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ARTEMIS-007: A Phase 2 Study to Evaluate Efficacy and Safety of HS-20093 in Patients With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer
This is a phase 2,open-label, multi-center study to evaluate the efficacy, safety, pharmacokinetics (PK) and immunogenicity of HS-20093 as a monotherapy in patients with small cell lung cancer(SCLC).
ARTEMIS-101: A Phase 1, Open-label, Multi-center Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of Intravenous Administration of HS-20093 in Combination With Other Anti-cancer Agents in Patients With Advanced Solid Tumors
HS-20093 is a fully humanized IgG1 antibody-drug conjugate (ADC) which specifically binds to B7-H3, a target wildly expressed on solid tumor cells. The objectives of this study are to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics and anti-tumor activity of HS-20093 in combination with other anti-cancer agents in patients with advanced solid tumor patients.
A Phase I Study to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Efficacy of HS-20089 Combination Treatment in Subjects With Advanced Solid Tumors
HS-20089 is an investigational antibody-drug conjugate (ADC) composed of a humanized IgG1 anti-B7-H4 monoclonal antibody conjugated to the topoisomerase I inhibitor payload via a protease-cleavable linker, with an average drug-to-antibody ratio of about 6.
This is a phase Ⅰ, open-label, multi-center study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK) and efficacy of HS-20089 in combination with other antitumor agents (Adebrelimab with or without platinum; Bevacizumab with or without platinum) in subjects with advanced solid tumors.
100 项与 上海翰森生物医药科技有限公司 相关的临床结果
0 项与 上海翰森生物医药科技有限公司 相关的专利(医药)
HER2赛道的ADC一直被“诟病”内卷,但对于绝对“王者”的德曲妥珠单抗(优赫得,Enhertu),早已超越后来者一大截。4月6日,阿斯利康官网消息,美国FDA已经加速批准HER2靶向ADC 德曲妥珠单抗,用于治疗不可切除或转移性HER2阳性(免疫组化[IHC] 3+)实体瘤成年患者。本次加速批准主要基于三项临床II期试验——DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02的研究结果。德曲妥珠单抗也是首个获得FDA批准的不限癌种的ADC疗法,让其构筑的适应证“围墙”更加坚固,成为竞争对手更加无法超越的存在。据悉,德曲妥珠单抗目前在全球已获批用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌三大癌种、五项适应证,除了本次获批的不限癌种适应证外,还包括:用于治疗既往接受过(或一种或多种)抗肿瘤治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者;用于治疗接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成年患者;用于治疗携带HER2突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌成年患者;用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的成年患者。▲图源:AZ官网2023年,得益于德曲妥珠单抗携HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗和HER2低表达晚期乳腺癌两个适应证登陆更多市场,其销售额也一路水涨船高。不断拓展的适应证与市场范围让德曲妥珠单抗成为全球增速最快的ADC之一,根据AZ与第一三共共同披露的数据计算,2023年销售额超25亿美元,较2022年几乎翻倍。▲图源:AZ/第一三共财报全球知名分析机构GlobalData还预测,到了2029年,第一三共或将以超百亿美元的销售额成全球ADC领域的“药王”,并且将是第二名Seagen的两倍。而自2021年,德曲妥珠单抗在乳腺癌领域头对头成功挑战罗氏的Kadcyla(恩美曲妥珠单抗)之后,后者的销售额表现就一直乏力,到2023年已经略微下滑,从20.8亿瑞士法郎(约23亿美元)下滑到19.66亿瑞士法郎(约22亿美元)。值得一提的是,2013年首次获得FDA批准的恩美曲妥珠单抗,用了五年的时间才跨入10亿美元俱乐部,而2019年首次获批的德曲妥珠单抗,五年就跨入了20亿美元俱乐部。▲图源:第一三共官网此外,AZ/第一三共还在进一步开发德曲妥珠单抗的更多潜力。从第一三共官网披露的信息来看,德曲妥珠单抗还有近20项临床试验正在开展,横跨临床I期到III期的乳腺癌、肺癌和胃癌三大癌种。当然,德曲妥珠单抗并非在HER2 ADC领域毫无挑战者,这一靶点其实拥有非常广阔的开发空间。例如国内企业科伦博泰的A166,除了HER2乳腺癌和胃癌外,还在攻克尿路上皮癌、结直肠癌等多个领域;恒瑞的SHR-A1811治疗HER2阳性晚期结直肠癌的适应证也在去年被纳入了突破性治疗品种;石药的DP303c也在开展针对卵巢癌的临床试验;去年被百济神州“退货”的Zymeworks的zanidatamab则是针对HER2+胆道癌患者。精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
在FDA担任审评员近20年,早已深谙新药临床试验审批审评之道的余力没想到,成为创业者后,他会在申请临床试验(IND)时,在CDE“卡”住了,甚至为此要多耗费9个月的时间……撰文| Kathy编辑| 顿河当安可康生物在今年2月收到FDA发出的临床试验批准通知时,创始人余力悬着的心终于落了下来。“1月递交申请,2月得到监管批准,双矛I型溶瘤病毒进入针对神经母细胞瘤的临床I/II期试验一次性获得FDA的批准,其实我们是成竹在胸的。”而让余力此前颇感担心的原因来自于,这项临床试验在国内递交临床申请时,CDE两次要求补充材料。余力告诉E药经理人,这也是他过去一年里最担忧的事。不过FDA给他吃了一颗定心丸,“我相信国内的临床试验申请也会有好消息的。”也正是这番亲身经历,让曾经在FDA任职19年的余力更明显地感受到FDA与CDE在临床试验审评审批中存在的差异性。从监管方到创业者在选择回国创业前,余力曾在美国FDA工作长达19年,负责并主持了绝大多数黄热病毒属疫苗IND审批,同时还负责了黄热病毒疫苗和乙型脑炎疫苗的上市审批,以及上市疫苗的监管工作。在FDA任职期间,余力积累了丰富的病毒学专业知识。这也让他对一代溶瘤病毒的存在的弊端有了更深刻认识。为了克服溶瘤病毒作为生物药的缺陷,余力通过基因工程技术,自主研发了黄热病毒属载体平台,用于免疫治疗肿瘤的二代溶瘤病毒生物药物。“这是一种能够进行广谱实体瘤治疗的新型免疫生物疗法,具有溶瘤病毒和CAR-T疗法的双重治疗原理。”可以说,在FDA任职期间开展并取得的一系列前沿的研究成果,让余力积累了后续开发溶瘤病毒产品的研究基础。虽然自90年代起,余力便在美国国立卫生研究院、美国圣路易斯大学、美国华盛顿大学医学院任教,此后20年又供职于FDA,但余力对于国内生物医药产业的关注从未降低。近些年国内生物医药行业的迅速发展,尤其是肿瘤创新药的研发,不过余力也直言道,“三大常规治疗肿瘤,仍然有56%的肿瘤患者依旧不能实现完全康复,现有的几大热门生物疗法也存在许多缺陷,难以根治肿瘤。”在某些领域,尤其是溶瘤病毒这一细分赛道,目前国内与国外相比还存在明显的差距和不足。这也是余力在2018年毅然决定离开FDA回国创业的初衷:“溶瘤病毒在肿瘤治疗中的独特优势让我看到了巨大的潜力,我想把我研发成果带回国内,利用我的专业知识和技术,开发溶瘤病毒肿瘤治疗平台和核酸基因治疗平台。”在病毒学、分子生物学领域40年的技术积累与基础科学研究经验让余力对溶瘤病毒有深入的理解,能够更准确地把握其治疗原理和潜力。其次,余力在FDA多年的疫苗审评和审批工作经验,让他对生物医药产品的监管要求和流程有着清晰的认识。“这些都有助于让安可康的溶瘤病毒产品在研发和注册过程中少走弯路。”然而,当安可康两次递交临床试验申请都被CDE要求补充材料时,“是有点委屈的。”余力回忆道,他感受到了“沟通之间的差异”,这也让余力更直观地认识到FDA与NMPA在药品审评审批机制方面尚存的异同。“FDA在审评药品时与国内审批机制在安全性要求、产品质量和管控方面都是一致的。”毫无疑问,这是全球所有监管机构在药品审评审批时的第一准则。然而,在审评的方法学上,两者可能存在差异。余力直言不讳,FDA主要依赖其专业人员进行审评,他们利用科学知识和逻辑的审批方式,以及独特的监管理念。在审评过程中,FDA强调为病人的需求服务,支持新产品的研发和上市。在执行严格的安全性法规的同时,保持相对宽松的态度。此外,FDA与申请者之间的沟通比较顺畅,他们会根据申请者提供的信息和资料范围,给出建议,并帮助申请者改进申报资料和产品要求,从而更顺利地通过审批。在他看来,国内药监部门在审批流程和方式上仍然有不断优化和改革的空间。增加专业的审评人员十分必要。“相较于FDA近8000人的审评队伍,国内审评审批机构专业的审批人员数量不足,使得审评机构面临着很大的工作压力。”在余力看来,这会导致审批人员可能无法及时学习和掌握产业中最新的技术和知识,在审批过程中有时过于谨慎和保守,从而影响了对创新产品的评审。增加专业审评人员,提升专业素养,是改进审评流程、提高审批效率的关键。“可以参考借鉴海外监管机构,尝试引入先进的审评技术和工具,如人工智能、大数据等,提高审评的准确性和效率。”一方面是扩大审批人员队伍数量,另一方面,也要提升审评人员的审评能力。“可以定期组织培训和学习活动,提升他们的专业素养和审评能力。”余力回忆起在FDA任职时的经历,可以鼓励审评人员参与国内外的学术交流和研讨活动,拓宽视野,了解最新的药物研发动态和审评理念。此外,还可以引入更多的外部专家参与审评工作,提供宝贵的意见和建议。通过这些措施,相信能够有效提升审评人员的审评能力,促进创新药的快速发展。毫无疑问,审评机构在促进创新药发展中扮演着至关重要的角色。他们负责对新药的安全性、有效性进行严格评估,确保只有符合标准的药物才能进入市场。审评机构还承担着积极支持创新药的研发和审批,提供科学、规范的指导和服务,为创新药的快速发展创造良好环境的责任。产业的理想与现实还有多远?从FDA审评主管与高级审评员,到初创公司创始人、首席科学家;从监管方到产业界,角色的转变让余力对国内创新药产业发展中的机遇及正在经历的原始创新匮乏、人才紧缺、资本寒冬、审评审批制度改革等挑战有了更加深刻的认知与见解。由监管者变为创业者,余力正在直面当前的寒冬期:“初创型biotech公司确实会受到大环境的影响,在研发立项、战略布局的选择上做出一些变化调整。”首先,在研发立项方面,biotech公司会更加注重项目的实际价值和市场前景,而非仅仅追求技术的先进性。由于资金有限,初创公司需要更加审慎地筛选研发项目,确保每一个项目都能够为公司带来实际的收益和增长。同时也要加强与市场和投资人的沟通,了解他们的需求和期望,以便更好地调整研发方向。其次,在战略布局方面,biotech公司更加注重长期发展和可持续性,根据市场趋势和竞争态势,调整公司的战略方向,确保公司能够在未来保持领先地位。同时加强与合作伙伴的合作,共同推动行业的发展和进步。如果从企业的战略调整方向来说,biotech公司往往规模小,因此战略调整也相对灵活。例如,在资金紧张的情况下,会暂时放缓一些非核心业务的发展,集中资源投入到核心产品和技术的研发上。此外,及时对因为政策和法规的变化带来的对运营模式和战略的影响做出调整。“对安可康生物来说,也是如此。”从投融资的角度来看,近年来,特别是从2022年下半年开始,市场进入了一个相对低迷的阶段。这主要是受到多重因素的影响,包括前几年的疫情带来的经济冲击、生物医药领域的泡沫破裂、以及市场退出和资本进入的整体放缓。与此同时,国内经济环境的不稳定也进一步加剧了市场的寒冬状态。在余力与资本方、biotech公司同行的交流中,他发现他们对创新药和差异化药物的关注度依然很高,但整体心态变得更加谨慎。如今的产业里流传着“投资人不敢投II期以前项目”的流言,余力不由得感慨道:“如果不敢投资‘丑小鸭’,何来‘白天鹅’?”但余力坚信“没有一个冬天不会过去,春天终将到来。”随着行业的发展和更多成功案例的出现,资本方对新兴技术赛道的认知将会逐渐提高,未来会有更多的资本愿意重新回到创新药领域。不过,现实中的创新药生态与理想状态相比,确实还存在一些差距。一个良好的创新药生态,首先在监管环境上,是友好且灵活,稳定、透明且高效的,能够给予创新公司足够的支持和指导。当一家公司提交创新药物的临床试验申请时,监管机构应该在保障安全和合规的前提下,积极提供反馈和建议,帮助公司完善申请材料,避免简单地拒绝、驳回。在这样的环境下,监管机构不仅会对创新药物的安全性、有效性进行严格把关,同时也会积极与创新公司沟通,提供具体的指导,帮助公司更好地理解和满足监管要求。同时,监管机构还应该具备足够的灵活性和开放性,能够迅速适应新技术和新方法的出现,为创新药物的研发提供有力支持。在监管方面,虽然我国已经取得了一些进步,但仍然存在一些问题。例如,申报前的会议并没有像美国那样有效地帮助公司完善申请材料。在美国,临床申报前的会议中(pre-IND meeting),监管机构会针对公司提交的部分资料提出意见,并帮助公司在未上报的区域完善资料。从现实来看,国内的监管机构与biotech公司之间的信息交流有时还不够充分,中国的审评机构在类似环节对企业提供的实质性帮助上还有待提高。此外,审批流程中的一些问题也亟待解决,如审批时间过长、对创新药物的评审标准不够明确等,这些都可能影响到创新药的研发进度和市场竞争力。除了监管环境外,一个良好的创新药生态还需要一个活跃、健康的投资环境。投资人应该具备长远的眼光,能够看到创新药的巨大潜力,愿意为创新药的研发提供足够的资金支持。同时,投资人还应该与创新公司保持紧密的合作关系,共同推动创新药的研发进程。此外,投资人对创新药的认知和理解程度也有待提高。一些具有潜力的FIC创新项目常常因为投资人“看不懂、看不透”而没人敢投,进而因为资金短缺而无法继续进行,这无疑是对创新资源的巨大浪费。国内的投资人与投资机构需要更加深入地了解创新药的研发过程和市场前景,以便做出更加明智的投资决策。一个良好的创新药生态还需要有完善的产业链和人才储备。在产业链和人才方面,虽然我国已经具备了一定的产业基础和人才储备,但与发达国家相比仍存在一定的差距,一些关键技术和设备还需要从国外引进。产业链上下游之间的合作应该紧密而高效,能够确保创新药物从研发到生产的顺利进行。同时,还需要加强人才培养和引进力度,让真正具备创新精神和专业技能的人才投身于创新药的研发中,为整个产业的发展提供源源不断的动力,提高整个产业的技术水平和创新能力。总而言之,要构建一个良好的创新药生态,我们需要在监管、投资、产业链和人才等多个方面做出更多的努力和改进。只有这样,才能真正推动创新药的发展,提高中国创新药在全球医药市场上的竞争力。 编者按 【关于向“新”提“质”】当“创新药”被首次写入政府工作报告,当新质生产力成为行业“高频热词”,产业希冀着未来3-5年后,中国医药创新在全球的竞争力能有更多想象空间。然而,站在当前的产业调整期,中国的生物医药产业还需要克服创新投入、知识产权保护、人才培养、国际合作、审批审批制度优化等等诸多挑战。中国医药创新该何去何从依然是当前行业关切。因此,E药经理人推出【向“新”提“质”】专题,希望通过集合更多的产业声音,引领中国创新向前,推动中国医药创新高质量发展,努力实现更多从“0”到“1”、从“1”到“N”的突破。回复“CXO”,了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 | 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 |翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 |再鼎医药|亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元
引言2024年AACR正在圣地亚哥如火如荼的举行,AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一,近年来,中国biotech的出海潮成了一大特色。近期,AACR公布了最新重磅研究(Late-Breaking Research)题目,其中,几项双抗ADC的进展颇为引人注目。LB043 - VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific antibody drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors• W. Wang, 橙帆医药LB448 - VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific antibody drug conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond• L. Guan, 橙帆医药 LB055- IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors• 何开杰 博士,信达生物制药LB127 - A first-in-class bispecific ADC targeting FORL1 and MUC1 exhibits promising anti-tumor activity in a FOLR1low xenograft model• 郭朝设 博士, 百奥赛图尽管目前在临床阶段的ADC靶点有不少,但靠简单的排列组合并不能做成功双抗ADC。本文将对双抗ADC的设计做出一些思考(本文转载自:津津药道,引言部分有修改)。 01 靶点选择DS-8201带来的最大突破是部分解决了实体瘤的异质性问题,它不仅对Her2高表达癌细胞有效,还对Her2中低表达癌细胞有效。肿瘤在人体内的发生发展是一个生物进化过程,因此肿瘤特别是实体瘤是一个高度异质性的组成。实体瘤的耐药及转移都与不同的异质细胞有关(图1)。图1. 肿瘤异质性的形成与进化因此,一个好的肿瘤治疗手段是快速且深度清除所有癌细胞以避免某些癌细胞耐药而导致复发。双抗ADC在靶点选择上就需要考虑相较于单抗ADC能否更有效、更全面的清除癌细胞。下面就以在临床阶段的几类双抗ADC分析如何选择靶点。1.1 同一细胞表面能形成Heterodimer的2个受体百利的EGFR-Her3双抗ADC(BL-B01D1)及AstraZeneca的EGFR-cMet双抗ADC(AZD9592)就是这类靶点的典型代表。EGFR可以分别与Her3或cMet形成Heterodimer传导下游信号从而促进肿瘤细胞增值(图2)。图2. EGFR/Her3/cMet信号通路由于EGFR在结合配体或抗体后内吞非常迅速,并且不同于Her2在进入Early Endosome后有相当数量受体会Recycle回细胞表面,进入Late Endosome并降解。而这一内吞路径正是ADC发挥作用的关键,因此利用双抗靶向EGFR/Her3或EGFR/cMet相较于Her3或cMet单靶点可能更有效的将Payload带入细胞内部而实现对肿瘤的杀伤。图3. 细胞表面受体内吞路径1.2 在同一肿瘤中有互补表达的2种肿瘤抗原AbbVie的PSMA/STEAP1双抗ADC(ABBV-969)是这类靶点的典型代表。PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有较高表达并且具有一定互补性(图4),这样双抗ADC能够更全面的清除肿瘤细胞而不易产生耐药。图4. PSMA及STEAP1在前列腺癌组织中的表达1.3 同一肿瘤抗原的不同表位Her2-ADC(ZW49)、cMet-ADC(REGN5093-M114)、FRα-ADC(IMGN151)是这类靶点的典型代表。用双抗靶向同一肿瘤抗原的不同表位确实能增强结合及内吞,但却不一定能扩大治疗窗,因此并不一定优于单抗ADC。ZW49在临床的表现不佳可能就是这个原因。REGN5093-M114在临床上的表现可能也不会太乐观,因为它的Payload是微管抑制剂,这从AbbVie在cMet-ADC上的布局也可以看出一些端倪。IMGN151仍值得期待,因为相较于单抗ADC(IMGN853)它在Payload的旁观者杀伤作用上做了较大改进并在FRα中低表达肿瘤模型上展现出明显优势。 02 抗体设计在确定靶点后,接下来的工作就是如何设计合适的双抗。这主要分为2部分:双抗Format选择及抗体亲和力选择。2.1 双抗Format选择自上世纪80年代重组DNA技术应用到双抗研发以来,各种双抗Format层出不穷。据不完全统计,在文献报道中的双抗Format多达200种以上,其中处于临床开发阶段的也有几十种。它们当中很多已经没有专利保护或者在不久的未来专利即将过期,所以可供大家使用。如何选择双抗Format首先要根据靶点及所需要达到的生物学功能进行分析。以下就根据几个实际案例来说明一下。上文提到的EGFR-cMet双抗最早由强生及礼来分别开发。有趣的是他们用了2种完全不同的Format(图5A&B)也产生了完全不同的临床结果。Amivantamab (JNJ-61186372)由于优异的临床结果而加速获批,甚至在最近获批一线治疗。而LY3164530却由于毒性问题导致临床一期失败。图5. 几种双抗的Format针对EGFR/cMet这2个靶点的双抗主要的生物学功能是:1、抑制配体结合从而抑制下游信号;2、抑制Heterodimer形成从而抑制下游信号;3、加速受体内吞后降解从而抑制信号通路;4、利用抗体Fc的ADCC及ADCP功能带来免疫杀伤。礼来LY3164530的设计使该双抗很难同时结合EGFR/cMet这2个受体,而只能达到2个单抗联用的效果。其次,LY3164530使用了IgG4而减弱了ADCC及ADCP功能。另外,LY3164530是一种2+2的Format具备Avidity效果,在相同KD的情况下亲和力显著提高。EGFR是一个在正常组织中有较高表达的靶点,靶向EGFR的单抗Cetuximab有较严重的副作用,因此选择合适的亲和力以获得足够的治疗窗非常重要。这些因素结合在一起可能造成了LY3164530的临床失败。基于Amivantamab的成功,AstraZeneca布局了EGFR/cMet双抗ADC(AZD9592)。AZD9592选择了与Amivantamab相似的1+1Format(图5C)。国内也有多家药企布局了EGFR/cMet双抗ADC,包括近日宣布的翰森从普米斯引进合作开发的PM1080。而PM1080也选用了与Amivantamab相似的1+1Format。百利的EGFR/Her3双抗ADC(BL-B01D1)选用的是与LY3164530相同的2+2Format(图5D)。根据上面的分析,这种Format可能不能同时结合2个受体而只能起到2个单抗联用的效果。从百利公布的临床前结果来看,BL-B01D1的药效可能相当于2个单抗ADC的联用(图6)。如果把EGFR/Her3双抗ADC设计成1+1Format能否取得更好的结果,我们不得而知,值得进一步探索。图6. BL-B01D1的体内药效结果2.2 抗体亲和力选择毫无疑问,抗体亲和力在抗体发挥功能上起到至关重要的作用。无论是单抗、双抗、ADC还是CAR-T在抗体亲和力的选择上都需要考虑靶点在肿瘤及正常组织中的表达量差异,以求达到最大的治疗窗。对于靶向同一细胞共表达的2个肿瘤抗原的双抗来说,还需要考虑2个靶点的相对丰度。从表达量来看,在单个癌细胞表面受体EGFR在105-106,cMet在104-105,Her3在103-104水平。从几个双抗的亲和力(表1)不难看出,JNJ-61186372及AZD9592的cMet臂亲和力均显著高于EGFR臂。由此推测这2个双抗的功能更多由cMet主导。这可能是为什么JNJ-61186372与EGFR小分子抑制剂Lazertinib在进行联合治疗临床试验的原因之一。此外,据AstraZeneca专利披露,低亲和力的EGFR臂需要与cMet臂共同参与完成内吞从而提高肿瘤靶向特异性。表1. 不同双抗的亲和力比较而PM1080的EGFR臂及cMet臂的亲和力比较接近,应该更接近与2个单抗的1+1组合。从普米斯披露的临床前数据显示,PM1080在猴毒理实验中的可耐受剂量高达200mg/kg。其在临床上能否达到甚至超过JNJ-61186372的疗效值得期待。翰森引进PM1080后做成双抗ADC后的结果更值得关注。从亲和力来看(表1),BL-B01D1主要通过EGFR发挥作用。虽然BL-B01D1的EGFR臂来自于Cetuximab(KD = 0.39 nM),但应该经过了人源化改造所以亲和力下降了13倍。其次,BL-B01D1的2期临床剂量为2.5mg/kg,显著低于DS-8201的6.4mg/kg以及Cetuximab的16.7mg/kg。这些可能解释为什么BL-B01D1没有在临床上出现Cetuximab那样严重的毒副作用。通过亲和力数据分析,我们或许可以把BL-B01D1看作是一款EGFR-ADC。由于EGFR在NSCLC上的高表达及高突变率,EGFR-ADC比Her3-ADC或TROP2-ADC获得更高的ORR(表2)就不难解释了。表2. ADC临床数据比较结语双抗ADC对靶点选择及抗体设计都提出了更高的要求,只有基于肿瘤组织表达数据选择靶点、基于靶点生物学设计抗体才能获得迭代于单抗ADC的成功产品。共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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