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中国苏州，2025年1月14日--苏州宜联生物医药有限公司（以下简称“宜联生物医药”），一家临床阶段的生物科技公司，宣布与阿斯利康建立临床研究合作，双方将探索宜联生物医药YL201（一款基于宜联TMALIN®技术平台开发的靶向B7H3的抗体偶联药物）联合阿斯利康的英飞凡®（通用名：度伐利尤单抗，一款抗PD-L1免疫检查点抑制剂）治疗多种实体瘤的潜力。 双方将共同启动一项多中心、开放性、I/Ib期研究，旨在评估YL201联合度伐利尤单抗在实体肿瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学。 度伐利尤单抗已在中国和美国等多个国家和地区获批单药或联合化疗用于多种实体瘤的治疗。YL201目前处于针对多种晚期实体瘤的临床开发阶段；在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，YL201的临床I/II期试验结果首次公开，显示出针对小细胞肺癌、鼻咽癌、驱动基因阴性非小细胞肺癌等多种实体瘤的有效性和安全性。更多研究显示，抗体偶联药物（ADC）与免疫检查点抑制剂联合用药有望提高肿瘤患者的临床获益，YL201与度伐利尤单抗在临床前研究中展现出联用协同效应。本次合作有望为多种实体瘤的临床治疗探索进一步的可能性。 YL201是一款靶向B7H3的抗体偶联药物。B7H3在多种恶性肿瘤的分化和起始细胞上过表达，但在正常组织中的表达有限，具备开发ADC药物的潜力。YL201是宜联生物医药利用新一代具有自主知识产权的肿瘤微环境可激活的新型毒素连接子平台技术（TMALIN®）与高度特异性的B7-H3抗体结合开发的。YL201已在中、美多中心临床I/II期试验中积累了300余人的有效性和安全性数据。目前，YL201的临床III期试验正在积极准备中。 宜联生物医药成立于2020年，是一家专注于开发创新型偶联药物的临床阶段生物科技公司。目前公司己开发出多种不同机制的具有自主知识产权的新型毒素连接子技术, 其中基于肿瘤微环境可裂解的喜树碱类毒素连接子（TMALIN®）技术已经有十项ADC产品获得中美临床批准并启动临床研究。宜联生物医药致力于以未满足的临床需求为目标，为全球肿瘤患者带来更好的治疗方案。宜联生物医药位于中国苏州，并在中国上海、美国波士顿建立研发分支机构。

第一三共的Trop2 ADC正在上演“猫鼠游戏”。 当地时间12月27日，第一三共公司宣布，公司与阿斯利康联合开发的靶向TROP2抗体偶联药物（ADC）DATROWAY®（德达博妥单抗）已在日本获批，用于治疗接受过化疗后的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或复发性乳腺癌成人患者。 Datroway是一款由人源化、靶向Trop2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂(DXd)连接的ADC，具有很强渗透细胞膜的能力。 就在几天前，12月24日，阿斯利康和第一三共宣布自愿撤回在欧盟提交的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）营销授权申请（MAA），该药物用于治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，该申请基于TROPION-Lung01三期临床试验。 如今，Trop2 ADC的态势仍不容乐观。 01 明星企业 作为ADC领域的明星企业，ADC无疑是第一三共的核心布局，也是其肿瘤领域的支柱。 基于独有的DXd ADC技术，第一三共目前共有6款ADC新药临床在研：DXd ADC（DS-8201/Enhertu）、Dato-DXd（DS-1062）、HER3-DXd（U3-1402/Patritumab deruxtecan）、DS-7300、DS-6000以及DS-3939，分别靶向HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6以及MUC1。 同时，第一三共也在积极布局下一代ADC技术平台，基于该技术平台的Claudin6 ADC DS-9606当前已经进入临床阶段。 当前，最引人瞩目的莫过于处于第一梯队的3款ADC。 作为第一三共首款商业化ADC新药，DS-8201目前已先后获批乳腺癌、胃癌、NSCLC适应症。基于其强大的实力，DS8201为第一三共带来巨大商业价值，自首次获批以来营收持续增长，2022财年营收已达5.84亿美元，用时不到3年就已跨越10亿美元大关，市场潜力巨大。 据Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的《The oncology market for antibody-drug conjugate》文章预测，预计到2026年DS-8201全球销售额将达到62亿美元，成为全球ADC药物收入TOP1。 除此之外，从已披露数据来看，Dato-DXd、HER3-DXd也有一定的市场潜力。 据2022年财报，在这3款重磅ADC的助推下，第一三共更新了2025财年预期，在肿瘤学领域的销售额从此前预估的至少6000亿日元（按1 USD=105 JPY换算，约57亿美元）提升到9000亿日元（约85.7亿美元）。 这将对其实现2030年愿景更进一步，即在2030年成为跻身全球十大肿瘤药物生产商。 从适应症布局来看，3款ADC正在广泛而细致地覆盖以NSCLC和乳腺癌为首癌种的各线治疗，而这两者正是全球发病和死亡TOP2的两个癌种。 对于TROP2 ADC（Dato-DXd），与同类产品Trodelvy首发适应症为三阴乳腺癌不同，第一三共的策略是先攻占NSCLC。不管是针对无驱动基因突变NSCLC还是驱动基因突变NSCLC均有布局。 在NSCLC领域，第一三共也在探索Dato-DXd与免疫检查点抑制剂联用的疗效，且当前已有相关数据披露。 目前，第一三共/阿斯利康和默沙东共达成了3项临床研究的合作和供应协议，旨在评价Dato-DXd和K药的联合疗法。 02 热情不减 当前ADC药物管线研发布局中，在经典热门靶点HER2之后，Trop-2已经成为企业关注的第2个热点。 近年来，全球TROP2 ADC药物市场交易活跃，有多款新的TROP2 ADC药物正在研发中。例如，映恩生物的DB-1305和和迈生物的NM-03等。 数据显示，全球共有55款靶向TROP2的偶联药物处于活跃开发状态，其中2款已经获批上市，分别是科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（SKB264）和吉利德的戈沙妥珠单抗（Trodelvy），还有1款处于上市申请阶段。 据统计，在当前ADC药物管线研发布局中，TROP2是仅次于HER2在临床数量和临床阶段领先的第二大靶点，市场竞争潜力巨大。 由于TROP2在癌细胞中的高表达和在正常组织中的低表达，已成为一种极具吸引力的抗癌靶点。研究表明，TROP2在多种癌症中均有高表达率：乳腺癌（80%）、肺癌（64%-75%）、尿路上皮癌（83%）、前列腺癌（89%）、宫颈癌（88.7%）和子宫内膜癌（84%）等，这为TROP2 ADC药物市场潜力奠定了基础。 TROP2已吸引了众多药企布局，但由于该靶点下游信号通路和功能复杂，且表达具有明显的瘤内异质性，药物开发难度较大，失败案例并不少见。比如，顶着“首款TROP2 ADC”之名的第一三共Trodelvy，也曾在开疆拓土中受挫。 尽管该行业对ADC充满热情，但安全问题仍不可忽视，尤其是间质性肺病（ILD）。 去年7月，今次在日本上市的Dato-DXd在治疗晚期NSCLC的III期临床中期分析数据显示，只达到了一个临床终点，并可能存在安全性问题。具体来看，该药只达到了PFS主要终点，OS数据不成熟，并没有达到统计学显著改善，且观察到7例ILD（并未直接表明，通常为ILD）。 由此可见，虽然目前Trop-2靶向ADC药物在多种实体瘤中表现出优异的抗肿瘤活性，但其在临床应用中仍面临许多挑战。比如由于恶性肿瘤的异质性和个体特异性，单独使用一种治疗药物或疗法很难取得更好的效果。 目前，全球针对Trop2药物的研发方兴未艾。除了近年来大红大紫的Trodelvy外，阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快马扬鞭，穷追不舍。 聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物、复旦张江等一批企业均深耕于Trop2 ADC。若是Trop2 ADC能继续乘风破浪，拿下NSCLC领域，未来必然会获得更大的想象空间。 不过，不能忽略的一点是，在面临着疗效和安全性的双重考验之下，Trop2 ADC的未来也充满着不确定性。面对Trop2靶点的诱惑，向前一步到底是“馅饼”还是陷阱？仍未可知。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 同写意（药智网获取授权转载） 撰稿 | 写意君 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

丨猎药人俱乐部研究团队整理 2024年12月28日，CDE官网显示，辉瑞的PF-08046054 (注射用冻干粉针) 的临床试验申请获得受理，受理号JXSL2400256。该药物为一款靶向 PD-L1 的 ADC 药物，由 Seagen 研发后被辉瑞收购获得。 01 关于PF-08046054PF-08046054(SGN-PDL1V)通过maleimidocaproyl-valine-citrulline (vc) linker搭载MMAE，DAR=4；其PDL1单抗相对于已获批上市的PDL1单抗，如Atezolizumab, avelumab, duvalumab，在偶联之后，有更快的内吞。在临床前研究中，它在PD-L1低表达或表达异质性高的动物模型中也展现出抗癌活性。 SGN-PDL1V于2022年开启临床1期，适应症涵盖HNSCC 、NSCLC、ESCC、TNBC，OVC等。 2024 ESMO大会上，辉瑞公布了PF-08046054的1 期临床研究中期结果：SGNPDL1V-001 (NCT05208762)招募了复发/难治性 PD-L1 表达实体瘤（非小细胞肺癌 、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌和食道癌）患者，这些患者在标准治疗后出现进展。主要终点是安全性/耐受性和药代动力学，次要终点是抗肿瘤活性。 截至 2024 年 3 月 6 日，55 名患者接受了治疗，72.7% 患者 ECOG PS 1，54.5% 患有头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），29.1% 患有非小细胞肺癌（NSCLC），14.5% 患有三阴性乳腺癌（TNBC），1.8% 患有食道癌（EC）。 研究者评估的所有剂量和肿瘤类型的 ORR 为 27.3%（cORR 12.7%），确认mDOR 为 7.9 个月。从 1.25 mg/kg 开始观察到客观缓解，并且与 PD-L1 表达无关。 未见剂量限制性毒性 (DLT)；1.75 mg/kg 是评估的最高剂量。未见免疫相关 TRAE。总体 ≥ 3 级 TRAE 为 30.9%。14.5% 的患者因治疗中出现的 AE 而停止治疗。 02 关于PD-L1 ADC PD-（L）1抑制剂的诞生，是肿瘤治疗史上的里程碑事件。但PD-L1抗体有效率受肿瘤异质性及致密肿瘤基质的不良渗透的限制，因此，将ADC药物与抗PD-L1单抗结合以产生双功能PD-L1靶向ADC，成为一个非常有前景的研发方向。 然而，相比当下“扎堆”研发的PD-1与ADC的联用方案，PD-L1 ADC的入局者并不算多，Seagen的SGN-PDL1V是全球首款进入临床阶段的PD-L1 ADC，于2022年进入I期临床试验，足矣体现靶向PD-L1 ADC药物研发之难。 根据insight数据库，目前靶向PD-L1 ADC药物共有十余款在研，其中进入临床的项目除辉瑞PF-08046054（SGN-PDL1V）外，还包括复宏汉霖/宜联生物的HLX43和映恩生物的DB-1419（靶向PD-L1/B7H3）；HLX43复宏汉霖在二线晚期肝癌患者中已启动一项2期临床试验NCT06742892。 复宏汉霖/宜联生物：HLX43 HLX43为复宏汉霖首批进入临床阶段的ADC产品之一，旨在解决PD-1/L1免疫疗法不响应或耐药问题，填补更多晚期/转移性实体瘤患者未满足的临床需求。HLX43兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力，可通过与肿瘤细胞表面PD-L1 抗原特异性结合，经内吞后释放小分子毒素，从而发挥抗肿瘤作用。目前，HLX43已在临床前药理学研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出抗肿瘤活性，且具有良好的安全性。 正在开展的一项评估HLX43在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征的I期临床研究（NCT06115642）显示，HLX43 给药剂量已递增至4.0mg/kg，每三周静脉滴注一次（Q3W），患者耐受性良好，且既往接受了包括免疫治疗在内的标准治疗后进展的实体瘤患者（非小细胞肺癌、宫颈癌等）仍表现出对HLX43 的治疗响应。 2024年12月4日，复宏汉霖宣布，公司基于与宜联生物的合作开发的靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型抗体偶联药物（ADC）注射用HLX43，其单药或联合治疗晚期/转移性实体瘤的 Ib/II期临床试验申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。此后不久，复宏汉霖在clinical trials网站上登记了一项PD-L1 ADC药物HLX43 ，在二线晚期肝癌患者中启动一项2期临床试验NCT06742892，该临床将于2025年2月启动，计划入组人数为90例。 映恩生物：DB-1419 DB-1419是映恩生物在研的首款靶向B7-H3/PD-L1且带有拓扑异构酶 I 抑制剂的双特异性 ADC药物，由人源化 B7 - H3/PD - L1 双特异性抗体通过可裂解连接子与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂 P1003 偶联而成。可以将毒素递送至肿瘤细胞并调节 T 细胞活化的同时作用提供了潜在的协同抗肿瘤效应。 该药物采用了新型结合和内吞机制，相较于传统单抗ADC展现出更为卓越的疗效，体外和体内研究均显示，DB - 1419 的未偶联双特异性抗体具有强大的免疫检查点抑制活性，并能有效克服因单靶点表达下降导致的耐药性问题。通过有效载荷介导的细胞毒性和抗体介导的免疫治疗活性，DB - 1419 为癌症治疗提供了一种创新方法。2024年9月，该药在晚期/转移性实体瘤中的1/2a期首次人体研究获FDA批准。 03 辉瑞：2030年推出8款以上肿瘤学重磅疗法2024年3月，辉瑞（Pfizer）公司召开了肿瘤学创新日（Oncology Innovation Day），披露了该公司在肿瘤学领域的研发布局。该公司高管表示，到2030年，肿瘤学研发管线有望产出8款以上重磅疗法。该公司将聚焦小分子药物、抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体这三种治疗模式。 其中包括：有望改变HER2阳性尿路上皮癌的治疗的Disitamab vedotin；潜在首个治疗前列腺癌的EZH2抑制剂Mevrometostat；潜在“first-in-class”整合素β6靶向抗体偶联药物Sigvotatug vedotin；潜在“first-in-class”PD-L1靶向ADC PF-08046054；潜在“best-in-class”CDK4抑制剂Atirmociclib；潜在“first-in-class”γδ T细胞靶向双特异性抗体疗法PF-08046052等。 资料来源： 各公司官网、 新药启航、药明康德、津津药道、Insight数据库 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 国内唯一！ 深度聚焦自免药物开发的峰会 联系我们 AIM 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多！