A Phase Ib Study of OBT076 or OBT076 Followed by Balstilimab in Patients With Recurrent or Metastatic (R/M) Adenoid Cystic Carcinoma (AdCC) of the Head and Neck (H&N)

Adenoid cystic carcinoma (AdCC) is a rare salivary gland malignant tumor that accounts for approximately 1-3% of all head and neck cancers. AdCC is often charaterised by a long natural history with a propensity for indolent but relentless growth and dissemination. Local recurrences and late distant metastases are common findings in about 35% of the patients and associated with a poor prognosis1. AdCC is among the most lethal salivary gland tumors2 with no proven therapy for metastatic disease. Little is known about endogenous immune response directed against AdCC. However, in a relatively large series of 28 AdCC tumor, the immune profiling has shown in most tumors high and frequent programmed death ligand 2 (PD-L2) expression and PD-L1 was generally not expressed on tumor and infiltrating cells3.
The Antibody Drug Conjugates (ADCs) are emerging as a novel therapeutic option in cancer treatment that looks promising for solid tumors. An experimental CD205/Ly75-directed ADC, OBT076 induce potent cytotoxic and antitumor activity. Recently, the combination of immunohistochemistry (IHC) and tissue micro array (TMA) was performed in a series of 46 AdCC, showing a unique profile with both frequent and high expression of CD205/Ly75, much higher than for other solid tumors. In a phase I study, OBT076 demonstrated promising results for 3 patients with 2 partial responses and 1 complete response for a gastric cancer4. In this last patient, analysis showed an increase in PD1+, CD4+ and CD8+ cells suggesting that OBT076 activates the patient's immune response against the tumor, especially PD-1 targeted therapies4.
Based on this rational and on the high level of expression of CD205/Ly75 in AdCC, the hypothesis tested in this study is that OBT076 could be a potential effective treatment for R/M AdCC, which is an orphan lethal disease. The efficacy of OBT076 will be tested either alone or followed by an anti PD-1 inhibitor (Balstilimab) with the hypothesis that OBT076 will induce immune infiltrate that could restore sentivity to PD-1 targeting.

开始日期2023-11-29

申办/合作机构-

NCT04064359 / Recruiting临床1期

A Phase I, Open-label, Dose Finding Study to Assess the Safety, Tolerability, PK, and Preliminary Efficacy of OBT076, a CD205-directed ADC, in Recurrent and/or Metastatic CD205+ Solid Tumors

The purpose of this study is to evaluate OBT076, which is a drug that combines an antibody with an anti-cancer drug. This class of drugs are called Antibody-Drug Conjugates (ADC). Antibodies are normally produced in the human body by the immune system to fight infections but can be designed to target cancer cells and deliver an anti-cancer drug. OBT076 is composed of an antibody that targets the CD205 protein on cancer cells and delivers an anti-cancer drug which can kill them. OBT076 is an "Investigational Drug", which means that it is still being studied and has not yet been approved by the US Food and Drug Administration (FDA), the European Medicines Agency (EMA) or any other regulatory authorities to be prescribed by doctors for the treatment of metastatic or recurrent solid tumors. The use of OBT076 in this study is investigational.
This is a Phase I research study designed to look at several dose levels of the study drug to find the highest dose level that is safe and well-tolerated (does not cause unacceptable side effects), and to examine the effects of the study drug in a small group of research participants. The study will also look at the effectiveness of OBT076 as an anti-cancer therapy. Once the optimal dose is determined and safety is assessed, additional research participants will be treated at the optimal dose level to further evaluate safety and effectiveness.

开始日期2019-07-25

申办/合作机构

Oxford BioTherapeutics Ltd.

NCT03403725 / Terminated临床1期

Open-Label, Multicenter, Phase I Dose Escalation Study of MEN1309, a CD205 Antibody-Drug Conjugate,in Patients With CD205-Positive Metastatic Solid Tumors and Non-Hodgkin Lymphoma

The purpose of this clinical trial is to identify the highest dose of MEN1309 drug with acceptable safety profile and that can be used in patients affected by CD205-positive solid tumors and Non-Hodgkin Lymphoma

开始日期2017-08-28

申办/合作机构

A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL

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2019-09-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

MEN1309/OBT076, a First-In-Class Antibody–Drug Conjugate Targeting CD205 in Solid Tumors

2区 · 医学

Article

作者: Merlino, Giuseppe ; Dusek, Rachel L. ; Lynch, Carmel M. ; Wilson, Keith E. ; Ackroyd, James E. ; Swaminathan, Sudha ; Bressan, Alessandro ; Trang, Michael ; Bellarosa, Daniela ; Arribas, Joaquin ; Rohlff, Christian ; Bigioni, Mario ; Attanasio, Nickolas ; Boyd, Robert ; Pellacani, Andrea ; Aud, Dee ; Binaschi, Monica ; Salerno, Massimiliano ; Kaplan, Angelo ; Bisht, Arnima ; Bugianesi, Rossana ; Bernadó Morales, Cristina ; Lou, San Lin ; Manno, Rosanna ; Pham, Phuoc Huy ; Manzini, Stefano ; Fiascarelli, Alessio ; Carrisi, Corrado ; Awdew, Rahel ; Do, Uyen T. ; Terrett, Jonathan

Abstract:

CD205 is a type I transmembrane glycoprotein and is a member of the C-type lectin receptor family. Analysis by mass spectrometry revealed that CD205 was robustly expressed and highly prevalent in a variety of solid malignancies from different histotypes. IHC confirmed the increased expression of CD205 in pancreatic, bladder, and triple-negative breast cancer (TNBC) compared with that in the corresponding normal tissues. Using immunofluorescence microscopy, rapid internalization of the CD205 antigen was observed. These results supported the development of MEN1309/OBT076, a fully humanized CD205-targeting mAb conjugated to DM4, a potent maytansinoid derivate, via a cleavable N-succinimidyl-4-(2-pyridyldithio) butanoate linker. MEN1309/OBT076 was characterized in vitro for target binding affinity, mechanism of action, and cytotoxic activity against a panel of cancer cell lines. MEN1309/OBT076 displayed selective and potent cytotoxic effects against tumor cells exhibiting strong and low to moderate CD205 expression. In vivo, MEN1309/OBT076 showed potent antitumor activity resulting in durable responses and complete tumor regressions in many TNBC, pancreatic, and bladder cancer cell line–derived and patient-derived xenograft models, independent of antigen expression levels. Finally, the pharmacokinetics and pharmacodynamic profile of MEN1309/OBT076 was characterized in pancreatic tumor–bearing mice, demonstrating that the serum level of antibody–drug conjugate (ADC) achieved through dosing was consistent with the kinetics of its antitumor activity. Overall, our data demonstrate that MEN1309/OBT076 is a novel and selective ADC with potent activity against CD205-positive tumors. These data supported the clinical development of MEN1309/OBT076, and further evaluation of this ADC is currently ongoing in the first-in-human SHUTTLE clinical trial.

Haematologica1区 · 医学

Targeting CD205 with the antibody drug conjugate MEN1309/OBT076 is an active new therapeutic strategy in lymphoma models

1区 · 医学

Article

作者: Lucchini, Renzo ; Rossi, Davide ; Zucca, Emanuele ; Adjeiwaa Mensah, Afua ; Bernasconi, Elena ; Spriano, Filippo ; Bisht, Arnima ; Sartori, Giulio ; Golino, Gaetanina ; Bordone, Roberta ; Boyd, Robert S ; Bigioni, Mario ; Rohlff, Christian ; Stathis, Anastasios ; Stussi, Georg ; Attanasio, Nickolas ; Pellacani, Andrea ; Gaudio, Eugenio ; Fiascarelli, Alessio ; Dusek, Rachel L ; Bressan, Alessandro ; Cascione, Luciano ; Arribas, Alberto J ; Guidetti, Francesca ; Tarantelli, Chiara ; Binaschi, Monica ; Bertoni, Francesco ; Merlino, Giuseppe

Antibody drug conjugates represent an important class of anti-cancer drugs in both solid tumors and hematological cancers. Here, we report preclinical data on the anti-tumor activity of the first-in-class antibody drug conjugate MEN1309/OBT076 targeting CD205. The study included preclinical in vitro activity screening on a large panel of cell lines, both as single agent and in combination and validation experiments on in vivo models. CD205 was first shown frequently expressed in lymphomas, leukemias and multiple myeloma by immunohistochemistry on tissue microarrays. Anti-tumor activity of MEN1309/OBT076 as single agent was then shown across 42 B-cell lymphoma cell lines with a median IC50 of 200 pM and induction of apoptosis in 25/42 (59.5%) of the cases. The activity appeared highly correlated with its target expression. After in vivo validation as the single agent, the antibody drug conjugate synergized with the BCL2 inhibitor venetoclax, and the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab. The first-in-class antibody drug targeting CD205, MEN1309/OBT076, demonstrated strong pre-clinical anti-tumor activity in lymphoma, warranting further investigations as a single agent and in combination.

项与 MEN-1309 相关的新闻（医药）

2024-06-11

·药融圈

全球TOP 50：意大利最大药企Menarini（美纳里尼）140年的生存之道

▲8月15-16日 NDC2024生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。意大利作为欧洲生物医药制造传统强国，在制药领域具有独特的技术、产品和庞大的研发体系，尤其是在抗肿瘤、抗精神病等药物的制造技术与产品在国际处于领先地位。2018年意大利正式赶超德国成为欧盟最大的制药国，产业规模达312亿欧元（德国300亿欧元），占全球医药市场份额约3%。Menarini集团作为意大利最大的医药企业，在欧洲制药公司中更是位居前列，同时还是全球TOP50的药企。药融云数据库：公司基本信息从药融云数据库获悉，成立于1886年的Menarini是意大利一家专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢疾病的制药公司，总部设在佛罗伦萨，2022年统计的全球范围内员工高达17700多名，9个研发中心，且其附属公司、分销商和特许经营公司遍布全球140个国家。公司旗下有三个部门，分别是Menarini Ricerche，Menarini Biotech和Menarini Diagnostics。其中，Menarini Ricerche美纳里尼研究中心负责从新项目的创建到药物注册的所有研发活动；Menarini Biotech美纳里尼生物科技专注于心血管疾病、炎症镇痛、胃肠道疾病、肿瘤和代谢性疾病领域；Menarini Diagnostics美纳里尼诊断拥有遍布全球的附属合作伙伴和分销网络，专注于糖尿病、血液学、临床化学、尿液分析和免疫学，为专业医疗人员提供医疗诊断所需的科技方案。自20世纪九十年代以来，Menarini迅速扩展了国际业务，1992年通过收购Berlin-Chemie进入德国和中东欧市场；2011年收购英维达（Invida）集团，巩固Menarini在亚太市场的地位；2020年通过收购生物制药公司Stemline Therapeutics进入美国肿瘤市场。Menarini并未上市，所以无法评估其市值，根据官网披露的信息，公司2022年度收入41.55亿欧元，分品类来看，药品类营收高达94%，5%的营收来自诊断学，其余营收来自其他业务。专注肿瘤学和传染学 Menarini重点关注肿瘤学和传染学，其产品线专注于创新药物和技术，包括用于血液肿瘤和实体瘤的小分子和生物制剂。同时还投资于诊断学，以开发高速和高精度的仪器，用于临床化学、糖尿病、免疫学、血液学、组织学和即时护理等各个领域的诊断。 01 肿瘤学 Menarini能够识别和开发专门针对肿瘤独特分子或遗传特征的癌症治疗方法，从而为患者提供更高的疗效、更高的安全性，从而获得更好的预后。 1、Tagraxofusp（获批商品名：Elzonris）是一种静脉注射的CD123定向细胞毒素，2018年获批用于治疗成人和2岁以上儿童BPDCN（母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤）患者，是首个获批治疗BPDCN的药物，同时也是首个获批的CD123靶向药物。最早由Stemline Therapeutics研发，2020年Menarini收购该公司后获得该产品。在欧洲，2021年1月，EMA批准Tagraxofusp作为成人BPDCN患者一线治疗的单药疗法。 CD123是存在于多种恶性肿瘤中的靶点，包括BPDCN，它包含重组融合到截短的白喉毒素（DT）有效载荷的人IL-3，经过工程改造，使得IL-3取代天然DT受体结合结构域。Tagraxofusp的IL-3结构域将细胞毒性DT有效载荷引导至表达CD123的细胞。内化后，Tagraxofusp不可逆地抑制蛋白质合成并诱导靶细胞凋亡。Elzonris的上市是BPDCN患者临床治疗向前迈出的重要一步，CD123在BPDCN和许多其他血液恶性肿瘤中表达，Elzonris是一种CD123靶向疗法，该药的批准将为BPDCN患者提供一种新的护理标准。Tagraxofusp目前针对急性髓系白血病、慢性粒单核细胞白血病和骨髓纤维化的研究进行到临床试验2期。 2、2023年1月，FDA批准Elacestrant（Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。在美国和欧洲由Menarini的全资子公司Stemline Therapeutics将Orserdu商业化，这也是FDA批准的首个口服SERD（选择性雌激素受体降解剂），在此之前，阿斯利康的氟维司群(fulvestrant)是唯一获批上市的SERD靶向药，但是只能肌肉注射。 Elacestrant 是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD），经评估可作为雌激素受体阳性（ER+）/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的每日一次口服治疗，也在转移性乳腺癌疾病的几项临床试验中进行研究，单独或与其他疗法联合使用。ELCIN是一项评估elacestrant对雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）晚期/转移性乳腺癌患者疗效的临床试验2期研究，这些患者既往接受过一种或两种激素治疗，且既往未接受过细胞周期蛋白依赖性激酶靶向酶CDK4和CDK6抑制剂（CDK4/6I）治疗。 ELEVATE是一项临床试验1b/2期研究，评估elacestrant联合PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂（alpelisib和依维莫司）和细胞周期通路抑制剂（palbociclib、abemaciclib和ribociclib）的安全性和有效性。2023年12月发布的报告结果显示这些疗法与之前研究一致的可预测安全性。目前正在评估药代动力学并确定每种组合的推荐临床试验2期剂量。 ELECTRA正在评估elacestrant联合abemaciclib治疗ER+、HER2-乳腺癌患者，临床试验1b期研究将确定该组合在患者中的推荐临床试验2期剂量，而不考虑转移部位。临床试验2期研究将评估该组合在患有ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌伴有脑转移的患者中的益处，因为这两种化合物都已证明具有穿过血脑屏障的能力。2023年12月报告的结果包括临床试验1b期的三个剂量队列，三个队列已经完成且没有患者出现剂量限制性毒性。 3、Nexpovio（塞利尼索）于2019年获得FDA批准，用于治疗患有复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，这些患者之前接受过至少四种治疗，并且其疾病对其他几种形式的治疗具有耐药性。EMA于2021年3月在欧洲批准Nexpovio与以下药物联合治疗：（1）硼替佐米和地塞米松用于治疗至少接受过一种既往治疗和联合治疗的成年多发性骨髓瘤患者。（2）地塞米松用于治疗成人多发性骨髓瘤患者，这些患者既往接受过至少四种治疗，并且其疾病对至少两种蛋白酶体抑制剂、两种免疫调节剂和一种抗CD38单克隆抗体无效，并且在最后一次治疗中显示出疾病进展。药融云数据库：药品基本信息 Nexpovio 是一种核输出蛋白1（XPO1）抑制剂。XPO1可将多种蛋白质从细胞核转运到细胞质，包括肿瘤抑制因子、癌基因和参与控制细胞生长的蛋白质，它经常被过度表达，其功能在几种类型的癌症中失调。通过抑制XPO1蛋白，肿瘤抑制蛋白在恶性细胞的细胞核中积聚，并降低驱动细胞增殖的致癌基因产物的水平，这最终导致细胞周期停滞和癌细胞凋亡而死亡。 4、SL-701是一种现成的全身（皮下）免疫疗法，旨在指导免疫系统攻击某些恶性肿瘤（包括脑癌）的靶点。由三个短肽（IL-13Rα2、EphA2和Survivin）组成，靶向胶质瘤相关抗原并设计用于产生抗原特异性CD8+T细胞应答。目前正在研究SL-701用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤，该研究进行到临床试验2期。 5、MEN1703是靶向PIM（PIM1、PIM2、PIM3）和FLT3激酶的双激酶抑制剂。FLT3内部串联重复（FLT3-ITD）是急性髓系白血病（AML）患者最常见的遗传病变之一，与预后不良相关。PIM激酶被认为是FLT3抑制剂耐药表型的主要驱动因素之一，它们在复发样本中的抑制作用恢复了细胞对FLT3抑制剂的敏感性。MEN1703的活性谱也保证了在AML患者中进行化合物研究，而不考虑FLT3畸变。目前正在研究MEN1703作为成人复发性/难治性AML患者的潜在治疗药物，该研究进行到临床试验2 期。 6、MEN1611是一种有效的、选择性的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，具有新颖的化学结构，靶向α、β和γ异构体，同时保留δ异构体。PI3K/Akt通路调节多种细胞过程，如增殖、生长、凋亡和细胞骨架重排，各种类型的癌症被认为对PI3K/Akt通路信号传导“上瘾”，因此抑制PI3K是对抗癌症的有效治疗策略。目前正在研究MEN1611作为PIK3CA突变、K-RAS、N-RAS和B-RAF野生型转移性结直肠癌患者的潜在治疗方法，这些患者对伊立替康、奥沙利铂、5-FU和含抗EGFR的治疗方案无反应。也在研究MEN1611作为PIK3CA突变、HER2阳性、晚期或转移性乳腺癌患者的潜在治疗方法，这些患者基于抗HER2的治疗无反应。 7、MEN1309是一种ADC，由全人源IgG1抗体通过可裂解的连接子与细胞毒性剂（美登素衍生物，DM4）偶联而成，具有抗肿瘤活性，目前正在研究作为实体瘤患者的潜在治疗方法。靶抗原CD205在多种实体癌细胞和血液癌细胞中高度表达，一旦MEN1309结合其靶标，MEN1309/CD205复合物在抗原表达细胞中快速内化，在那里它可以发挥其细胞毒性活性。 8、FELEZONEXOR（SL-801）是一种新型的口服小分子可逆XPO1抑制剂，目前正在开发作为实体瘤患者的潜在治疗方法。 9、SL-901是一种口服小分子PI3K和DNA-PK抑制剂，已证明对PI3Kα/δ和PIK3C2β具有活性。SL-901已显示出针对多种肿瘤类型的临床前活性，目前正在进行针对实体瘤患者的研究进行到临床试验1期。 10、2024年1月5日，美纳里尼集团与其全资子公司Stemline Therapeutics，和临床阶段的人工智能（AI）驱动的生物科技公司英矽智能达成一项授权许可协议。美纳里尼将获得ISM5043的全球独家开发和商业化权益，这是由英矽智能人工智能平台辅助设计和开发的一种靶向KAT6的新型小分子抑制剂，有望被用于ER+/HER2-乳腺癌和其他癌症的治疗。 02 抗感染药物 Meropenem+Vaborbactam（美罗培南+韦博巴坦）是碳青霉烯类和新型硼酸β-内酰胺酶抑制剂A类和C类丝氨酸β-内酰胺酶的固定剂量组合，专门用于抑制耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），包括产生肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的细菌。美罗培南通过抑制必需青霉素结合蛋白（PBPs）的活性而抑制肽聚糖细胞壁合成，从而发挥杀菌活性。韦博巴坦与β-内酰胺酶形成共价加合物，对β-内酰胺酶介导的水解稳定。美罗培南/韦博巴坦已被美国和欧盟批准用于治疗复杂尿路感染（cUTI），包括急性肾盂肾炎。在欧洲，它也被批准用于治疗复杂的腹腔内感染（cIAI）和医院获得性细菌性肺炎（HABP），如呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）。德拉沙星是一种阴离子氟喹诺酮类药物（FQ），与其他氟喹诺酮类药物相比，具有更好的特性和安全性。它通过平衡抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的细菌拓扑异构酶IV和DNA回旋酶（拓扑异构酶II）发挥作用。目前已在美国和欧盟获批用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）；在美国用获批于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）；2021年4月，在欧盟被批准用于治疗CABP。奥利万星是一种半合成的糖肽类抗生素，其半衰期较长，可在3小时内静脉滴注单剂量（1200 mg）。它有三种作用机制：（1）通过与肽聚糖前体的茎肽结合，抑制细胞壁生物合成的转糖基化（聚合）步骤；（2）通过与细胞壁的肽桥接片段结合，抑制细胞壁生物合成的转肽（交联）步骤；（3）破坏细菌膜完整性，导致去极化、透化和快速细胞死亡。目前已在美国和欧盟获得批准，用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI），同时也在开发一种新的奥利万星制剂，新型制剂有利于药物溶液的重组，并可在更短的时间内给药。在国内有多款产品获批 2023年6月底，Menarini旗下第二代非镇静性的长效抗组胺药物力敏能（比拉斯汀片）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。进入中国市场十余年，Menarini在中国医药市场的份额逐年增加，在多个治疗领域收到了广泛的认可和应用。同时Menarini也在不断加大对中国市场的投资力度，将创新药物引入中国，在华布局产品管线涵盖多个领域，在未来相信其可以更好的挖掘中国市场发展潜力。图源：国家药品监督管理局参考： NMPA/CDE；药融云数据，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）； https://www.menarini.com/en-us/； https://finance.sina.com.cn/roll/2023-08-18/doc-imzhqzti6005039.shtml； https://www.mordorintelligence.com/zh-CN/industry-reports/italy-pharmaceutical-market； https://mp.weixin.qq.com/s/PNPVIwdboRzwcou3of_vjg； https://mp.weixin.qq.com/s/niAR84Wx7z0EwZZK8xvYNw；等等。【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

并购

2024-03-07

·BioSpace

Oxford BioTherapeutics Announces Launch of Enhanced Discovery Platform, OGAP®-Verify, at World ADC Conference 2024

OGAP®-Verify allows for significantly enhanced sensitivity and specificity for improved target selection, dramatically accelerating drug target discovery OGAP-Verify is now more sensitive than Immunohistochemistry (IHC), measuring membrane proteins as low as 50 copies-per-cell in patient biopsies with quantitative mass spectrometry; this removes the ambiguities of IHC antibody specificity and sensitivity OBT will also present two posters focussing on OGAP-Verify for novel target discovery and cancer specific splice-variant discovery at the 14th Annual World ADC Conference in London Oxford, UK, San Jose, Calif., 7th March 2024 - Oxford BioTherapeutics (‘OBT’), a clinical stage oncology company with a pipeline of immuno-oncology and antibody-drug conjugate (ADC)-based therapies, today announces significant technological advances to its drug discovery platform OGAP® with a new version to be launched at the 14th Annual World ADC Conference in London named OGAP®-Verify. OBT will also present two posters focusing on OGAP-Verify’s capacity to identify novel cancer-specific targets for the development of first-in-class therapies, particularly ADCs and other therapeutic antibodies, addressing unmet clinical needs in oncology. “I am delighted to announce major technological advances with the launch of OBT’s OGAP-Verify target discovery platform. OGAP-verify is now more sensitive than IHC and allows for enhanced sensitivity with improved target selection, solving some of the challenges in antibody specificity,” saidChristian Rohlff, CEO, Oxford BioTherapeutics. “OBT is dedicated to discovering and validating the next generation of ADC targets for safe and effective medicines. The OGAP-Verify platform’s enhanced sensitivity, specificity, and reliability will significantly accelerate biopharma’s capabilities to identify and validate human targets with robust scientific support. Our commitment to leveraging OGAP capabilities underscores our dedication to advancing the forefront of cancer therapy development.” “We are very pleased to have a significant company presence at this year’s World ADC Conference with Dr Ben Thomas presenting OGAP-Verify together with two posters highlighting the enhanced target discovery and validation capabilities of OGAP-Verify. We are very much looking forward to meeting peers in the industry and discussing the latest science that could have significant positive impacts for patients." Despite recent progress in ADC development, only 10% of cancer patients are eligible for treatment with existing ADCs with ADC-target expression on patient tumors a major factor in patient eligibility. However, the majority of ADCs in development target the same nine proteins as those already approved. Leveraging OGAP®-Verify, OBT can identify first-in-class targets to treat patients who are currently ineligible for existing treatments. With its enhanced sensitivity, OGAP-Verify can detect protein expression levels as low as 50 copies-per-cell (which is more sensitive than IHC), uncovering targets missed by mRNA analysis. Moreover, it provides insights into normal tissue expression improving target selection and accelerating the drug target discovery process. By evaluating factors such as therapeutic index, protein abundance and benchmarking against known clinical ADC targets during target selection, OGAP®-Verify enhances the likelihood of success in ADC development. Details of the presentations are as follows: Presentation Title: Oxford Biotherapeutics’ OGAP Target Discovery Platform: Use of Quantitative Membrane Tissue Proteomics to Identify new ADC Drug Target Session: Track 1 Discovery Chemistry - Next-Generation Approaches to Target Selection: Advancing ADC Precision for Improved Delivery & Reduced Toxicity Presenter: Benjamin Thomas, Senior VP External Innovation Date/Time: 13 March 2024, from 18:35 GMT Poster No. 30 Title: Addressing Unmet Clinical Oncology Needs Through A Novel Therapeutic ADC Target Space in Cancer Patient Tissue Biopsies Using OGAP-Verify. Authors: Abigail Houghton et al. Date/Time: 13 March 2024, from 18:00 GMT Poster No. 30 describes the innovative use of the OGAP-Verify Membrane Protein Expression Database and its ability to identify novel therapeutic targets for ADCs by analyzing membrane protein expression in patient tissues. OGAP-Verify is the world’s largest quantitative membrane protein expression library generated using proteomics. Among other applications, it is used to identify targets overexpressed in cancers that are otherwise overlooked when using mRNA-based discovery techniques. Poster No. 31 Title: Identification of Novel Cancer-Specific Splice Variants Using Oxford Biotherapeutics' Ultra-High Sensitivity Tissue Membrane Proteomics Database, OGAP-Verify, for First-in-class ADCs and Other Therapeutic Antibodies. Authors: Somdatta Basu et al. Date/Time: 13 March 2024, from 18:00 GMT Poster No. 31 describes OBT's use of its proprietary proteomic discovery platform, OGAP-Verify, to identify novel cancer-specific splice variants for the development of first-in-class therapies, including ADCs and Immuno-Oncology (IO) agents. OBT is conducting complex analyses to identify clean, novel cancer-specific protein targets bypassing the limitations of mRNA-based approaches. OBT is a Partner of the Annual World ADC Conference 2024 in London, UK. xxx About Oxford BioTherapeutics Oxford BioTherapeutics (OBT) is a clinical stage oncology company with a pipeline of first-in-class immuno-oncology (IO) and antibody-drug conjugate (ADC) based therapies designed to fulfil major unmet patient needs in cancer therapeutics. These include bispecific, Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T), Antibody Drug Conjugate (ADC) and Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) therapeutics. OBT's lead clinical program, OBT076, initiated expansion in a US Clinical Trial in 2021 in patients with advanced or refractory solid tumors, including gastric, bladder, ovarian and lung cancer, where CD205 is overexpressed. Infiltration of tumors by immunosuppressive cells correlates with adverse outcomes (lower progression free and overall survival), suggesting that this process contributes to the progression of several cancers. OBT’s proprietary OGAP® target discovery platform is based on one of the world’s largest proprietary cancer membrane proteomic databases, with data on over 5,000 cancer cell proteins providing unique, highly qualified oncology targets, of which three programs are in clinical development in the US and Europe. OBT's IO discovery process provides unique insights into the cancer-immune cell synapse and has identified several novel IO monoclonal and bispecific antibody candidates for cancer therapies. OBT’s pipeline and development capabilities have been validated through multiple strategic partnerships including with Boehringer Ingelheim, ImmunoGen and our cell therapy research collaboration with Kite Pharma as well as other world leaders in antibody development (such as Amgen, WuXi, Medarex (BMS), Alere (Abbott) and BioWa). OBT has a strong oncology focused management team and board with significant experience in developing IO and antibody-based therapies. For more information on Oxford BioTherapeutics, please visit and follow us on LinkedIn. Contacts For OBT Investors: Dr Christian Rohlff, CEO christian.r@oxfordbiotherapeutics.com Media: MEDiSTRAVA Sylvie Berrebi, Sandi Greenwood, Erica Hollingsworth E : OBT@medistrava.com T : +44 (0) 203 928 6900

免疫疗法抗体药物偶联物

2024-03-06

·药明康德

重磅！ADC行业趋势报告出炉

▎药明康德内容团队编辑在肿瘤治疗领域，抗体偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，潜在提升癌症治疗的疗效与专一性。近期，ADC技术的快速发展引起了众多药企的关注，并促成了一系列重要的收购与合作。近日，行业媒体Evaluate发布了一份行业报告，提供了关于ADC市场快速增长的深入见解，展示了该技术在肿瘤治疗领域的蓬勃发展前景，在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享其中的精彩内容。点击文末“阅读全文/Read more”，即可浏览报告原文。ADC市场近期重大并购与合作该报告将ADC描述为肿瘤领域中最为热门的领域之一，并预测在未来几年内，它将继续吸引大型医药公司的投资和关注。近期一系列重大交易便是此趋势的明证：辉瑞 & Seagen去年3月，辉瑞以430亿美元收购了Seagen公司，以扩展其肿瘤学管线。Seagen是ADC开发方面的先驱公司，迄今为止FDA批准的12款ADC中，有4款使用该公司的ADC技术。Seagen公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物，包括靶向CD30的ADC产品Adcetris，靶向nectin-4的Padcev，以及获批治疗宫颈癌、靶向组织因子的Tivdak。这些疗法未来有望进一步扩展适应症，造福更多患者。此外，Seagen的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中，与荣昌生物联合开发的disitamab vedotin是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）的抗体偶联药物，已经在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。目前它与Keytruda联用，一线治疗尿路上皮癌患者的3期临床试验已经启动。艾伯维 & ImmunoGen去年12月，艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen，获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere（mirvetuximab soravtansine）。2022年11月，美国FDA加速批准Elahere上市，作为单药疗法，治疗叶酸受体α（FRα）高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。根据新闻稿，艾伯维预计通过此交易加速其在卵巢癌治疗领域的发展。此外，ImmunoGen的新一代ADC管线亦补充艾伯维现有ADC平台与管线，其中包括目前处于1期临床阶段的IMGN-151和目前处于2期临床阶段的pivekimab sunirine。前者是用于治疗卵巢癌的新一代FRα靶向ADC，具潜力扩展到其他实体瘤适应症；后者则是一种针对母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的CD123靶向ADC。默沙东 & 第一三共去年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三个ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。这三款ADC利用第一三共专有的DXd ADC技术设计，由单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子连接多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷生成。根据协议条款，默沙东将支付第一三共40亿美元的前期付款，并在随后24个月支付15亿美元。此外，默沙东可能支付高达165亿的未来商业化里程碑付款，合作总计数额可高达220亿美元。强生 & Ambrx Biopharma今年1月，强生宣布斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物医药公司，其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示，ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX788则是一种靶向HER2的ADC产品，目前正在针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部（GEJ）癌和其他实体瘤临床试验中进行研究。罗氏 & 宜联生物宜联生物（MediLink Therapeutics）在今年1月宣布已与罗氏达成全球合作和许可协议，双方将合作开发靶向间质表皮转化因子（c-MET）的下一代抗体偶联药物候选产品YL211（c-MET ADC），用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款，罗氏将获得宜联生物旗下靶向c-MET的下一代ADC项目YL211在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。宜联生物将与罗氏中国创新中心（CICoR）共同合作推动YL211项目进入临床1期试验阶段。药企合作以优化ADC设计ADC技术的核心理念在于利用抗体的靶向特性来将细胞毒性药物直接运送至癌细胞，这个概念虽然听起来简单，但实际上要实现这一目标，需要精确匹配合适的抗体、连接子技术以及细胞毒性药物，这是一项极具挑战性的任务。连接子的种类会决定ADC所携带的有效载荷量（即“药物-抗体比率”），并控制有效载荷的释放时机和位置。如果有效载荷的释放过早或偏离靶标，不仅会影响ADC的治疗效果，还可能对健康组织造成伤害。鉴于连接子对于ADC开发的重要性，获得关键的连接子开发与相关偶联技术也成为药企交易的目标。例如，2023年6月，礼来收购了德国初创公司Emergence（后者的nectin-4靶向型ADC采用了Mablink Bioscience授权的连接子技术），随后礼来又收购了Mablink公司，以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。同年，百时美施贵宝斥资收购了Tubulis公司的偶联技术，并支付了1亿美元的预付款购买Orum Therapeutics的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂（antibody-protein degrader conjugate）项目。此外，百时美施贵宝还进一步通过与SystImmune的合作深化其在ADC领域的布局。此外，GSK通过与豪森药业（Hansoh Pharma）的合作，获得了针对卵巢/子宫内膜肿瘤的ADC在中国以外国家和地区的开发权。BioNTech亦通过从映恩生物（DualityBio）获得两个ADC项目的独家许可，并在六个月后从宜联生物获得了一个针对HER3的ADC项目的许可，进一步加强其在ADC领域的布局。同样，阿斯利康和辉瑞也分别从LaNova Medicines和Nona Biosciences获取了ADC项目的许可，进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。ADC领域的弄潮儿根据Evaluate Pharma的报告，ADC领域正在快速发展，目前已有超过150个项目处于临床研究阶段，其中包括十几个已进入3期临床试验阶段的项目。这一数据预示着，在未来几年内，ADC市场有望继续取得显著进展。报告还特别提到了在ADC市场中扮演关键角色的几家主要公司，突显了这一领域的创新动态。ImmunoGenImmunoGen是一家专注于抗肿瘤下一代ADC研发的公司，其研发管线囊括了多个针对各类实体瘤和血液恶性肿瘤的潜在治疗项目。2022年11月，ImmunoGen的核心ADC产品Elahere获得了FDA的加速批准，它在一些耐药性卵巢癌的治疗中，相较于传统化疗，成功降低了35%的疾病进展或死亡的风险。▲ImmunoGen管线图（图片来源：ImmunoGen公司官网）罗氏的ADC产品Kadcyla也采用了ImmunoGen的靶向细胞毒素技术。与此同时，Oxford BioTherapeutics（OBT）与ImmunoGen亦建立了合作关系，OBT的主要ADC项目OBT076正是一个应用了ImmunoGen技术平台及其DM4有效载荷的例子。目前，OBT076正在临床试验中进行测试，以单药治疗或与检查点抑制剂联合使用的形式，对胃癌、膀胱癌、卵巢癌和肺癌等晚期或难治性实体瘤患者进行治疗。ADC TherapeuticsADC Therapeutics是一家处于商业化阶段的生物技术公司，该公司正在推进其基于PBD（pyrrolobenzodiazepine）的专有ADC技术，以改变血液恶性肿瘤和实体瘤患者的治疗模式。该公司的CD19靶向型ADC产品Zynlonta获得了美国FDA的加速批准和欧盟委员会的有条件批准，用于治疗经过两线或更多线系统治疗后复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤。此外，Zynlonta还在开发与其他药物的联合用药和早期疗法。除Zynlonta外，ADC Therapeutics还有多种ADC产品正在进行临床和临床前开发。▲ADC Therapeutics管线图（图片来源：ADC Therapeutics公司官网）第一三共第一三共是一家拥有120多年历史的全球性医药公司，其产品管线横跨癌症、心血管疾病等多个有着迫切医疗需求的疾病领域，ADC是其重点研发方向之一。目前，第一三共的ADC产品组合包括5种正处于临床开发阶段的ADC药物，涉及多种癌症类型。其中，Enhertu与靶向Trop-2的Dato-DXd是与阿斯利康合作开发的，而其他产品如HER3-DXd、靶向B7-H3的DS-7300，以及与默沙东合作开发的针对CDH6的DS-6000，均展示了该公司在ADC领域的深度布局。第一三共的ADC产品采用了其独有的DXd ADC技术设计。这些ADC药物通过基于四肽的可裂解连接子将单克隆抗体与有效载荷DXd（一种依喜替康衍生物）相连。普方生物普方生物成立于2018年，专注于开发新一代大分子靶向药物，其产品管线主要包含ADC和其它以抗体为基础的治疗方案。今年2月，普方生物完成了超额的1.12亿美元B轮融资，以推进四种ADC候选药物的开发。该公司的主要项目包括：（1）Rina-S是一种FRα靶向ADC，正在进行卵巢癌和子宫内膜癌的2期试验，计划于今年晚些时候进行卵巢癌的关键研究。（2）PRO1160是一种CD70靶向ADC，正在进行1期试验，预计将于2024年获得初步结果。（3）PRO1107是一种蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）靶向ADC，正在进行1期试验，预计将于2025年获得初步结果。（4）PRO1286是一种双特异性ADC，预计于2024年进入临床。DantariDantari是一家处于临床阶段的生物技术公司，致力于开发治疗癌症和其他疾病的靶向疗法。该公司的靶向高容量偶联药物（targeted high-capacity drug conjugate，T-HDC）技术与目前的ADC相比，能够达到更高的药物-抗体比率，并且可以对化疗药物的释放进行调控。其新一代靶向疗法能够以药物-抗体比率超过60的比例递送载荷，并且它们的生物分布可降低对骨髓的毒性，提供广泛治疗潜力。该公司的研发管线中目前有2款在研疗法，其中DAN-311用于治疗HER2阳性或低表达乳腺癌。▲Dantari公司的研发管线（图片来源：Dantari公司官网）Tagworks PharmaceuticalsTagworks Pharmaceuticals于2011年从Philips Healthcare公司分离出来，并在2023年6月获得了6500万美元的A轮融资。Tagworks的平台能够通过触发分子的点击化学反应来诱导药物的可控释放，因此可能以更安全的方式提高疗效，并提高治疗指数。该公司的点击释放平台包含两种分子，一种为可以被点击化学反应切割的连接子，另一种为触发点击化学反应的小分子（trigger）。当点击-可切割抗体偶联药物与靶点结合后，使用触发点击化学反应的小分子可以精准控制ADC的载荷在肿瘤微环境中释放。该公司的先导项目TGW101是一种靶向肿瘤相关糖蛋白72（TAG72）的点击-可切割ADC，目前正在进行支持IND申请的临床前研究。▲TagWorks公司的研发管线（图片来源：TagWorks公司官网）TubulisTubulis是一家处于临床前阶段的医药公司，拥有拓扑异构酶抑制剂有效载荷平台。Tubulis专有的P5偶联技术能快速生成具连接稳定性和化学灵活性的超稳定ADCs，有助于开发真正有差异性的ADCs。通过P5平台生成的ADCs具有以下特点：产生新型半胱氨酸选择性化学反应、独特的稳定性和选择性、均匀的DAR8偶联、化学灵活性和广泛的ADC设计可能性。值得一提的是，去年4月，Tubulis公司与百时美施贵宝达成一项达10亿美元的战略许可协议，以开发差异化的ADC。▲Tubulis公司的研发管线（图片来源：Tubulis公司官网）结语ADC技术在肿瘤治疗领域的快速进展，以及医药界对ADC技术的持续关注和投资，加之在该领域取得的持续研发成就，展现了ADC技术的蓬勃发展势头。展望未来，得益于众多研发管线的开展，ADC市场预计将持续增长。随着各医药企业在此领域不断取得突破，预计将有大量新的候选药物涌现，为癌症患者带来更多的治疗选择。因此，ADC技术预计将继续在癌症治疗发挥重要作用，有望成为该领域中关键的治疗模式。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Antibody Drug Conjugates Report，Retrieved March 5, 2023 from https://www.evaluate.com/thought-leadership/antibody-drug-conjugates-report/[2] ADC Market Will Remain Hot in Oncology, Reaching $30B by 2028: Report，Retrieved March 5, 2023 from https://www.biospace.com/article/adc-market-will-remain-hot-in-oncology-reaching-30b-by-2028-report/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

抗体药物偶联物临床2期并购上市批准临床结果

100 项与 MEN-1309 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性实体肿瘤	临床1期	美国	Oxford BioTherapeutics Ltd.	2019-07-25
复发性实体肿瘤	临床1期	比利时	Oxford BioTherapeutics Ltd.	2019-07-25
复发性实体肿瘤	临床1期	法国	Oxford BioTherapeutics Ltd.	2019-07-25
复发性实体肿瘤	临床1期	希腊	Oxford BioTherapeutics Ltd.	2019-07-25
复发性实体肿瘤	临床1期	西班牙	Oxford BioTherapeutics Ltd.	2019-07-25
转移性实体瘤	临床1期	比利时	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2017-08-28
转移性实体瘤	临床1期	意大利	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2017-08-28
转移性实体瘤	临床1期	西班牙	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2017-08-28
转移性实体瘤	临床1期	英国	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2017-08-28
难治性非霍奇金淋巴瘤	临床1期	比利时	A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite SRL	2017-08-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04064359 (ASCO2022) 人工标引	临床1期	实体瘤	20	OBT076 1.6 mg/kg	觸艱襯範襯鹹淵觸簾衊(鑰築窪醖齋夢齋壓窪鹹) = 襯築廠積憲鏇廠簾鑰築觸鑰顧顧顧築壓憲鏇窪 (繭壓繭積齋淵醖構網窪 )	积极	2022-06-02
				OBT076 2.5 mg/kg	觸艱襯範襯鹹淵觸簾衊(鑰築窪醖齋夢齋壓窪鹹) = 顧簾網構襯艱夢鹽選鹹觸鑰顧顧顧築壓憲鏇窪 (繭壓繭積齋淵醖構網窪 )