PRO-1286

10月8日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）1类新药AZD9592获批两项临床试验默示许可，适应症分别为：与奥希替尼联合用药治疗晚期实体瘤；与5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙和贝伐珠单抗联合用药治疗晚期实体瘤。公开资料显示，AZD9592是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体偶联药物（ADC），目前在国际范围内处于1期临床研究阶段。 根据阿斯利康公开资料，AZD9592是该公司首个进入临床的双特异性ADC产品。该产品利用阿斯利康内部专有的ADC技术研发，以TOP1i为有效载荷，靶向表皮生长因子受体（EGFR）和间充质-表皮过渡酪氨酸激酶受体（c-MET）。它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和c-Met蛋白，并将细胞毒性药物直接递送至癌细胞。这种有针对性的方法旨在最大限度地减少对健康细胞的损害并减少副作用。 临床前数据显示，AZD9592在表达EGFR和c-MET的肿瘤中具有良好的疗效和安全性，包括但不限于腺癌和鳞状非小细胞肺癌以及头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。此外，阿斯利康还拟开发AZD9592用于解决其第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼的耐药问题。 根据ClinicalTrials官网，阿斯利康正在开展AZD9592单药或与其他抗癌药物联合治疗晚期实体瘤的首次人体1期临床研究，该研究将评估AZD9592单药治疗HNSCC以及非小细胞肺癌患者，AZD9592联合奥西替尼治疗EGFR突变小细胞肺癌患者等的安全性、剂量和初步疗效。 在中国，AZD9592用于晚期实体瘤的1期临床研究也正在进行中。本次AZD9592在中国再获批两项临床研究，意味着该产品的临床研究进程迎来新的进展。 EGFR和c-MET在多种实体瘤中表达，并在某些类型的实体瘤中作为驱动基因发挥作用。公开资料显示，同时靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体类产品在EGFR突变非小细胞肺癌患者中的临床益处已得到证实，但针对这些受体的ADC尚处于开发阶段。除了阿斯利康这款AZD9592，还有一些ADC产品已经进入临床阶段，例如普米斯生物和翰森制药通过合作开发的PM1080/HS-20117，目前正处于1期临床研究阶段；普方生物研发的注射用PRO1286已经于今年9月在中国获批临床。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 08，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]EGRET: A first-in-human study of the novel antibody-drug conjugate (ADC) AZD9592 as monotherapy or combined with other anticancer agents in patients (pts) with advanced solid tumors.. Retrieved May 31，2023 From https://ascopubs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.TPS3156#:~:text=AZD9592%20is%20an%20ADC%20with%20a%20bispecific%20Ab%20targeting%20EGFR

2024 年以来，国产双抗 ADC 领域出现高频合作： 9 月 30 日，石药集团与康宁杰瑞就后者的 HER2 双抗 ADC JSKN003 达成一项总额高达 30.8 亿元的授权合作，其中首付款为 4 亿元。石药集团子公司津曼特生物科技获得在中国内地（不包括港澳台）开发、销售、许诺销售及商业化 JSKN003 用于治疗肿瘤相关适应症的独家许可及再许可权，并成为 JSKN003 肿瘤相关适应症在国内的唯一上市许可持有人（MAH）。 8 月，默沙东对科伦博泰创新双抗 ADC SKB571 项目行使独家选择权，科伦博泰将保留 SKB571 在中国内地、香港及澳门的权利。默沙东向科伦博泰支付 3750 万美元，并将在未来进一步支付开发及销售里程碑付款以及按净销售额计算的分级特许权使用费。 7 月，百奥赛图将其 B7-H3/PTK7 双抗 ADC 的全球独家许可选择权授予给了 IDEAYA Biosciences 公司，该项合作潜在交易总额达 4.065 亿美元，其中包括 1 亿美元的临床开发和监管里程碑付款。 3 月，翰森制药更是达成了一笔大额授权交易，斥资不超过 50 亿元与普米斯生物扩大战略合作关系，将后者的 EGFR/cMet 双抗 HS-20117/ PM1080 用于开发 ADC 产品。 而在 1 月份，百奥赛图还将其同类首创 HER2/TROP2 双抗 ADC 的全球权益授予给了 Radiance Biopharma。 双抗 ADC 已成为 ADC 领域的新风口，并爆发出极大的市场潜力。 双抗 ADC 崛起 双抗 ADC 为何如此火爆？这得从 ADC 药物的优势说起。 ADC 药物由抗体药物、连接子和小分子毒素三部分偶联而成，独特性在于结合了靶向药精准疗效和化疗药物强杀伤力的双重优势，即利用抗体的靶向性，将药物精确地递送至目标细胞或组织，以提高疗效并降低副作用，因而有「魔法子弹」之称。 ADC 药物成为时下热门赛道，得益于不同的药物结构设计可以影响多个关键属性，如靶向性、药物释放机制、药物抗体比（DAR 值）和旁观者效应。这种设计灵活性，使得 ADC 药物在针对多种不同类型的癌症和其他疾病时具有广泛的潜在应用价值。 例如，DS-8201a（Enhertu）之所以能攻克 HER2 低表达乳腺癌适应症，拿下 ADC「药王」宝座，正是因为具备较高的旁观者效应。 图片来源：站酷海洛 Plus 从药物类型看，ADC 药物可划分为单抗 ADC 和双抗 ADC。两者的区别，在于抗体药物部分的不同，其中单抗 ADC 采用单克隆抗体，双抗 ADC 采用双特异性抗体（结合两个靶标的抗体）/双表位抗体（在一个靶标上结合两个位点的抗体）。 相较于单抗 ADC，双抗 ADC 特点在于具有两个抗原结合位点，可通过结合肿瘤细胞和免疫细胞，增强对肿瘤的杀伤力，而且在结合两种不同的细胞表位抗原后，可以降低脱靶等引起的副作用，同时双靶点能够阻断两种不同的信号通路从而增强细胞杀伤毒性，克服耐药性。 百利天恒 vs 石药集团/康宁杰瑞： 谁将拿下国产首款双抗 ADC？ 如前文所述，双抗 ADC 是在抗体药物部分采用双特异性抗体/双表位抗体，由此可划分为双表位 ADC 和双靶点 ADC（双特异性 ADC）两种药物类型。 其中，双靶点 ADC 能够同时识别并结合两个不同的靶点，从而实现对多个信号通路的干预，有望克服单一靶点药物在某些情况下的局限性，且更全面地抑制肿瘤的生长和转移，同时降低对正常组织的毒副作用。 Insight 数据库显示，目前已进入临床阶段的双靶点 ADC 包括百利天恒 BL-B01D1（EGFR/HER3 双抗 ADC）、康宁杰瑞 JSKN033（HER2/PD-L1 双抗 ADC）、信达生物的 IBI3001（B7-H3/EGFR 双抗 ADC）、映恩生物的 DB-1419（B7-H3/PD-L1 双抗 ADC）、默克 M-1231（MUCI/EGFR 双抗 ADC）等等。 双表位 ADC 是针对同一靶点的不同表位进行设计，由于可能具有不同的生物学功能和亲和力，因此通过同时结合这些表位，可以更全面地调节靶点的功能。 目前已进入临床阶段的双表位 ADC 管线，主要靶向成熟且热门的靶点 HER2，例如石药集团本次从康宁杰瑞引进的JSKN003就是一款 HER2 双抗 ADC 。另外，也有 c-Met 双抗 ADC，如再生元 REGN5093-M114。 从全球在研双抗 ADC 管线分布看，双抗 ADC 或是中国药企领先海外药企的一个赛道。 据 Insight 数据库显示，目前全球仅有 17 款双抗 ADC 进入临床阶段，且大部分来自中国药企。其中，百利天恒 BL-B01D1 和石药集团/康宁杰瑞的 JSKN033 进度领先，于去年10月率先进入 Ⅲ 期临床。 目前，BL-B01D1 已开展 7 项 III 期临床试验，适应症覆盖 NSCLC、食管鳞癌、鼻咽癌等多个癌种；JSKN-003 正在开展很对 HER2 低表达乳腺癌的 Ⅲ 期临床。此外，正大天晴的 HER2 双抗 ADC TQB2102 也于今年 8 月启动了治疗 HER2 低表达乳腺癌的 Ⅲ 期临床。 全球进入临床阶段双抗 ADC 截图来自：Insight 数据库网页版 50 亿元重金布局， 翰森为何看中 EGFR/cMet 双抗 ADC？ 此外，翰森制药砸重金布局的 EGFR/cMet 双抗 ADC 也颇有看点。 早在 2022 年，翰森就与普米斯生物达成战略合作，斥资超 14 亿元获得普米斯 EGFR/cMet 双抗 PM1080 在大中华区的开发和商业化权益。 这起合作的目的，主要是为了开发 PM1080 单药和翰森三代 EGFR-TKI 阿美替尼联用的临床价值，一是延长阿美替尼的生命周期，二是看中 EGFR/cMet 双抗治疗 EGFR-TKI 耐药的巨大市场潜力。 EGFR 突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌中的重要驱动因素，在中国及亚洲 NSCLC 患者中，EGFR 突变比例高达 30%-40%，远超欧美患者。阿斯利康研发的奥希替尼是第三代 EGFR-TKI 领域的「药王」，2023 年销售额高达约 58 亿美元。 不过，由于第三代 EGFR-TKI 使用 1-2 年后会发生耐药，且治疗药物稀缺，存在极大未被满足的临床需求和市场潜力。 研究发现，患者的耐药机制包括 EGFR 和 c-MET 的二次突变以及其他下游致癌通路和替代生长因子受体的扩增。其中，MET 扩增或蛋白质过表达已被确定为临床上对奥希替尼等 EGFR 抑制剂产生耐药性的常见机制之一。 因此，当前很多企业都在开发能够同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物，以期为 NSCLC 肺癌患者带来更好的治疗选择。 Insight 数据库显示，全球范围内已有十多款同时靶向 EGFR 和 c-MET 的药物进入申报临床及其以上阶段，药物类型包括双抗、三抗、ADC。但针对这两个靶点，全球目前仅有一款双抗新药获批，即强生的 EGFR/c-MET 双抗埃万妥单抗。 在 EGFR/c-MET 双靶向 ADC 领域，目前尚无产品获批，但已有多款药物进入临床阶段，包括百奥赛图/祐和医药的 DM005（Ⅰ期临床）、阿斯利康的 AZD9552 和 AZD9592（Ⅰ期临床）、普方的 PRO1286（获批临床阶段）。 如此看来，翰森制药砸重金布局 EGFR/cMet 双抗 ADC 的重要性就不言而喻了。 结  语 作为先行者的百利天恒、石药集团/康宁杰瑞，正在努力争夺首款双抗 ADC 的「宝座」，正大天晴、翰森制药等也抢滩布局。 尽管当前在研的国产双抗 ADC 管线不多，却正在以新风口之势迅速崛起，而且瞄准的适应症市场潜力十足，显示出大药潜质。期待后续更多国产药企参与进来。 参考文献： 1. 各家公司的财报、公告、官网； 2. 《20230918-医疗健康行业创新药前沿专题：拨云见日，稳步攻克第三代 EGFR_TKI 耐药》，中信证券； 3. Insight 数据库。 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！