎药人俱乐部研究团队整理
2024年12月28日,CDE官网显示,辉瑞的PF-08046054 (注射用冻干粉针) 的临床试验申请获得受理,受理号JXSL2400256。该药物为一款靶向 PD-L1 的 ADC 药物,由 Seagen 研发后被辉瑞收购获得。
01
关于PF-08046054PF-08046054(SGN-PDL1V)通过maleimidocaproyl-valine-citrulline (vc) linker搭载MMAE,DAR=4;其PDL1单抗相对于已获批上市的PDL1单抗,如Atezolizumab, avelumab, duvalumab,在偶联之后,有更快的内吞。在临床前研究中,它在PD-L1低表达或表达异质性高的动物模型中也展现出抗癌活性。
SGN-PDL1V于2022年开启临床1期,适应症涵盖HNSCC 、NSCLC、ESCC、TNBC,OVC等。
2024 ESMO大会上,辉瑞公布了PF-08046054的1 期临床研究中期结果:SGNPDL1V-001 (NCT05208762)招募了复发/难治性 PD-L1 表达实体瘤(非小细胞肺癌 、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和食道癌)患者,这些患者在标准治疗后出现进展。主要终点是安全性/耐受性和药代动力学,次要终点是抗肿瘤活性。
截至 2024 年 3 月 6 日,55 名患者接受了治疗,72.7% 患者 ECOG PS 1,54.5% 患有头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),29.1% 患有非小细胞肺癌(NSCLC),14.5% 患有三阴性乳腺癌(TNBC),1.8% 患有食道癌(EC)。
研究者评估的所有剂量和肿瘤类型的 ORR 为 27.3%(cORR 12.7%),确认mDOR 为 7.9 个月。从 1.25 mg/kg 开始观察到客观缓解,并且与 PD-L1 表达无关。
未见剂量限制性毒性 (DLT);1.75 mg/kg 是评估的最高剂量。未见免疫相关 TRAE。总体 ≥ 3 级 TRAE 为 30.9%。14.5% 的患者因治疗中出现的 AE 而停止治疗。
02
关于PD-L1 ADC
PD-(L)1抑制剂的诞生,是肿瘤治疗史上的里程碑事件。但PD-L1抗体有效率受肿瘤异质性及致密肿瘤基质的不良渗透的限制,因此,将ADC药物与抗PD-L1单抗结合以产生双功能PD-L1靶向ADC,成为一个非常有前景的研发方向。
然而,相比当下“扎堆”研发的PD-1与ADC的联用方案,PD-L1 ADC的入局者并不算多,Seagen的SGN-PDL1V是全球首款进入临床阶段的PD-L1 ADC,于2022年进入I期临床试验,足矣体现靶向PD-L1 ADC药物研发之难。
根据insight数据库,目前靶向PD-L1 ADC药物共有十余款在研,其中进入临床的项目除辉瑞PF-08046054(SGN-PDL1V)外,还包括复宏汉霖/宜联生物的HLX43和映恩生物的DB-1419(靶向PD-L1/B7H3);HLX43复宏汉霖在二线晚期肝癌患者中已启动一项2期临床试验NCT06742892。
复宏汉霖/宜联生物:HLX43
HLX43为复宏汉霖首批进入临床阶段的ADC产品之一,旨在解决PD-1/L1免疫疗法不响应或耐药问题,填补更多晚期/转移性实体瘤患者未满足的临床需求。HLX43兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力,可通过与肿瘤细胞表面PD-L1 抗原特异性结合,经内吞后释放小分子毒素,从而发挥抗肿瘤作用。目前,HLX43已在临床前药理学研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出抗肿瘤活性,且具有良好的安全性。
正在开展的一项评估HLX43在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征的I期临床研究(NCT06115642)显示,HLX43 给药剂量已递增至4.0mg/kg,每三周静脉滴注一次(Q3W),患者耐受性良好,且既往接受了包括免疫治疗在内的标准治疗后进展的实体瘤患者(非小细胞肺癌、宫颈癌等)仍表现出对HLX43 的治疗响应。
2024年12月4日,复宏汉霖宣布,公司基于与宜联生物的合作开发的靶向程序性死亡-配体1(PD-L1)的新型抗体偶联药物(ADC)注射用HLX43,其单药或联合治疗晚期/转移性实体瘤的 Ib/II期临床试验申请获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。此后不久,复宏汉霖在clinical trials网站上登记了一项PD-L1 ADC药物HLX43 ,在二线晚期肝癌患者中启动一项2期临床试验NCT06742892,该临床将于2025年2月启动,计划入组人数为90例。
映恩生物:DB-1419
DB-1419是映恩生物在研的首款靶向B7-H3/PD-L1且带有拓扑异构酶 I 抑制剂的双特异性 ADC药物,由人源化 B7 - H3/PD - L1 双特异性抗体通过可裂解连接子与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 P1003 偶联而成。可以将毒素递送至肿瘤细胞并调节 T 细胞活化的同时作用提供了潜在的协同抗肿瘤效应。
该药物采用了新型结合和内吞机制,相较于传统单抗ADC展现出更为卓越的疗效,体外和体内研究均显示,DB - 1419 的未偶联双特异性抗体具有强大的免疫检查点抑制活性,并能有效克服因单靶点表达下降导致的耐药性问题。通过有效载荷介导的细胞毒性和抗体介导的免疫治疗活性,DB - 1419 为癌症治疗提供了一种创新方法。2024年9月,该药在晚期/转移性实体瘤中的1/2a期首次人体研究获FDA批准。
03
辉瑞:2030年推出8款以上肿瘤学重磅疗法2024年3月,辉瑞(Pfizer)公司召开了肿瘤学创新日(Oncology Innovation Day),披露了该公司在肿瘤学领域的研发布局。该公司高管表示,到2030年,肿瘤学研发管线有望产出8款以上重磅疗法。该公司将聚焦小分子药物、抗体偶联药物(ADC)和双特异性抗体这三种治疗模式。
其中包括:有望改变HER2阳性尿路上皮癌的治疗的Disitamab vedotin;潜在首个治疗前列腺癌的EZH2抑制剂Mevrometostat;潜在“first-in-class”整合素β6靶向抗体偶联药物Sigvotatug vedotin;潜在“first-in-class”PD-L1靶向ADC PF-08046054;潜在“best-in-class”CDK4抑制剂Atirmociclib;潜在“first-in-class”γδ T细胞靶向双特异性抗体疗法PF-08046052等。
资料来源:
各公司官网、 新药启航、药明康德、津津药道、Insight数据库
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