PRO-1286

相比2023年，2024年MNC的巨额并购交易大幅减少。 据不完全统计，2023年制药行业并购交易总金额约1500亿美元，超过50亿美元的交易就有9笔，进入TOP10榜单的门槛是41亿美元。 2024年医药领域并购交易数量虽较2023年有所提升，但从金额来看，并未出现太多巨额交易。如果将诺和诺德165亿美元并购CDMO企业Catalent排除在外，则其余并购金额皆在50亿美元以内。 2024年医药行业大额并购事件（截至12月初），根据公开信息收集整理 一方面，今年美国联邦贸易委员会（FTC）将疫情期间放开的交易监管重新收紧，并将50亿以上的交易费用由80万美元提升至225万。另一方面，越来越多的Biotech趋向于自己将药物推向市场，这也使得MNC能够选择的后期资产较少，交易价格自然上不去。 此外，重量级玩家辉瑞的缺席，也让2024年的并购市场显得意兴阑珊。 或许是因为辉瑞在2023年以430亿美元并购Seagen的交易耗费其不少“弹药”，以至于在2024年显得异常低调。与此相对的，是这两年踩中风口的诺和诺德和礼来，GLP-1大卖的加持让这两家在并购方面底气十足。 尽管Vertex并购Alpine的49亿美元是2024年数额较高的单笔Biotech并购，但诺华进行了5笔交易总金额超70亿美元，其余MNC也各自出手根据自身战略发展进行补强。只是这其中中国Biotech的身影寥寥，我们或许可以从2024年的并购交易中窥探未来几年行业的发展趋势以及MNC到底爱买哪种Biotech。 01 肿瘤赛道喘了口气 肿瘤领域虽然放缓，但仍然是MNC最重要的竞争赛道。 临床试验不会骗人。 近10年肿瘤临床试验情况，图源IQVIA 肿瘤赛道依然是创新药的温床，各种新疗法还在不断涌现。可以看到，随着前些年PD-1/PD-L1的疯狂内卷，近期相关的临床开展已呈下降趋势，取而代之的是新疗法的不断上位，包括CGT、ADC、双特异性和多特异性抗体以及放射配体疗法的临床试验活动开始急剧增加。 在这个过程中，新兴生物制药公司已成为开展肿瘤临床试验的中流砥柱，其份额十年间从33%涨至60%，而MNC的占比也由59%降至28%。一些布局不够完善的MNC自然不甘落后，以并购的方式进行补强。 以强生为例，随着ADC药物得到验证，强生近几年开始发力布局。从之前与Mersana、多禧生物的技术平台合作，到与LegoChem的BD交易，直至此次近20亿美元整体并购Ambrx，无不显示强生对ADC的看重。 虽然Ambrx的核心管线ARX517尚处于临床早期，但却是目前仅有的一款前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向ADC新药，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床数据显示出理想的安全性和疗效，有同类最佳的潜质。 前列腺癌是强生的重点布局领域，目前已拥有畅销药Zytiga、Erleada和Akeega，还有众多临床早期阶段的管线，包括PSMA/CD28双抗、KLK2靶向放射性配体疗法以及CD3/KLK2双特异性T细胞衔接器等。这次的并购不仅增强了自身ADC领域的研发实力，还进一步巩固了在前列腺癌领域的市场地位。 像强生这样并购标的与自有产品联动产生1+1＞2的效果，是MNC的惯有思路。 比如诺华以近30亿美元收购MorphoSys，看上的就是其BET抑制剂pelabresib (CPI-0610)与自家芦可替尼联用治疗骨髓纤维化（MF）患者。在针对JAK抑制剂无效的MF患者的临床3期研究中，两药联用达到了脾脏体积缩小的主要终点，并且MF的四个临床疾病标志如脾脏肿大、疾病相关症状、贫血和骨髓纤维化都在联合用药后得到了改善。 BI13亿美元并购Nerio同样如此，Nerio的小分子PTPN1/N2抑制剂具有FIC的潜力，不仅能作为单药治疗，还能与BI内部开发的多种癌症疗法联合使用，创造新的癌症疗法。 除了ADC，同样红火的还有放射配体疗法（RLT）这一赛道。 随着诺华Lutathera和Pluvicto两款核药的成功，行业对核药的兴趣与日俱增，大量资金开始流入，管线不断扩充。据IQVIA的数据，截至2024年7月，全球大约有40家企业正在开发约121条核药管线，其中有40%的项目已经进入临床阶段，剩余的60%尚处于早期阶段。 此外，按同位素分类来看，尽管发射β射线的Lu-177同位素仍然是研发占比（32%）最高的RLT，但从趋势来看，当前研发重点和行业投资正逐渐转向α放射性同位素（占比21%）。与β粒子相比，α粒子更大能量更高且穿透距离有限，能高强度破坏肿瘤组织，同时避免对附近健康细胞造成伤害。 放射配体疗法全球管线情况，图源IQVIA 面对这样的情况，阿斯利康在2024Q1就迫不及待地出手了。对象是早在2020年就合作过的Fusion，它专注于靶向α粒子疗法的研发。随着赛道的升温，阿斯利康选择将知根知底的合作伙伴“一锅端”就是一件顺水推舟的事。Fusion不仅拥有多条在研核药管线，还拥有生产临床GMP剂量放射性药物的条件。这对初入局的阿斯利康来说极具吸引力。 诺华并购的Mariana包括一系列从苗头化合物优化到早期开发的RLT项目，涵盖多种实体瘤适应症，如乳腺癌、前列腺癌和肺癌，还包括正在针对小细胞肺癌进行研究的基于锕的RLT候选药物MC-339。此次收购也进一步丰富了诺华的RLT管线。 此外，双/多特异性抗体在肿瘤领域的应用也是MNC重点布局的方向。 默沙东以6.8亿美元收购Harpoon，比当日Harpoon收盘价高出100%。此次并购让默沙东不仅获得了目前临床中极具前景的DLL3/CD3抗体，还获得了Harpoon多个三特异抗体平台，特别是下一代能在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三特异抗体平台，从而快速切入了TCE赛道。 值得一提的是，默沙东已经将收购的这款三抗于12月初在国内递交了临床申请，和罗氏的RO7616789以及泽璟生物的ZG006一样并列全球进度最靠前的靶向DLL3三抗。再加上之前已经布局的赛诺菲和罗氏，未来双/多特异性抗体在肿瘤领域的竞争将更加激烈。 作为医药行业最重要的细分赛道，肿瘤领域的并购似乎和中国Biotech关联不大，对处于寒流中的中国Biotech来说似乎不是什么好消息，或许我们可以从不多的交易中看到什么样的中国Biotech才符合MNC的审美。 02 小而美的中国Biotech才是理想标的 纵观被并购的Biotech，其公司价值约等于核心管线价值，若有技术平台则是加分项。简单来说，小而美的Biotech才容易被MNC看上。 只是，真正符合小而美定义的中国Biotech并不多。 可以看到在2024年MNC的大额并购交易中，几乎没出现中国Biotech的身影，唯二被并购的企业买方还只是Genmab和BioNTech这样的BioPharma，但我们从中可以窥见什么样的中国Biotech才容易被跨国药企选中。 Genmab以18亿美元并购的普方生物，是一家深耕ADC药物领域的中国Biotech，三位联合创始人皆来自被辉瑞花大价钱收购的ADC技术先驱公司Seagen。在Seagen期间，三人参与过多款ADC药物从候选药物到商品化生产的多个关键环节，积累丰富的经验。 普方生物已披露的研发管线包括三个已进入临床的项目：Rina-S（PRO1184，靶向FRα的ADC）、PRO1160（靶向CD70的ADC）和PRO1107（靶向PTK7的ADC）；以及包括PRO1286（靶向EGFR和cMET的双特异性ADC）在内的多个临床前项目。 进入临床的几个项目都表现出了不错的潜力，特别是Rina-S，由于FRα在正常组织表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达，因此有成为理想靶点的潜质。在交易前Rina-S已经被FDA授予快速通道资格，用于治疗表达FRα的高级别浆液性或子宫内膜样铂类耐药卵巢癌患者。 作为收购方的Genmab，其优势在于抗体研发领域，在开发单克隆抗体、双特异性抗体方面具有增效、减毒等优势。而普方的ADC技术平台在Seagen技术路径的基础上通过引入亲水性分子片段增强药物的亲水特性，可以显著提高亲脂性有效载荷以及与抗体的兼容性。普方的加入能让Genmab探索更多ADC药物研发的可能性。 如果说普方生物的“小”在于规模、“美”在于对ADC赛道的深耕，那么另一家被并购的普米斯生物则诠释了另一种小而美。 BioNTech和普米斯的故事早在并购的前一年就开始了。彼时，BioNTech以总金额10亿美元（首付款5500万美元）的代价获得普米斯已进入临床3期的PD-L1/VEGF双特异性抗体PM8002在大中华区以外的权益。 虽然PD-L1/VEGF都是常规靶点，看上去并没有太大的创新性，但今年康方生物的PD-L1/VEGF双抗AK112在和K药的一个适应证头对头临床中胜出，瞬间引爆了市场的热情。 获得AK112海外权益的Summit更是短短几天内股价翻倍。另一家中国Biotech宜明昂科也将自家PD-L1/VEGF双抗以总金额20亿美元的价格License-Out。而普米斯的PM8002已经布局了9个适应症并已进入临床阶段，在ESMO上公布的临床数据也显示出积极结果，有极大的想象空间。 自身有潜力再加上“队友”的抬轿，促使BioNTech下定决心进一步绑定，只是最后的交易方式值得玩味。PM8002管线自身的价格已达10亿美元，而并购整个公司只花了8亿美元（预付款）+1.5亿美元（里程碑）。 公司的价值小于核心管线。 要知道普米斯生物除了PM8002外还有10余条管线，其中7款已经进入临床阶段并且还有一款已经处于临床3期，再加上生产基地、抗体一体化发展平台，这些资产约等于“白送”。只是对普米斯而言，这也是笔好买卖。毕竟10亿美元并不好拿，过程中有巨大的风险。 普米斯生物在研管线，图源企业官网 这笔交易对BioNTech来说也不亏，在交易宣布后的第二天，礼新医药宣布其PD-1/VEGF双抗的全球权益以总金额27亿美元（首付款5.88亿美元）授予默沙东。 中国Biotech经过近10年的发展，很多企业发展出覆盖多条赛道的产品管线，核心资产相对不够聚焦，这对于有意并购的MNC来说并不友好。或许2024年赛诺菲并购Inhibrx的交易可以给出一些启示。 完成并购后，赛诺菲只将Inhibrx其中一条核心的罕见病管线纳入自身研发序列，其余管线和包括员工以新Inhibrx的方式继续独立运营，但赛诺菲持有部分股权。这样的并购交易方式对管线较多的中国Biotech来说有一定的参考意义。 03 自免升温但思路更重要 随着肿瘤领域的降温，2024年度Biotech并购金额的桂冠被自免赛道摘得。 过去5年中，自免领域的并购活动开始持续升温，包括市场对创新疗法的需求、企业的战略布局调整以及资本市场的支持都是该领域发展的源动力。期间还出现了阿斯利康390亿美元收购Alexion Pharmaceuticals这样的大规模并购事件。 回到2024年，自免相关的并购事件层出不穷，并购活动显得异常活跃。1月份，诺华以2.5亿美元的价格收购了Calypso，核心资产CALY-002靶向IL-15，用于治疗乳糜泻和嗜酸性食管炎。到了4月，再生元收购了2seventy Bio的肿瘤和自免资产，并成立了新的研发部门Regeneron Cell Medicine。 5月份，自免领域迎来并购高潮，强生总共花费超20亿美元先后收购了两家自免Biotech，获得两款双抗核心资产。日本Ashahi Kasei也宣布以10.6亿美元收购瑞典生物技术公司Calliditas Therapeutics，获得用于治疗IgA肾病的管线。 到了下半年，TCE又为自免领域添柴加薪。 成立仅几个月的Candid Therapeutics在收购两家国内TCE创新药企后，又在短时间内与诺纳生物、岸迈生物和Ab Studio三家企业达成TCE合作。考虑到Candid是一家专门以出售为目的而成立的NewCo Biotech，再加上其创始人的上一家公司以41亿美元的高价卖给了BMS，它在未来或将创造出令人震撼的交易事件。 有意思的是，TCE资产交易也是今年的热门BD方向。 包括GSK、默沙东等MNC都与中国Biotech达成了有关TCE产品的合作，像默沙东买下同润生物TCE管线的首付款就达7亿美元。 值得注意的是，虽然国内TCE管线大多开展的是肿瘤类适应症的研究，但MNC掏出真金白银买下后都不约而同的表示将会拿这些基于肿瘤适应症开发的TCE管线去做自免临床。 这也突显出MNC和本土Biotech之间思维模式的差异。 对本土Biotech来说，新疗法拿去卷肿瘤可谓是本能驱动，可在MNC看来，TCE双抗在肿瘤赛道的竞争已然拥挤，而双抗通过将T细胞作为效应器杀伤在自免疾病中扮演关键角色B细胞的能力，可以在自免领域覆盖十几个甚至数十个适应症。另一方面，TCE产品虽然在多种自免疾病的临床开发上已得到验证，但整体而言尚处在起步阶段，基本要在数年后才见结果，有足够的时间留给MNC去推动。 学会把握MNC的审美，对中国Biotech来说，之于管线研发思路的优化能在BD交易中体现出真正的价值，之于企业建设能在当下这个寒潮中多一条“上岸”的路径。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

关注并星标CPHI制药在线 11月18日，橙帆医药宣布与Avenzo Therapeutics达成一项全球战略合作协议。据协议，Avenzo Therapeutics将获得橙帆医药Nectin4/TROP2靶向双特异性抗体偶联药物（ADC）在全球范围内（不包括大中华区）的开发、生产和商业化授权。而橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款，在达成开发、监管审批及销售的关键里程碑后高达7.5亿美元的后续里程碑付款，以及根据授权区域的销售情况获取分级特许权使用费。 橙帆医药是一家多特异性抗体和ADC发现与开发的生物技术公司，自2021年成立以来已建立起涵盖十余个首创/最佳多特异性抗体和ADC分子的广泛研发管线，这些管线聚焦于肿瘤学和自身免疫疾病等领域。而且，橙帆医药在美国设立了VelaVigo Bio，以推进全球范围内的临床开发和合作。 此次合作是橙帆医药全球化战略的重要组成部分，也再一次将双抗ADC推上风口浪尖。 据不完全统计，在此之前国内已有多款双抗ADC出海： ● 2023年12月，百利天恒美国全资子公司SystImmune和BMS就百利天恒EGFR/HER3靶向双抗ADC BL-B01D1达成独家许可与合作协议。据协议，BMS公司将向百利天恒支付8亿美元的预付款和高达5亿美元的近期或有付款。而百利天恒有资格在实现开发、监管和销售业绩里程碑后获得最高达71亿美元的额外付款，潜在总代价最高达84亿美元。 ● 2024年1月，百奥赛图与Radiance达成一项独家选择与授权协议。据协议，Radiance有权选择获得一款百奥赛图同类首创全人HER2/TROP2双抗ADC在全球范围内的开发、生产和商业化授权。 ● 2024年8月，科伦药业宣布默沙东将就科伦博泰双抗ADC项目SKB571行使独家选择权，并向科伦博泰支付3750万美元，且待达致特定开发及销售里程碑后向科伦博泰支付进一步里程碑付款。 ● 2024年11月，百奥赛图宣布IDEAYA Biosciences行使选择权，获得百奥赛图B7H3/PTK7靶向双抗ADC项目IDE034的全球独家授权。据协议，百奥赛图将获得首付款和选择权行使费、开发和监管里程碑付款、商业化里程碑付款以及净销售额分成，总额达4.065亿美元。 此外，2024年4月，Genmab斥资18亿美元收购ProfoundBio（普方生物），将包括EGFR/cMET靶向双抗ADC PRO1286在内的多款药物纳入囊中。2024年9月，石药集团与康宁杰瑞还就后者的HER2靶向双抗ADC JSKN003达成了一项总额高达30.8亿元的授权合作。 企业间的频繁合作从侧面说明双抗ADC非常具有市场前景。国产双抗ADC的出海表明我国药企的研发实力逐渐受到外企认可，我国药企在双抗ADC领域的研发实力不可小觑。 ADC、双抗均是药物研发的热门赛道，且均已取得很大的成功。而双抗ADC由双特异性抗体（BsAb）通过连接链与细胞毒素偶联而得，融合了ADC和BsAb的优点，是未来新药研发的热门方向。目前，在研双抗ADC可分为两大类，即双靶点ADC(针对两个不同靶点）和双表位ADC（针对同一靶点不同表位）。 研发进度上，百利天恒的BL-B01D1、康宁杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102进展较快，已进入3期临床。其中BL-B01D1是全球首创EGFR/HER3靶向双抗ADC，由SystImmune专有的双特异性抗体和含有稳定、可裂解连接体和拓扑异构酶抑制剂的有效载荷组成。目前，BL-B01D1正在多种肿瘤中开展了3期临床研究，如EGFR突变型和野生型的非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-HR+乳腺癌。 2024年4月，BL-B01D1被CDE纳入突破性治疗品种，用于既往经PD-1/PD-L1单抗治疗且经至少两线化疗（至少一线含铂）治疗失败的复发性或转移性鼻咽癌患者。 2024年5月Lancet Oncol期刊上发表的BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体、开放标签、多中心1期临床研究结果显示：BL-BO1D1具有良好的安全性和抗肿瘤活性。而且，该药在先前治疗过的实体瘤患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 JSKN003是康宁杰瑞利用特有的糖基定点偶联平台自主研发的一款靶向HER2双表位的新型ADC。临床前研究显示：JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效地扩大了治疗窗。目前，JSKN003针对HER2低表达乳腺癌的临床研究已进入3期阶段。 2024 AACR上公布的JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的1期临床研究结果显示：JSKN003在既往经多线系统治疗的晚期/转移性实体瘤患者中耐受性和安全性良好，且显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。血液毒性和间质性肺病（ILD）的发生率很低。截至数据截止日期，所有患者均已完成剂量限制性毒性（DLT）观察期，未发生DLT事件，MTD尚未达到。 TQB2102是一款靶向HER2两个非重叠表位ECD2及ECD4的双抗ADC。与单抗及单抗ADC相比，TQB2102对肿瘤细胞具有更强的结合、内化效率和杀伤作用，对HER2中低表达的肿瘤具有优势。目前，TQB2102治疗HER2低表达复发/转移性乳腺癌的3期临床研究正在进行中。 信达生物的IBI3001、映恩生物的DB-1419、普方生物的PRO1286等也已进入临床试验阶段。其中IBI3001是一款EGFR/B7H3靶向双抗ADC。2024 AACR大会公布的临床前研究显示：该药在多个实体瘤的体内外模型中表现出强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。目前，IBI3001正在海外开展1/2期多中心、开放标签的临床研究。 DB-1419是一款潜在同类首创B7-H3/PD-L1靶向双抗ADC，其采用新型结合和内吞机制，相较传统单抗ADC展现出更为卓越的疗效，并能有效克服因单靶点表达下降导致的耐药性问题。临床前研究表明：DB-1419能够杀伤癌细胞并进行T细胞活化，在免疫重构模型中DB-1419展现出比单特异性B7-H3 ADC更强的肿瘤生长抑制活性。2024年9月，DB-1419治疗晚期/转移性实体瘤的1/2a期首次人体研究获FDA和TGA批准，并完成首例患者给药。 PRO1286是一款靶向EGFR/cMET的双抗ADC，其利用普方专有的平台精心设计，适用于许多表达EGFR和cMET的肿瘤，无论是否有靶向基因组改变(AGA)。临床前研究显示：PRO1286表现出良好的理化性质、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。2024年9月，PRO1286在国内获批临床，用于治疗实体瘤。 此外，国内还有多款双抗ADC处于临床前阶段，如百奥赛图的YH012、YH013、BCG011、BCG012和BCG013，康源久远的JY108、JY207和JY201，橙帆医药的VBC101-F11和VBC103，多禧生物的DXC024和DXC025。 整体来看，双抗ADC作用靶点、连接技术和细胞毒素多样。而且，我国药企在双抗ADC领域表现优异，且在研药物进展较快。期待在药企的不懈努力下，双抗ADC早日迎来重大突破，造福肿瘤患者。 END 【生物制药新锐说直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~