Exatecan mesilate

10月19日，Tubulis 在 2025 年 ESMO 年会上公布 NaPi2b 靶向 ADC 药物 TUB-040 治疗铂耐药卵巢癌的临床I/IIa 期研究数据，显示其总体缓解率 (ORR) 达到了 59% 且具有良好的耐受性。就在几天前，Tubulis 成功完成 3.08 亿欧元 C 轮融资，加速 TUB-040 的临床开发并扩展产品线。 Tubulis 的下一代 ADC 技术 by TiPLab 木桃 Tubulis 于 2019 年从柏林FMP研究所和慕尼黑LMU大学分离出来，旨在拓展 ADC 在癌症和其他疾病治疗中的潜力。Tubulis的ADC技术基于 Christian Hackenberger 教授（FMP）、Heinrich Leonhardt 教授（LMU）和 Jonas Helma-Smets 博士研究小组的科学发现，他们均为公司联合创始人。Tubulis已经和BMS和Gilead达成了合作，共同开发ADC药物。 Tubulis的技术平台主要包括三种技术： P5 缀合技术（乙炔基膦酰胺接头偶联） 下一代半胱氨酸缀合平台，可产生均质且亲水性的高 DAR ADC，与标准马来酰亚胺偶联系统相比，P5 在血清中具有更优异的连接稳定性。 参见公司官网 Tubutecan（基于exatecan的linker-payload） 包括乙炔基膦酰胺（P5 缀合）、蛋白酶裂解位点（VC-PAB）和强效拓扑异构酶 1 (TOP1) 抑制剂 exatecan。其在血清中的稳定性优于已获批的基于 TOP1 抑制剂的 ADC Enhertu 和 Trodelvy，且 exatecan 在肿瘤中的暴露量增加了一倍。Tubutecan可以用来连接不同的抗体，在临床前模型中表现出持久的抗肿瘤效果。 参见公司官网 Alco5（payload缀合技术） 能够实现含羟基有效载荷（包括多种细胞毒素和蛋白质降解剂）的稳定缀合和有效的肿瘤内释放。当前的-OH payload连接子受限于稳定性不足，Alco5 能够解决这个问题，已实现 SN38 的稳定偶联。Alco5可以与P5技术同时使用。 参见公司官网 Tubulis的两款主要候选药物 TUB-030 和 TUB-040，分别靶向肿瘤相关抗原 5T4（用于治疗多种实体瘤）和 NaPi2b（在卵巢癌和肺癌中高表达），均使用Tubulis 专有的 Tubutecan 技术和 P5 偶联技术。 TUB-030采用乙炔基膦酰胺偶联化学方法将exatecan通过可切割的连接子与靶向 5T4 的人源化 Fc 沉默 IgG1 抗体连接，均质 DAR 值为 8。 TUB-040采用乙炔基膦酰胺偶联化学方法将exatecan通过可切割的连接子与靶向 NaPi2b的人源化 Fc 沉默 IgG1 抗体连接，均质 DAR 值为 8。 TUB-040的临床结果表明 Tubutecan 平台候选药物已获得临床概念验证，并证实了 NaPi2b 是一个颇具吸引力的新型 ADC 靶点。 FMP研究所和LMU大学递交的PCT/EP2017/071937家族涉及炔烃和烯烃-膦酰胺的硫醇偶联物或其偶联方法，即P5偶联技术，在中美均已获得授权。 Tubulis递交的专利涉及平台技术或具体产品，比如： 同一天递交的PCT/EP2022/081345和PCT/EP2022/081371家族涉及Tubutecan技术，权利要求中限定偶联物的结构通式。 同一天递交的PCT/EP2023/079017家族和PCT/EP2023/079019家族均涉及新型抗NaPi2b抗体、包含该抗NaPi2b抗体的ADC以及治疗方法和用途等。 PCT/EP2023/079070家族涉及新型抗-tpbg（5T4）抗体和基于其的ADC、其治疗方法及用途。 PCT/EP2024/074322家族涉及膦酰胺化合物的制备方法，能够高效安全合成膦酰胺。 * 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。 © 作为一家专业服务公司，TiPLab坚持原创的系统的研究，注重系统性知识积累与专业影响力。欢迎读者个人分享转发，各专业平台媒体如需转载请联系TiPLab获得授权。  TiPLab提供基于研究的核心知识产权服务 FTO：技术商业化实施的侵权风险防范 TiPLab通过对细分技术领域内核心技术和重要专利的长期研究，结合自身在数据检索和分析方面的专长，致力于帮助客户深入了解、积极应对潜在的专利侵权风险。 Due Diligence：商业活动中的知识产权尽职调查 在企业许可交易、融资、并购、上市等过程中，TiPLab帮助企业和投资方了解目标技术/产品的专利保护强度及产品商业化过程中潜在的专利侵权风险，从而为商业谈判和决策提供支持依据。 Patenting：全球范围内高价值专利资产的创设 TiPLab熟知全球主要国家和地区的法律实践和细分领域内的前沿技术进展情况，通过前瞻性的专利布局策略，帮助客户通过创设有价值的专利资产而获取、保持和巩固独特的竞争优势。

解读翰森×罗氏15.3亿美元出海交易背后的靶点格局2025年10月17日，翰森制药宣布将旗下CDH17（Cadherin-17）靶向ADC新药HS-20110 授权给罗氏，授予其中国大陆以外地区的独家开发与商业化权利。此项合作交易金额高达15.3亿美元（含8000万美元首付款），成为今年以来中国创新药“出海”最重磅的ADC交易之一。HS-20110 目前正在中美同步进行 Ⅰ期临床，适应症覆盖结直肠癌及其他 CDH17 高表达实体瘤。这起事件不仅让翰森再度站上全球创新舞台，也让一个此前少有人关注的靶点——CDH17，突然走进大众视野。此BD事件为本周最重磅“出海”之一，释放两大信号：1）CDH17 正从“小众黏附蛋白”跃迁为胃肠道实体瘤新热点；2）中国ADC（抗体–药物偶联物）资产的全球化估值抬升与大药厂布局加速。一、CDH17 靶点全景与科学依据CDH17，全称Cadherin-17（又称Liver–Intestine Cadherin），是一种钙依赖细胞黏附蛋白，正常只在肠道上皮与胰腺导管中表达。它主要在正常人体中局限于肠道上皮细胞（包括小肠、结肠）与胰腺导管上皮中表达，参与细胞-细胞粘附、组织架构维持及上皮屏障功能。图1:Cadherin-17在细胞间的粘合功能 (来源：Role of cadherin-17 in oncogenesis and potential therapeutic implications in hepatocellular carcinoma，Lee et al.,2010) 结直肠癌（Colorectal cancer） 胃癌（Gastric cancer） 胰腺癌、肝细胞癌等消化系统肿瘤图2: 在肿瘤组织中，CDH17在胃、胰腺、肝、食道、胆管癌和结直肠癌中过表达。其中，在14,948 个肿瘤样本（涵盖150 个肿瘤类型）的IHC 分析结果显示 CDH17 在胃肠／消化道腺癌中表达频率为 42.7%-61.6%。（来源：Cadherin-17 (CDH17) expression in human cancer: A tissue microarray study on 18,131 tumors，Jacobsen et al., 2024)多项研究显示，CDH17 高表达与肿瘤转移、复发风险及预后不良显著相关。更重要的是，从分子特征角度来看，CDH17天然契合ADC药物的开发逻辑：2）具备良好的内吞特性：结合后能迅速被细胞内化，是ADC 递送毒素的理想入口。3）正常组织表达有限：主要局限于肠道顶端上皮，减少了脱靶毒性的风险。基于其天然靶点优势，CDH17 正逐渐从一个“生物标志物”转变为一个真正可成药的实体瘤靶点。尤其在胃肠道肿瘤中，它可能成为继HER2、CLDN18.2 之后的下一个重磅 ADC 靶点。二、CDH17 ADC 管线梳理（按临床阶段） 说明：以下以 公开可证信息为准，标注 适应症/地区/载荷/阶段等要点；若仅见学术摘要或公司海报，标记为 临床前/IND阶段。表格未覆盖全部在研管线。 截至2025 年 10 月，CDH17 靶点已完成从学术验证向产业化开发的关键跃迁。根据各大数据库与公司披露信息，针对不同肿瘤适应症，目前全球已有18余条以 CDH17 为靶点的 ADC 管线进入临床阶段，28余条处于临床前阶段，另有2 项基于 CDH17 的细胞治疗（CAR-T / 双特异性T细胞衔接器）项目处于不同临床阶段（见表.1-主要商业化CDH17-ADC管线项目汇总）。这一靶点正成为胃肠道实体瘤ADC 领域最具成长潜力的方向之一，产业格局从“单点探索”迅速演化为“多元并行、跨区域竞争”。表.1-主要商业化CDH17-ADC管线项目汇总数据来源：摩熵数据库; 公司官网三、CDH17 ADC药物管线竞争要点未来的创新焦点，将不再仅是单一组件的升级，而是如何在这三者之间实现稳定性、释放控制与效能的最佳平衡，从而真正构建出具备差异化竞争力的“下一代 CDH17-ADC”。1) payload 代系迭代：大多数单抗仅能通过阻断信号通路或介导抗体依赖性细胞毒（ADCC）来抑制肿瘤生长，其杀伤效率有限，尤其在高度浸润或免疫抑制的实体瘤环境中，疗效常常受限。Payload 的引入，从根本上增强了抗体的“杀伤效能”。在ADC 的作用机制中，抗体将药物精准定位到表达特定抗原的肿瘤细胞表面，复合物被内吞后进入溶酶体，连接子（linker）断裂释放出活性小分子毒素（payload），随后在细胞内靶向 DNA、微管或拓扑异构酶等关键结构，诱导细胞死亡。这一“靶向递送 + 局部释放”的模式，使药物能在最大化肿瘤杀伤效应的同时最小化系统毒性。更重要的是，payload 的性质决定了 ADC 的杀伤机制与适应症范围。不同类型的payload 对细胞结构的作用机制各异。例如，微管抑制剂（MMAE、DM1）阻断细胞分裂，DNA 交联剂（PBD、Duocarmycin）直接破坏遗传物质，而拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Exatecan、Deruxtecan）则通过抑制 DNA 复制修复实现高效杀伤。随着对肿瘤组织结构、细胞密度及代谢特征的深入理解，payload 的选择正逐渐从“高毒性”向“高选择性、高穿透性”方向演化。通过对比当前热门研发管线，不难发现，目前进入临床阶段的CDH17-ADC 项目均选用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（Topo-I inhibitor）类 payload，包括Exatecan、Deruxtecan（DXd）及其结构优化衍生物。Topo1 Payload的主要优势集中与三个方面，包含：1）更强的细胞膜渗透力（membrane permeability），能穿透紧密排列的上皮细胞，适合处理高细胞密度的消化道肿瘤。2）显著的旁观者效应（bystander effect），释放后的毒素可扩散至邻近未结合靶点的细胞，扩大杀伤范围，有助于克服肿瘤异质性。3）更宽的剂量窗口，与改良的linker 技术结合后，可在维持高效细胞毒的同时减少系统暴露，实现疗效与安全性的平衡。然而，值得注意的是，目前已公开披露的Topo-I 荷载CDH17-ADC药物在肿瘤细胞杀伤效果的实验数据仍极为有限。无论是体外细胞毒性实验还是早期临床观察，均显示其在部分消化道肿瘤模型中的杀伤活性存在显著差异，尚未形成一致、可复现的疗效证据。例如，迈威生物Mabwell的7MW4911与SotioBiotech的SOT109 虽在体外/动物模型中展现强杀伤活性(TGI：71-99% ），但公开资料中尚未披露明确的客观缓解率（ORR）或临床缓解人群数据；同时也指出CDH17抗体‘内吞活性偏弱’，可能导致肿瘤治疗活性偏弱的风险，表明Topo-I 荷载CDH17-ADC药物在肿瘤细胞杀伤及临床疗效上仍存在不确定性。这一结果在一定程度上也反映了Topo-I 载荷依赖 DNA 损伤反应的潜在机制局限：一方面，肿瘤细胞可通过拓扑异构酶下调、DNA 修复途径激活等方式获得耐药；另一方面，高通透性带来的强旁观者效应虽可扩大杀伤范围，却也增加了对正常上皮细胞的暴露风险，从而迫使剂量受限、降低有效杀伤深度。相较之下，其他荷载方法，如MMAE（Monomethyl Auristatin E）类载荷的潜力在研发中长期被低估。在ADC的设计中，payload 的疏水性与膜通透性是决定其旁观者效应与杀伤选择性的重要理化属性。与拓扑异构酶抑制类 payload相比，MMAE 具有较低的疏水性和更可控的膜通透性，在抗体介导内吞进入靶细胞后，其释放的活性代谢产物主要在胞内溶酶体环境中发挥微管抑制作用，而不易自由扩散出膜对周围非靶细胞产生杀伤效应。这种“内吞主导、外扩散受限”的药理特征，与 CDH17 这类具有高选择性表位和快速内吞特性的靶点天然契合，可在保证肿瘤细胞致死效率的同时显著改善系统安全性。随着连接子与代谢体工程的优化，MMAE 载荷的杀伤选择性、稳定性与治疗窗口有望进一步提升 。因此，在消化道等高表达但需严格控制毒性的肿瘤ACD药物开发中，MMAE 载荷具备成为下一代差异化 payload 的潜力。同时，在消化道肿瘤的后线治疗场景中，Topo-I 抑制剂长期或多线使用所诱导的获得性耐药，可能削弱同机制 payload 的疗效表现，成为 Topo-I荷载CDH17-ADC 进一步应用的重要限制因素。在消化道肿瘤（尤其是胃癌、结直肠癌与胰腺癌）的一线治疗中，临床指南普遍推荐以FOLFOX（5-FU+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-FU+伊立替康）、FOLFIRINOX（5-FU+伊立替康+奥沙利铂） 或 GnP（吉西他滨+白蛋白紫杉醇） 等方案为基础，其中多个方案均包含 Topo-I 抑制剂伊立替康（Irinotecan）。长期暴露于伊立替康可导致肿瘤细胞获得性耐药，包括 TOP1 表达下调或突变、DNA 损伤修复通路（如 PARP、XRCC1）上调 以及 ABCG2/ABCC10 等外排泵增强等机制。已有研究在体外及临床样本中证实，这些改变不仅降低传统化疗敏感性，也可能造成对 Topo-I payload-ADC 的交叉耐药, 使得在后线人群中继续使用同机制毒素的疗效被削弱。相对地，MMAE 属于微管抑制类载荷，其作用机制与 DNA 复制/修复路径完全独立，因而能在 Topo-I 耐药背景下维持细胞毒性。近年来多项临床结果均支持这一趋势：靶向CLDN18.2的ADC药物CMG901 / AZD0901（CLDN18.2-MMAE；KYM901 Ⅰ期)在晚期胃/GEJ，既往治疗失败患者中显示ORR ≈ 28–29%，安全性良好；ATG-022（CLDN18.2-MMAE；，CLINCH Ⅰ/Ⅱ）在ASCO-GI 2025 公布的中高表达亚组 ORR 为 42.9%，低表达亚组 30.0%，远高于历史对照的 Topo-I 类后线方案。这些数据表明，MMAE-ADC 在高预治、Topo-I 暴露后的患者中仍可维持稳定的客观缓解率，在后线治疗中具有机制错配优势。通过微管破坏而非DNA 损伤途径介导杀伤，既可绕开既有耐药屏障，又能凭借较低的旁观者扩散提高选择性安全性。由此可见，在消化道肿瘤的后线治疗场景中，MMAE payload 代表了一种更具策略性与差异化的选择。尽管现有研究已揭示Topo-I 与 MMAE 载荷在药理机制与临床适用人群上的显著差异，但目前仍缺乏针对两类 payload 对于CDH17 靶点的系统性头对头比较数据。无论是体外细胞毒性评估，还是临床层面的疗效与安全性平衡，都尚未有直接对照数据披露。因此，当前关于MMAE 优势的判断主要基于药理特征与跨项目的临床数据的推演，而非严格的对比实证。而这一数据空白也提示了CDH17-ACD未来研发方向：通过系统评估不同种类payload 在内吞效率、旁观者效应与耐药环境中的真实表现，为消化道肿瘤的 ADC机制选择提供更确切的循证依据。2) 抗体工程：结合位点与内吞效率决定疗效上限在ADC 药物中，抗体不仅仅是“寻找靶点”的导航器，它更决定了药物能否真正进入肿瘤细胞、释放毒素并实现杀伤作用。对于CDH17这样具有结构复杂的多跨膜黏附蛋白来说，抗体工程几乎决定了整个药物的疗效上限。CDH17 拥有多个胞外结构域，在正常组织中分布有序，而在肿瘤中则常常发生空间构象改变或异位暴露。不同 ADC 项目所选择的结合位点（epitope）往往位于蛋白的不同区域，有的靠近膜面，有的位于外层环结构。前者通常能更有效触发内吞，从而让抗体携带的毒素顺利进入细胞；而后者如果距离膜太远或亲和力不足，则可能“停留”在表面，无法完成毒素递送。对于 ADC 来说，只有被内吞进入细胞后，payload 才能被溶酶体降解释放，产生真正的杀伤效应。因此，选择合适的结合位点、优化抗体亲和力与内吞效率，成为CDH17-ADC 成败的关键。为了进一步优化内吞效率，企业目前均在持续优化更先进的抗体筛选技术，如噬菌体展示、人源化抗体库筛选、以及针对CDH17 特定结构域的双价或双表位抗体设计。在目前已公开的CDH17-ADC 管线中，迈威生物Mabwell的 7MW4911是少数明确披露抗体内吞性能的项目之一。其核心抗体Mab0727被描述为具备“高度特异性与快速内吞特性（rapid internalization properties）”，并在 CDH17 高表达的多种消化道肿瘤细胞系中，经荧光示踪实验证实可实现高效结合与胞内摄取。该研究结果表明，Mab0727 能够在抗原结合后迅速介导 ADC 复合物进入溶酶体通路，从而实现高效载荷释放与细胞杀伤。迈威方面进一步指出，这一内吞特性为其拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 MF-6的充分发挥提供了药理基础，也成为7MW4911 在早期临床推进中的关键差异化亮点。四、消化道肿瘤的免疫生态位：从CLDN18.2 对标到 CDH17 靶免联合的潜在发展空间近年来，ADC在消化道肿瘤治疗中展现出快速突破，而研发焦点大多集中在靶向杀伤（targeted cytotoxicity）层面。然而，从长期临床获益的角度来看，免疫调控环节仍是消化道肿瘤治疗体系中缺失的生态位。现有疗法多聚焦“靶点 × 毒素”优化，而在免疫微环境抑制显著的消化道肿瘤中，仅凭 ADC 的直接细胞毒作用难以实现持久缓解。未来真正能够改写结局的路径，应是“靶向精准杀伤× 免疫活化协同”的复合策略。以肿瘤热门靶点CLDN18.2 为例，CLDN18.2 的最佳疗效来自于联合而非单药。一线Ⅲ期 SPOTLIGHT/GLOW 已证实 Zolbetuximab（CLDN18.2 单抗）联合氟嘧啶+铂类化疗已于 2024 年获 FDA 批准，用于一线胃癌治疗，奠定了“靶向 × 化疗”模式的成功。系统综述与Ⅱ期经验显示 zolbetuximab 单药效应有限，并未带来持久免疫应答，推动了以CLDN18.2 为核心的免疫联合研发浪潮。同时，临床开发正在加速与免疫治疗（PD-1/PD-L1/CTLA-4）或 T-cell engager（CLDN18.2×CD3）的组合与双/三抗探索。该研发趋势清晰地表明，在消化道肿瘤中，CLDN18.2 靶点的真正临床获益来自靶免协同而非单一靶向杀伤。随着Zolbetuximab 等代表性产品的临床验证与免疫联合策略的推进，产业共识已逐步形成：要想在消化道肿瘤疗效深度与持久性上取得突破，靶免协同是最具潜力的研发方向。这一趋势为CDH17 的开发方向提供了清晰指引。作为在消化道上皮来源肿瘤中高频且高度特异表达的分子，CDH17 具备成为免疫联合疗法核心底层靶点的天然条件。多项病理及多组学研究表明，CDH17 在胃、结直肠及胰腺等腺癌组织中均呈现显著高表达（高达70–90%阳性率 ），而在正常组织中仅限于肠上皮及胰管腔面，表达均一且稳定，具备理想的安全窗与靶点纯度。这些特征使CDH17 在免疫疗法（尤其是 T-cell engager, TCE）开发中具有可行性与独特优势：当抗原密度高且分布均一时，即使CD3 端亲和力降低，也能形成稳定的免疫突触，实现有效的 T 细胞募集与靶细胞裂解，从而显著扩大潜在受益患者覆盖率，为构建更具普适性的消化道肿瘤免疫治疗方案奠定基础。高抗原亲和与低CD3 激活阈值的特性也让CDH17免疫疗法天然具备CLDN18.2 类药物所没有的潜在价值，比如较低的CRS风险、免疫耗竭降低、更适合灵活给药策略等。综合来看，CDH17靶向TCE 的价值不仅在于对 CLDN18.2 路径的替代或补充，更在于为消化道肿瘤提供一种低位、长效、可组合的免疫驱动模块。其表位纯净性与安全窗优势使其可在免疫联合体系中灵活结合，既能与PD-1/PD-L1 抑制剂、ADC 等形成模块化组合，也可独立构成新的免疫生态核心。未来的研发方向将聚焦于CDH17靶向免疫药物的低CD3 亲和力工程优化、抗原密度依赖性研究与免疫联合策略探索，以期在疗效、耐受性与人群可及性之间实现最佳平衡。同时，ADC 与 TCE / 免疫治疗的深度融合将成为CDH17靶向消化道肿瘤治疗的重要发展方向。在这一模型下，CDH17-ADC 可通过精准靶向释放细胞毒素，引发肿瘤细胞坏死与抗原外泄；CDH17-TCE 则进一步利用这些释放的肿瘤相关抗原，驱动局部 T 细胞激活与免疫记忆形成。这种由“ADC 触发，TCE 放大，PD-1 进一步维持”的三层免疫协同路径，有潜力在消化道肿瘤中，打破CDH17 相关免疫耐受，实现免疫反应的功能性重塑。五、全球格局：从中国创新到全球共创总体来看，中国创新药企在CDH17 靶点上已形成明显的先发优势。过去两年中，凭借在ADC 技术平台、抗体筛选、payload-linker 工程化以及早期临床资源上的积累，中国企业几乎主导了全球超过三分之二的 CDH17-ADC 管线。无论是翰森制药、MediLink、Mabwell、先声药业，还是 LaNova、Duality Biologics 等公司，均已在不同阶段建立起自主平台与完整的 CMC 体系，实现了从“技术引进”到“原创输出”的转变。这一趋势在2025 年持续维系。翰森与罗氏的15.3亿美元授权交易成为里程碑事件，不仅验证了CDH17 这一新兴靶点的国际认可度，也标志着中国 ADC 平台的全球化价值被正式定价。与此同时，GSK 与 Duality 的合作、Arrivent 与乐普的联合开发、以及多家中企在欧美同步启动临床试验，共同构建了一个以逐渐从“单点技术突破”向“国际协同创新生态”演化的全球协作网络。其中，中国药企为核心创新源，以研发速度与成本控制赢得早期优势，而跨国药企则依托其全球临床与商业化能力，加速将CDH17-ADC创新成果推向全球市场。以自主靶点与平台技术为基础，通过跨国协作实现从科学发现、临床验证到全球商业化的全链条价值共创。关于CDH17 在免疫疗法（尤其是 T-cell engager）开发中的可行性与优势，欢迎与探针资本团队交流：王逸洲，探针资本创新药业务负责人，毕业于香港大学医学院&中国药科大学药学院。曾负责数十家生物医药公司的融资与并购事务，包括淇嘉科技、易合医药、和正医药、百懿药业、沃臻生物、馨海生物、霍桐仪器等；重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、上游原料等领域；具有多年战略咨询及投融资工作经验，曾在IQVIA管理咨询部门为多家内外资上市药企提供战略咨询、投融资及并购咨询服务；曾于医渡云负责药械准入注册事务、临床患者招募等工作。王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。她的研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发，旨在揭示神经精神疾病中的分子病理机制，并探索可转化的精准小分子药物干预策略。返回搜狐，查看更多