HS-20089

1. 抗CD19单抗「伊奈利珠单抗」新适应症申报上市 3月4日，CDE官网公示，由Horizon Therapeutics、阿斯利康和翰森制药共同申报伊奈利珠单抗注射液一项新适应症上市申请获得受理。伊奈利珠单抗是一款抗CD19单抗，该产品于今年2月刚刚被CDE正式纳入优先审评，用于免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）成人患者的治疗。由此推测，这可能就是本次该产品申报上市的适应症。2019年，翰森制药与Viela Bio订立许可协议，获得于中国内地、香港和澳门地区开发及商业化该产品的独家许可（Viela Bio于2021年被Horizon Therapeutics收购，后者于2023年被安进收购）。伊奈利珠单抗此前已经在美国和中国获批上市，用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）成人患者。 2. 百济神州「替雷利珠单抗」在美获批新适应症，一线食管鳞癌 3月4日，百济神州宣布，美国FDA已批准百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂化疗用于肿瘤表达PD-L1（≥1）的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者一线治疗。本次替雷利珠单抗获批新适应症是基于百济神州RATIONALE-306试验的结果。替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，此前已在美国获批作为单药用于治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/PD-L1抑制剂）后不可切除或转移性ESCC的成人患者，以及联合化疗用于胃和胃食管结合部（G/GEJ）癌成人患者的一线治疗。 3. FDA批准罗氏中风药物替奈普酶 3 月 3 日，罗氏旗下公司基因泰克宣布，美国 FDA 已批准替奈普酶（商品名：TNKase）用于治疗成人急性缺血性中风（AIS）。新闻稿指出，这是近 30 年来 FDA 批准的首个中风药物。替奈普酶并不是一款新疗法，此前该产品早已获得 FDA 批准用于治疗成人急性 ST 段抬高型心肌梗死。 替奈普酶是一款组织纤溶酶原激活剂、凝块溶解剂和血栓溶解剂，以单次静脉 (IV) 推注的方式给药，给药时间为五秒钟。与标准治疗药物阿替普酶（静脉推注，输液 60 分钟）相比，替奈普酶给药速度更快、更简单。基因泰克计划在未来几个月推出一种新的 25 mg 小瓶配置，以支持替奈普酶用于 AIS 的批准。 4. 默沙东抗病毒新药新剂型拟纳入优先审评 3月4日，CDE官网公示，默沙东（MSD）申报的来特莫韦微片拟纳入优先审评，用于接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的巨细胞病毒（CMV）血清学阳性的成人和6个月及以上且体重≥6kg的儿童受者[R+]预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。来特莫韦是一种新型非核苷类巨细胞病毒（CMV）抑制剂，该产品的片剂和注射剂剂型此前已经在中国获批上市。根据CDE公示，来特莫韦微片属于儿童新品种。本次拟纳入优先审评的是来特莫韦微片剂型。公开资料显示，微片是指直径不超过4mm的微型片剂，是世界卫生组织和中国儿童用药开发指导原则中推荐的适合儿童的小剂量制剂改进方案。 5. 阿斯利康/安进Tezspire 3期临床研究结果登《新英格兰医学杂志》 3月3日，阿斯利康（AstraZeneca）和安进（Amgen）日前宣布，其联合开发的Tezspire（tezepelumab）在3期临床试验WAYPOINT中获得的完整结果，已在《新英格兰医学杂志》上发表。试验达到了共同主要终点，在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者中，使用Tezspire治疗在52周时与安慰剂相比，显著降低了鼻息肉评分（NPS）和及参与者自评的鼻塞评分（NCS）。NPS降低幅度为-2.065（95% CI：-2.389，-1.742；p<0.0001），NCS降低幅度为-1.028（95% CI：-1.201，-0.855；p<0.0001）。值得一提的是，患者在接受治疗第2周就观察到了NCS的改善，并持续至第52周。 6. 诺华新一代核药启动III期临床，直接冲击一线治疗 3月3日，全球临床试验收录网站显示，诺华启动了新一代放射配体疗法（RLT）AAA817（ [225Ac]Ac-PSMA-617）的III期临床试验（AcTFirst）。AAA817是诺华收购Endocyte后获得的一款α粒子核药。该研究是一项多中心、随机、开放标签、阳性药物对照临床试验（n=486），旨在评估AAA817联合雄激素受体信号通路抑制剂（ARPI）对比研究者选择的标准治疗（SoC）治疗未接受过含紫杉醇化疗方案和RLT治疗的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的有效性和安全性。研究的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。 7. 翰森制药B7-H4 ADC启动III期临床 3月3日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，翰森制药启动了HS-20089（GSK5733584）的首个III期临床试验。这是首个进入III期临床阶段的B7-H4 ADC药物。该研究是一项多中心、随机、开放、阳性药物对照临床试验（n=468），旨在评估HS-20089对比研究者选择的化疗（托泊替康、紫杉醇、多柔比星脂质体）治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的有效性和安全性。研究的主要终点为独立影像评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。 1. 1.87亿美元！下一代ADC新锐完成A轮融资 3月3日，Callio Therapeutics宣布完成1.87亿美元A轮融资。本轮融资由Frazier Life Sciences领投，Jeito Capital、Novo Holdings A/S等跟投。这家新成立的公司总部位于西雅图和新加坡，将利用A轮融资的收益，实现其靶向HER2的双载荷ADC，以及第二个未披露的ADC项目的临床概念验证。Callio Therapeutics正在开发下一代多载荷ADC，这种ADC采用差异化的有效载荷和接头技术，能够将多载荷靶向递送至肿瘤细胞，从而最大限度地提高治疗效果。Callio Therapeutics的首个项目是靶向HER2的双有效载荷ADC。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

点击上方蓝字 关注我们 编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）一直被认为是预后最差的乳腺癌类型，因为此类乳腺癌异质性强，缺乏明确有效的治疗靶点。尽管靶向、免疫治疗取得了一定的进展，但并未使晚期TNBC患者预后带来“质的飞跃”。抗体偶联药物（ADC）的更新迭代，为TNBC患者带来了新的治疗希望。近日，中山大学肿瘤防治中心王树森教授、蒋逵葵医生在《转化乳腺癌研究》（Translational Breast Cancer Research，TBCR）发表综述文章，总结了ADC治疗晚期TNBC的研究进展。《肿瘤瞭望》特邀王树森教授团队介绍该综述的亮点内容和精彩观点如下。 原文链接： https://tbcr.amegroups.org/article/view/95768/html 要点精粹 · TNBC侵袭性强、预后差，仍以化疗为主，靶向、免疫治疗虽有突破，但并未尽如人意 · “魔法子弹”ADC理念历经百余年发展，经过数代的改良创新，新一代ADC在疗效和安全性方面均有显著提升 · 在晚期TNBC领域，SG、T-DXd等靶向Trop-2或HER2的ADC取得了突破性研究进展，并已改变临床实践，尤其SG成为国内外多个指南共识推荐的晚期TNBC二线治疗首选方案 · ADC在TNBC领域的应用将得到拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗等，有望进一步改变临床实践 中国乳腺癌患者中TNBC占比约为10.4%～13.5%，此类乳腺癌侵袭性强、转移风险高、患者预后差[1]，整体预后仍不如HR阳性和HER2阳性等其他乳腺癌亚型，是临床治疗的难点和研究的热点。目前，化疗仍是晚期TNBC的主要治疗选择，但毒副作用大，且疗效有限，≥2线治疗的晚期患者接受单药化疗的中位无进展生存期（PFS）小于3个月，客观缓解率（ORR）仅为11%[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）和PARP抑制剂（PAPRi）等免疫、靶向治疗为晚期TNBC患者增加了新的治疗选择，但ICI主要在PD-L1阳性患者中有获益，且大多数接受ICI治疗患者都会出现获得性耐药，后续治疗仍然困难[3]；而PAPRi的相关研究虽然有PFS获益，但OS的改善没有达到统计学显著性[4-5]，且国内相关药物的临床使用尚未获批。 由此可见，当前的研究进展或治疗药物仍难以满足晚期TNBC患者的临床需求。近年来，抗体偶联药物（ADC）在肿瘤治疗领域取得令人耳目一新的进展，ADC能否成为突破TNBC治疗困境的利刃，临床医生和患者对此充满期待。 TNBC领域ADC药物治疗的重要进展 ADC药物通常由三个部分构成：针对肿瘤靶抗原的单抗、高效的细胞毒性载荷以及连接二者的连接子；通过高选择性的药物递送，可降低小分子细胞毒性药物的脱靶毒副作用，有效提高抗肿瘤治疗的获益风险比[6]。根据ADC三个组成部分的迭代过程，ADC药物可以大致划分为3代：第一代ADC药物存在免疫原性高、药物异质性大等问题；第二代ADC通过改进抗体和连接子，降低免疫原性和提高药物稳定性，但仍有一定的药物异质性和脱靶毒性；第三代ADC的药物抗体比（DAR）和同质性得到优化，脱靶毒性更低，且旁观者效应对临近的抗原低表达肿瘤细胞也有杀伤能力。目前，已有多种针对不同靶点的ADC在晚期TNBC领域取得研究进展。 1 靶向Trop-2的ADC 人滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，表达于多种恶性肿瘤细胞表面，作为肿瘤相关钙信号转导子影响预后和耐药性。Trop-2约在90% TNBC中呈中等或强阳性高表达[7]，被视为TNBC新型ADC药物的重要靶标。目前靶向Trop-2的ADC主要包括戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）、Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）和SKB264。 表1. TNBC领域靶向Trop-2的ADC结构简介 _ Trop-2单抗 连接子 载药 DAR SG 人源化IgG1 CL2A（pH敏感性） SN38（伊立替康衍生物） 7.6:1 Dato-DXd 人源化IgG1 GGFG四肽（酶敏感性） DXd（喜树碱衍生物） 4.0:1 SKB264 人源化IgG1 TL033（pH敏感性） T030（Belotecan衍生物） 7.4:1 SG SG由人源化IgG1和伊立替康衍生物SN38通过CL2A连接而成，DAR为7.6:1。SG具有对pH敏感的连接子，在肿瘤微环境或瘤细胞内的酸性环境中均可释放药载，并渗透进入邻近的Trop-2低表达癌细胞，发挥杀伤效应，从而构成双重“旁观者效应”。 III期ASCENT研究中，将SG或医生选择的化疗（TPC）用于治疗难治性或复发性晚期TNBC患者，这些患者接受过≥2线化疗（中位4线）且无脑转移，结果显示SG组的中位PFS是TPC组的三倍多，疾病进展或死亡风险降低61%（5.6 vs 1.7个月，HR 0.39）；而ORR则是TPC组的7倍（35% vs 5%），常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞减少症等血液学毒性和腹泻，给予减药、暂停给药及对症处理后大部分患者可耐受[8-9]。EVER-132-001是一项多中心桥接试验，在80例曾接受≥2线标准化疗的中国晚期TNBC患者中验证了SG的疗效和安全性，并发现50%患者的瘤体尺寸缩小≥30%，且TRAE与UGT1A1基因型之间未发现关联[10]。值得注意的是，不同基线胚系BRCA1/2突变状态、Trop-2表达水平的患者均可从SG治疗中获益，即便Trop-2表达水平极低，SG的疗效仍显著优于化疗，这可能与SG具有双重旁观者效应相关，药载SN-38会因此进一步增强杀伤效应[11]。 Dato-DXd Dato-DXd由人源化IgG1和喜树碱衍生物DXd通过GGFG连接而成，DAR为4:1。I期TROPION-PanTumor01研究入组了44例接受过中位3线治疗的转移性TNBC患者，Dato-DXd治疗后ORR为32%，DCR为80%，中位PFS为4.3个月，中位OS为12.9个月，最常见≥3级TRAE是口腔炎、恶心、呕吐及乏力等[12]。 SKB264 SKB264由人源化IgG1和Belotecan衍生物T030通过TL033连接而成，DAR为7.4:1。一项II期队列扩展非随机研究（NCT04152499），纳入了59例经治的转移性TNBC患者，其中88%的患者接受过≥3线的治疗，SKB264治疗后ORR为40%，CBR为80%，≥3级TRAE发生率55.9%，最常见的是中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，没有TRAE导致的死亡或间质性肺病[13]。 2 靶向HER2的ADC HER2通过多种信号途径调控细胞分裂和血管生成，在乳腺癌中，HER2阳性表达率为15%～25%[14]；大约有35%的TNBC存在HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）[15]。乳腺癌的HER2表达具有异质性，表现为分子亚型、突变谱、HER2蛋白水平和免疫浸润等不同，并导致靶向HER2的ADC药物疗效不一[16]，而靶向Trop-2抗原的ADC药物不直接受HER2低表达或零表达水平的影响[11]，这对于乳腺癌具有重要意义。 目前在TNBC中有较多研究的HER2 ADC为德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd），通过可酶切四肽接头将HER2单抗与DXd连接而成，DAR约为8。DESTINY-Breast04研究入组了557例既往接受过中位3线治疗的HER2低表达晚期乳腺癌患者，但HR阴性/HER2低表达患者仅58例，病例数有限且非预先指定分析的亚组，只能将该亚组患者的疗效列为探索性终点，最终观察到T-DXd治疗后PFS（8.5 vs 2.9个月）、OS（18.2 vs 8.3个月）和ORR（50% vs 16.7%）均较TPC对照组得到改善，16.2%的患者因TRAE而停药[17]。另一项II期DAISY研究则入组包括HER2过表达（72例）、HER2低表达（74例）和HER2零表达（40例）三个队列，HER2低表达或零表达队列（含TNBC）患者须为蒽环类和紫杉类药物经治，结果T-DXd治疗后HER2低表达和零表达队列的ORR分别达到37.5%和29.7%，中位PFS分别为6.7个月和4.2个月[18]。 3 靶向其他抗原的ADC 除Trop-2和HER2抗原外，目前还有HER3、B7-H4和LIV-1等其他抗原与ADC药物的研发相关，主要来自I/II期的早期研究探索。 _ U31402-A-J101[19] NCT05263479[20] NCT01969643[21] 药物 HER3-DXd HS-20089 Ladiratuzumab vedotin 靶抗原 HER3 B7-H4 LIV-1 临床研究分期 I/II期 I期 I期 样本量 53例 16例 40例 ORR 22.6% 37.5% 28.0% 中位PFS 5.5个月 - - 中位OS 14.6个月 - - 常见TRAEs 胃肠道症状和血液毒性 血液毒性，胃肠道症状，肝损伤 胃肠道症状，疲劳，周围神经疾病 ADC对TNBC指南的影响及用药顺序 在TNBC领域，SG和T-DXd是目前循证医学证据较为丰富的ADC，均已影响临床实践指南。SG的应用不受生物标志物的限制，基于多项有力的临床研究证据，CACA、CSCO、NCCN、ESMO等多个国内外指南一致推荐SG作为晚期TNBC二线治疗的优选[22-25]。T-DXd主要针对HER2低表达的晚期TNBC，NCCN、CSCO推荐其作为此类患者的二线治疗方案[23-24]；中国抗癌协会（CACA）乳腺癌诊治指南与规范（2024年版精要本）在转移性乳腺癌区分和治疗策略中指出，HER2低表达人群后线治疗可选用T-DXd，但也注明该依据来自于小样本数据[22]，提示循证等级有限。 SG和T-DXd的治疗适应症存在重叠，尚不能确定最佳的用药顺序策略。一项大型网状荟萃分析纳入33项2线及后线治疗的临床研究（合计11321例患者），根据优选概率排名曲线（SUCRA）计算结果，SG在所有研究终点上都优于其他单药治疗，在HER2低表达转移性TNBC人群中，T-DXd与SG疗效相似，但PFS和OS指标的改善次于SG，提示SG可能为晚期TNBC的最佳单药治疗方案[26]。ESMO-MCBS在线指南和2023 ESMO HER2低表达共识均明确推荐，对于HER2低表达晚期乳腺癌一线化疗失败后，HR阳性应优先考虑T-DXd，HR阴性（即TNBC）应首先考虑SG[27-28]。由此，晚期TNBC临床治疗格局已经焕然一新，正式进入了全新时代。 此外，ADC的用药顺序与其治疗耐药性息息相关，肿瘤细胞抗原靶点和/或药载靶点的分子改变均可介导对ADC的耐药性[29]，临床实践中为减少交叉耐药性，应尽量避免选择具有抗原靶点或药载靶点的药物进行序贯治疗。ASCENT研究中，SG针对难治性（新辅助/辅助化疗后≤12个月复发）患者仍有一致的疗效获益，为了尽可能减少交叉耐药对患者的不利影响，临床仍需重视当前指南对SG 2线治疗的首选定位，避免过度延迟启用SG治疗。 TNBC领域ADC联合治疗研究及前序拓展 ADC类药物相较于传统化疗具有更好的靶向性，使其疗效和毒副作用均表现更优，因此有望成为联合治疗的新选择。在ADC联合免疫治疗方面，Ib/II期MORPHEUS-panBC研究显示，SG联合阿替利珠单抗用于未接受过系统治疗的PD-L1+、不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者，ORR达66.7%，显示了积极的一线治疗潜力[30]；在联合靶向治疗方面，SEASTAR研究初步探索了SG联合PARP抑制剂瑞卡帕尼（Rucaparib）的疗效，结果所有３例PARP经治后疾病进展的患者出现部分缓解[31]。 此外，ADC在TNBC领域的应用线序将继续前移，ASCENT-03和ASCENT-04试验均包含部分未经治疗的晚期TNBC患者，前者比较SG与TPC方案的疗效，后者比较SG联合帕博利珠单抗与化疗联合帕博利珠单抗的一线疗效；已报道的NeoSTAR研究则显示，SG用于TNBC新辅助治疗的病理完全缓解（pCR）率达30%，ORR达64%[32]；III期SASCIA及ASCENT-05研究将进一步探讨SG用于新辅助治疗后高复发风险的TNBC患者。期待这些研究能够进一步改变TNBC的临床治疗格局。 总结和展望 TNBC是治疗预后较差的乳腺癌亚型，存在巨大的未被满足的临床治疗需求。近年来，ADC药物在mTNBC治疗中取得了显著进展，尤其是T-DXd、SG的出现，改变了晚期TNBC的临床实践。其中，SG已被多个国内外指南推荐为mTNBC二线治疗的首选方案；T-DXd也被指南推荐应用于HER2低表达的TNBC。随着ADC在晚期TNBC取得突破性进展，未来的研究探索和临床应用将得到进一步拓展，包括晚期一线治疗、早期新辅助和辅助治疗的研究正在开展中。SG此类新型ADC，有望成为TNBC的治疗基石，为改善患者预后带来新的希望。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]Li C Y, Zhang S, Zhang X B, et al. 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PMID: 38092228. 王树森 教授 中山大学附属肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家 教授、主任医师、博士生导师 国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员 中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员 国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员 中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员 广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员 广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员 广东省南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会副主委委员 广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。