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为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。如果说2024年最火的肿瘤药是什么,当属ADC无疑。根据各大药企披露的财报,14款已上市ADC药物市场规模104亿美元,首次突破百亿美元。第一三共/阿斯利康的神药DS-8201(Enhertu)首次超过Kadcyla成为最畅销ADC药物。6款ADC销售额超过10亿美元跻身重磅炸弹。去年ADC市场规模为73亿美金,2023年市场规模增长40.5%!在医药市场表现不是很景气的当下,这个增幅和市场的规模堪称惊艳。Nature预测,2026年前十大ADC药物的规模将超过164亿美元。中国的ADC市场从2020年开始启动,预计2024年将达到74亿人民币。从市场规模上看,中国市场的体量并不算太大。ADC药物研发中,中国公司的起步虽然比较晚,但是进展迅速。自2021年8月开始,已经有23起ADC相关的交易。我们下面看一下国内外主要的ADC公司的策略和现状。1第一三共/阿斯利康/默沙东提到ADC,那么第一家要提到的公司就是日本的第一三共。第一三共目前应该是当之无愧的王者。第一三共2020年的治疗乳腺癌等癌症的新药Enhertu获批上市,在全球超过30个国家和地区成为处方药。在2023年销售额已经达到23.75亿美元,同比增长113%,超过了罗氏的Kadcyla,成为ADC领域的第一大药物,也被称为“神药”。为什么神呢?第一三共的Enhertu(又称DS8201)可精准灭杀表面有HER2蛋白的癌细胞。可以携带两倍于传统ADC抗癌药的药物,疗效较高。在临床试验中,使用Enhertu的乳腺癌患者的癌症无进展期中位数mPFS为28.8个月,是另一种ADC抗癌药Kadcyla(6.8个月)的4倍。Enhertu的另一个神奇之处在于,它不仅对HER2阳性的患者效果很好,对于HER2呈现弱阳性(HER2低表达),甚至只有微微阳性的患者同样有效。从市场的角度,一下子把市场从20%左右的乳腺癌患者,拓展到了70-80%甚至更大的乳腺癌人群。正是因为非常优异的临床数据,2019年,阿斯利康以69亿美元的总价拿下第一三共的HER2 ADC药物DS-8201。但第一三共不仅仅有DS8201,2023年10月19日,默沙东以220亿美元的总价打包拿下了第一三共的HER3-DXd、I-DXd、R-DXd三款ADC药物权益。算下来,一款ADC药物的平均售价在73亿美元左右。这是一个天价!拿目前处于临床试验阶段的药物HER3-DXd来说,该药物在肺癌领域也展现出强劲的实力。在名为HERTHENA-Lung01的临床试验中,对接受过EGFR-TKI和铂类药物化疗治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者,使用5.6mg/kg HER3-DXd剂量组中,在中位研究持续时间为13.1个月时间里,患者的中位治疗持续时间为5.5个月,ORR为28.4%,PFS为5.5个月,OS为11.9个月。对于EGFR TKI治疗后出现耐药的患者而言,目前治疗手段相当有限,而HER3-DXd展示出的临床效果,无疑为这部分患者带来了一种新的治疗方案。默沙东看中的另一款B7-H3的ADC药物I-DXd,瞄准的则是小细胞肺癌(SCLC)患者。在肺癌中,小细胞肺癌占所有病例的15%,虽然这一规模不及非小细胞肺癌,但基于肺癌庞大的患者规模,这一适应症的患者群体也不在少数。更重要的是,一直以来小细胞肺癌患者都缺乏有效的治疗药物,预后很差。即便是接受化疗或PD-1/L1抑制剂治疗的小细胞肺癌患者,也会在半年至一年后内出现复发和耐药情况,因此小细胞肺癌对于新药开发需求十分迫切。小细胞肺癌领域,一直是医药研究的禁区,很少有药企在这个领域取得成功。这也是I-DXd的机会所在。在I/II期临床试验中,I-DXd治疗晚期转移性SCLC患者的ORR为52.4%,mPFS为5.6个月,mOS为12.2个月。这一结果,也初步显示出了I-DXd用于治疗SCLC的临床潜力。一般的PD-1/PD-L1的ORR也就在30%上下,超过50%的ORR是非常优秀的数据。在另一款针对卵巢癌的靶向CDH6的ADC药物R-DXd上,第一三共的进度同样全球领先。海外,除了第一三共,布局CDH6靶点的仅有诺华;国内,布局这一靶点的仅有昂阔生物和普众生物。第一三共无疑是ADC全球范围内的王者,其地位短期内尚无人可以撼动。2Seagen/辉瑞2023年3月,辉瑞以430亿美元收购了Seagen公司,以扩展其肿瘤学管线。Seagen是ADC开发方面的先驱公司,迄今为止FDA批准的12款ADC中,有4款使用该公司的ADC技术。Seagen公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物,包括靶向CD30的ADC产品Adcetris,靶向nectin-4的Padcev,以及获批治疗宫颈癌、靶向组织因子的Tivdak。此外,Seagen的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中,与荣昌生物联合开发的disitamab vedotin是一款靶向人表皮生长因子2(HER2)的抗体偶联药物,已经在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。目前它与Keytruda联用,一线治疗尿路上皮癌患者的3期临床试验已经启动。Adcetris(维布妥昔单抗)在2023年销售额达到16.5亿美元,相比去年同期增长2%,在ADC里属于增长比较慢的。Adcetris是全球第一款获批上市的第二代ADC药物。Adcetris由Seagen公司研制,2009年武田与Seagen达成协议,获得Adcetris除美国和加拿大以外国家的商业化权益。2023年3月,辉瑞宣布以430亿美元收购Seagen。2021年,Adcetris被欧盟批准作为CD30表达的sALCL(复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤)一线治疗药物,成为全球第一个用于一线治疗的ADC。Adcetris已在全球获批多种适应症,包括霍奇金淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、系统性间变性大细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤等。2020年5月,Adcetris(安适利)获中国国家药监局批准上市,治疗sALCL或CD30阳性霍奇金淋巴瘤(HL)成人患者。除了Adcetris之外,Seagen还有另一款ADC即Padcev。Padcev是首个获批的针对Nectin-4的ADC,由Seagen和Astellas共同开发。它最初在2019年12月获得FDA加速批准,并在2021年7月获得了完全FDA批准,用于治疗尿路上皮癌。除了单药治疗外,Padcev还在临床试验中与Keytruda联合研究。2023年10月,第三阶段EV-302试验报告了积极结果,该试验评估了Padcev与Keytruda联合治疗未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)患者。与含铂化疗相比,EV-302研究达到了总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)两个主要终点。联合治疗组的中位OS为31.5个月,而化疗组为16.1个月,表明与化疗组相比,联合治疗组患者的死亡风险降低了53%。联合治疗组的中位PFS为12.5个月,而化疗组为6.3个月,表示与化疗组相比,联合治疗组患者的癌症进展或死亡风险降低了55%。基于此,2023年12月15日,FDA批准Padcev与Keytruda联合用于治疗la/mUC的成人患者。这种联合治疗是首个获批的替代含铂化疗的方案,后者目前是la/mUC治疗的一线标准治疗方案。Padcev在2023年销售额超过了10亿美元,达到10.63亿美元,同比增长36%。3罗氏除了Seagen和第一三共之外,罗氏也是ADC的先驱公司。罗氏的Kadcyla(Adptrastuzumabemtansine,恩美曲妥珠单抗)由罗氏和ImmunoGen共同研发,于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。2020年1月21日,该药成功在中国获批。它是我国首个上市的抗体药物偶联物(ADC),也是全球首款被批准用于实体瘤的ADC。2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元,位居ADC类药物销售额首位。但是在2022年Kadcyla的销售额达到顶峰23.9亿美元后,在2023年销售额出现了微小下滑至23.6亿美元。一个重要的原因是DS8201也就是第一三共的Enhertu的强势崛起。从数据的角度来说,DS8201的确比EKadcyla要好很多。在2021年的头对头3期DESTINY-Breast03试验的高水平阳性结果表明:在HER2阳性转移性乳腺癌患者中,双方共同开发的HER2靶向ADC的Enhertu疗效优于罗氏HER2靶向ADC产品Kadcyla。但是罗氏也不是吃素的。除了Kadcyla之外,罗氏还有Polivy。2023年4月,罗氏宣布维泊妥珠单抗(Polivy)获FDA批准用于联合R-CHP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)治疗未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。与R-CHOP组相比,Polivy联合R-CHP组患者的PFS在统计学意义和临床意义上延长,可将患者的疾病进展、复发或死亡风险降低27%(HR=0.73;95%CI:0.57–0.95;p<0.02)。Polivy联合R-CHP组患者的2年PFS率为76.7%(95%CI:72.7–80.8),R-CHOP组这一比例为70.2%(95%CI:65.8-74.6)。2023年,Polivy销售额出现暴增,从2022年的2.2亿美元直接增长到12.0亿美元。2023年1月13日,罗氏制药中国宣布,旗下全球首个靶向CD79b的Polivy两项适应症获得中国国家药品监督管理局批准,分别为:联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松用于治疗既往未经治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者;以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于治疗不适合接受造血干细胞移植的复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤成人患者。此外,罗氏与中国的宜联生物在2024年1月达成全球合作和许可协议,双方将合作开发靶向间质表皮转化因子(c-MET)的下一代抗体偶联药物候选产品YL211(c-MET ADC),用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元,另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款,罗氏将获得宜联生物旗下靶向c-MET的下一代ADC项目YL211在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。可见罗氏还将继续押注于ADC,未来虽然Kadcyla可能风头不在,但Polivy风头正劲,其他管线也有望开花结果。4吉利德2020年4月,吉利德的Trodelvy获得FDA加速批准,用于二线或以上治疗转移性三阴乳腺癌(mTNBC)成人患者,成为全球首个获批用于治疗三阴乳腺癌的ADC。2023年Trodelvy销售额突破10亿美元。从加速获批到跻身重磅,只用了三年,这个成绩仅次于“最佳ADC”Enhertu(DS8201)。TROP-2系人滋养细胞表面抗原2,一种跨膜糖蛋白,它在乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等多种肿瘤组织中过表达,尤其是三阴乳腺癌,表达率高达90%以上。三阴乳腺癌(TNBC)是一类在癌组织免疫组织化学检查中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人上皮生长因子受体2(HER-2)三项检查结果均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌病例的15%-20%。TNBC具有发病年龄早、肿瘤体积大、侵袭性强,易复发和生存率低的特点,被誉为“最凶险的乳腺癌”,而且现有可选的临床治疗手段有限。在ASCENT试验中,共纳入529例mTNBC患者,评估接受过至少两线既往治疗、其中至少1种针对晚期疾病的不可切除性或转移性三阴乳腺癌患者的疗效。研究显示,无论是否存在脑转移,Trodelvy可使死亡或疾病复发的风险降低57%,两组的中位无进展生存期(PFS)分别为4.8个月和1.7个月。研究还发现,Trodelvy使患者死亡风险降低49%,Trodelvy组、化疗组的中位总生存期(OS)分别为11.8个月和6.9个月。Trodelvy虽然表现突出,但是竞争对手也不少,第一三共的Dato-DXd即为其强大的竞争对手,此外,还有来自中国的科伦博泰借助OptiDC平台自主开发的靶向TROP-2的新型ADC,2022年5月,SKB264大中华区以外地区的权利被授予默沙东。5艾伯维2023年12月,艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen,获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere(mirvetuximab soravtansine)。ELAHER是美国FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药 物,用于治疗叶酸受体α(FRα)阳性且既往接受过1-3线全身治疗方 案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。中国华东医药的子公司中美华东拥有该产品在大中华区(含中国大陆、香港、澳门和台湾地区)的独家临床开发及商业化权益。Elahere的2023年销售额达到3.5亿美元,对于获批一年的药物来说,这是一个非常不错的成绩。此外,ImmunoGen的新一代ADC管线亦补充艾伯维现有ADC平台与管线,其中包括目前处于1期临床阶段的IMGN-151和目前处于2期临床阶段的pivekimab sunirine。前者是用于治疗卵巢癌的新一代FRα靶向ADC,具潜力扩展到其他实体瘤适应症;后者则是一种针对母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的CD123靶向ADC。6其他药企ADC现在是生物制药行业炙手可热的分子,前些年未能及时布局ADC的厂家现在也快马加鞭,开始了ADC领域的跑马圈地。最快的方式无疑是和Biotech合作。2024年1月,强生宣布斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物医药公司,其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示,ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX788则是一种靶向HER2的ADC产品,目前正在针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部(GEJ)癌和其他实体瘤临床试验中进行研究。前列腺癌是一个非常大的癌肿,是男性中第二常见的肿瘤,美国2020年大约有近20万人患前列腺癌,虽然死亡率不高,但仍然是一个无比巨大的市场。强生通过收购入局,进入PSMA市场值得期待。礼来收购了德国初创公司Emergence(后者的nectin-4靶向型ADC采用了Mablink Bioscience授权的连接子技术),随后礼来又收购了Mablink公司,以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。肿瘤巨头百时美施贵宝斥资收购了Tubulis公司的偶联技术,并支付了1亿美元的预付款购买Orum Therapeutics的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂(antibody-protein degrader conjugate)项目。此外,百时美施贵宝还进一步通过与SystImmune的合作深化其在ADC领域的布局。GSK通过与豪森药业(Hansoh Pharma)的合作,获得了针对卵巢/子宫内膜肿瘤的ADC在中国以外国家和地区的开发权。阿斯利康和辉瑞也分别从LaNova Medicines和Nona Biosciences获取了ADC项目的许可,进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。— 总结— 大药企主要关注大适应症和主要靶点,以First-in-Class为主要目标。其中第一三共和Seagen无疑是ADC领域的第一梯队。辉瑞是新冠的暴发户,那么其新冠所赚到的钱最主要的去处就是买了Seagen,可谓是All-in-ADC。Seagen被辉瑞以天价收购后,能否发挥出更强大的研发协同效力,尚需时日观察。第二梯队罗氏、吉利德也各自有其强项,其主打ADC药物也有望继续放量增长。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
▎药明康德内容团队编辑在肿瘤治疗领域,抗体偶联药物(ADC)通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合,潜在提升癌症治疗的疗效与专一性。近期,ADC技术的快速发展引起了众多药企的关注,并促成了一系列重要的收购与合作。近日,行业媒体Evaluate发布了一份行业报告,提供了关于ADC市场快速增长的深入见解,展示了该技术在肿瘤治疗领域的蓬勃发展前景,在今天的文章里,药明康德内容团队将结合公开资料,与读者分享其中的精彩内容。点击文末“阅读全文/Read more”,即可浏览报告原文。ADC市场近期重大并购与合作该报告将ADC描述为肿瘤领域中最为热门的领域之一,并预测在未来几年内,它将继续吸引大型医药公司的投资和关注。近期一系列重大交易便是此趋势的明证:辉瑞 & Seagen去年3月,辉瑞以430亿美元收购了Seagen公司,以扩展其肿瘤学管线。Seagen是ADC开发方面的先驱公司,迄今为止FDA批准的12款ADC中,有4款使用该公司的ADC技术。Seagen公司拥有的4款获批药物中有三款为“first-in-class”ADC药物,包括靶向CD30的ADC产品Adcetris,靶向nectin-4的Padcev,以及获批治疗宫颈癌、靶向组织因子的Tivdak。这些疗法未来有望进一步扩展适应症,造福更多患者。此外,Seagen的研发管线中还包括15款处于1/2期临床试验阶段的在研疗法。其中,与荣昌生物联合开发的disitamab vedotin是一款靶向人表皮生长因子2(HER2)的抗体偶联药物,已经在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者。目前它与Keytruda联用,一线治疗尿路上皮癌患者的3期临床试验已经启动。艾伯维 & ImmunoGen去年12月,艾伯维以总额达约101亿美元收购ImmunoGen,获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere(mirvetuximab soravtansine)。2022年11月,美国FDA加速批准Elahere上市,作为单药疗法,治疗叶酸受体α(FRα)高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。根据新闻稿,艾伯维预计通过此交易加速其在卵巢癌治疗领域的发展。此外,ImmunoGen的新一代ADC管线亦补充艾伯维现有ADC平台与管线,其中包括目前处于1期临床阶段的IMGN-151和目前处于2期临床阶段的pivekimab sunirine。前者是用于治疗卵巢癌的新一代FRα靶向ADC,具潜力扩展到其他实体瘤适应症;后者则是一种针对母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的CD123靶向ADC。默沙东 & 第一三共去年10月,第一三共和默沙东就第一三共的三个ADC候选药物:patritumab deruxtecan(HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan(I-DXd)和raludotatug deruxtecan(R-DXd)达成了全球开发和商业化协议,将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。这三款ADC利用第一三共专有的DXd ADC技术设计,由单克隆抗体通过基于四肽的可裂解连接子连接多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷生成。根据协议条款,默沙东将支付第一三共40亿美元的前期付款,并在随后24个月支付15亿美元。此外,默沙东可能支付高达165亿的未来商业化里程碑付款,合作总计数额可高达220亿美元。强生 & Ambrx Biopharma今年1月,强生宣布斥资高达约20亿美元收购Ambrx Biopharma。Ambrx是一家临床阶段的生物医药公司,其利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC和其他疗法来调节免疫系统。其管线包括分别靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)与HER2的抗体偶联药物ARX517与ARX788。ARX517由人源化的抗PSMA单抗与Ambrx专有的强效微管抑制剂AS269连接而成。临床前研究显示,ARX517的癌细胞杀伤有效载荷AS269通过单抗释放到癌细胞中时具有很强的细胞毒性。ARX788则是一种靶向HER2的ADC产品,目前正在针对乳腺癌、胃癌/胃食管结合部(GEJ)癌和其他实体瘤临床试验中进行研究。罗氏 & 宜联生物宜联生物(MediLink Therapeutics)在今年1月宣布已与罗氏达成全球合作和许可协议,双方将合作开发靶向间质表皮转化因子(c-MET)的下一代抗体偶联药物候选产品YL211(c-MET ADC),用于治疗实体瘤。罗氏将向宜联生物支付首付款及近期里程碑付款5000万美元,另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款。根据协议条款,罗氏将获得宜联生物旗下靶向c-MET的下一代ADC项目YL211在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益。宜联生物将与罗氏中国创新中心(CICoR)共同合作推动YL211项目进入临床1期试验阶段。药企合作以优化ADC设计ADC技术的核心理念在于利用抗体的靶向特性来将细胞毒性药物直接运送至癌细胞,这个概念虽然听起来简单,但实际上要实现这一目标,需要精确匹配合适的抗体、连接子技术以及细胞毒性药物,这是一项极具挑战性的任务。连接子的种类会决定ADC所携带的有效载荷量(即“药物-抗体比率”),并控制有效载荷的释放时机和位置。如果有效载荷的释放过早或偏离靶标,不仅会影响ADC的治疗效果,还可能对健康组织造成伤害。鉴于连接子对于ADC开发的重要性,获得关键的连接子开发与相关偶联技术也成为药企交易的目标。例如,2023年6月,礼来收购了德国初创公司Emergence(后者的nectin-4靶向型ADC采用了Mablink Bioscience授权的连接子技术),随后礼来又收购了Mablink公司,以利用其ADC平台技术实现靶向有效载荷释放和提高药物抗体比。同年,百时美施贵宝斥资收购了Tubulis公司的偶联技术,并支付了1亿美元的预付款购买Orum Therapeutics的1期临床抗体偶联蛋白质降解剂(antibody-protein degrader conjugate)项目。此外,百时美施贵宝还进一步通过与SystImmune的合作深化其在ADC领域的布局。此外,GSK通过与豪森药业(Hansoh Pharma)的合作,获得了针对卵巢/子宫内膜肿瘤的ADC在中国以外国家和地区的开发权。BioNTech亦通过从映恩生物(DualityBio)获得两个ADC项目的独家许可,并在六个月后从宜联生物获得了一个针对HER3的ADC项目的许可,进一步加强其在ADC领域的布局。同样,阿斯利康和辉瑞也分别从LaNova Medicines和Nona Biosciences获取了ADC项目的许可,进一步彰显了医药行业对于ADC技术的持续关注。ADC领域的弄潮儿根据Evaluate Pharma的报告,ADC领域正在快速发展,目前已有超过150个项目处于临床研究阶段,其中包括十几个已进入3期临床试验阶段的项目。这一数据预示着,在未来几年内,ADC市场有望继续取得显著进展。报告还特别提到了在ADC市场中扮演关键角色的几家主要公司,突显了这一领域的创新动态。ImmunoGenImmunoGen是一家专注于抗肿瘤下一代ADC研发的公司,其研发管线囊括了多个针对各类实体瘤和血液恶性肿瘤的潜在治疗项目。2022年11月,ImmunoGen的核心ADC产品Elahere获得了FDA的加速批准,它在一些耐药性卵巢癌的治疗中,相较于传统化疗,成功降低了35%的疾病进展或死亡的风险。▲ImmunoGen管线图(图片来源:ImmunoGen公司官网)罗氏的ADC产品Kadcyla也采用了ImmunoGen的靶向细胞毒素技术。与此同时,Oxford BioTherapeutics(OBT)与ImmunoGen亦建立了合作关系,OBT的主要ADC项目OBT076正是一个应用了ImmunoGen技术平台及其DM4有效载荷的例子。目前,OBT076正在临床试验中进行测试,以单药治疗或与检查点抑制剂联合使用的形式,对胃癌、膀胱癌、卵巢癌和肺癌等晚期或难治性实体瘤患者进行治疗。ADC TherapeuticsADC Therapeutics是一家处于商业化阶段的生物技术公司,该公司正在推进其基于PBD(pyrrolobenzodiazepine)的专有ADC技术,以改变血液恶性肿瘤和实体瘤患者的治疗模式。该公司的CD19靶向型ADC产品Zynlonta获得了美国FDA的加速批准和欧盟委员会的有条件批准,用于治疗经过两线或更多线系统治疗后复发或难治的弥漫大B细胞淋巴瘤。此外,Zynlonta还在开发与其他药物的联合用药和早期疗法。除Zynlonta外,ADC Therapeutics还有多种ADC产品正在进行临床和临床前开发。▲ADC Therapeutics管线图(图片来源:ADC Therapeutics公司官网)第一三共第一三共是一家拥有120多年历史的全球性医药公司,其产品管线横跨癌症、心血管疾病等多个有着迫切医疗需求的疾病领域,ADC是其重点研发方向之一。目前,第一三共的ADC产品组合包括5种正处于临床开发阶段的ADC药物,涉及多种癌症类型。其中,Enhertu与靶向Trop-2的Dato-DXd是与阿斯利康合作开发的,而其他产品如HER3-DXd、靶向B7-H3的DS-7300,以及与默沙东合作开发的针对CDH6的DS-6000,均展示了该公司在ADC领域的深度布局。第一三共的ADC产品采用了其独有的DXd ADC技术设计。这些ADC药物通过基于四肽的可裂解连接子将单克隆抗体与有效载荷DXd(一种依喜替康衍生物)相连。普方生物普方生物成立于2018年,专注于开发新一代大分子靶向药物,其产品管线主要包含ADC和其它以抗体为基础的治疗方案。今年2月,普方生物完成了超额的1.12亿美元B轮融资,以推进四种ADC候选药物的开发。该公司的主要项目包括:(1)Rina-S是一种FRα靶向ADC,正在进行卵巢癌和子宫内膜癌的2期试验,计划于今年晚些时候进行卵巢癌的关键研究。(2)PRO1160是一种CD70靶向ADC,正在进行1期试验,预计将于2024年获得初步结果。(3)PRO1107是一种蛋白酪氨酸激酶7(PTK7)靶向ADC,正在进行1期试验,预计将于2025年获得初步结果。(4)PRO1286是一种双特异性ADC,预计于2024年进入临床。DantariDantari是一家处于临床阶段的生物技术公司,致力于开发治疗癌症和其他疾病的靶向疗法。该公司的靶向高容量偶联药物(targeted high-capacity drug conjugate,T-HDC)技术与目前的ADC相比,能够达到更高的药物-抗体比率,并且可以对化疗药物的释放进行调控。其新一代靶向疗法能够以药物-抗体比率超过60的比例递送载荷,并且它们的生物分布可降低对骨髓的毒性,提供广泛治疗潜力。该公司的研发管线中目前有2款在研疗法,其中DAN-311用于治疗HER2阳性或低表达乳腺癌。▲Dantari公司的研发管线(图片来源:Dantari公司官网)Tagworks PharmaceuticalsTagworks Pharmaceuticals于2011年从Philips Healthcare公司分离出来,并在2023年6月获得了6500万美元的A轮融资。Tagworks的平台能够通过触发分子的点击化学反应来诱导药物的可控释放,因此可能以更安全的方式提高疗效,并提高治疗指数。该公司的点击释放平台包含两种分子,一种为可以被点击化学反应切割的连接子,另一种为触发点击化学反应的小分子(trigger)。当点击-可切割抗体偶联药物与靶点结合后,使用触发点击化学反应的小分子可以精准控制ADC的载荷在肿瘤微环境中释放。该公司的先导项目TGW101是一种靶向肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)的点击-可切割ADC,目前正在进行支持IND申请的临床前研究。▲TagWorks公司的研发管线(图片来源:TagWorks公司官网)TubulisTubulis是一家处于临床前阶段的医药公司,拥有拓扑异构酶抑制剂有效载荷平台。Tubulis专有的P5偶联技术能快速生成具连接稳定性和化学灵活性的超稳定ADCs,有助于开发真正有差异性的ADCs。通过P5平台生成的ADCs具有以下特点:产生新型半胱氨酸选择性化学反应、独特的稳定性和选择性、均匀的DAR8偶联、化学灵活性和广泛的ADC设计可能性。值得一提的是,去年4月,Tubulis公司与百时美施贵宝达成一项达10亿美元的战略许可协议,以开发差异化的ADC。▲Tubulis公司的研发管线(图片来源:Tubulis公司官网)结语ADC技术在肿瘤治疗领域的快速进展,以及医药界对ADC技术的持续关注和投资,加之在该领域取得的持续研发成就,展现了ADC技术的蓬勃发展势头。展望未来,得益于众多研发管线的开展,ADC市场预计将持续增长。随着各医药企业在此领域不断取得突破,预计将有大量新的候选药物涌现,为癌症患者带来更多的治疗选择。因此,ADC技术预计将继续在癌症治疗发挥重要作用,有望成为该领域中关键的治疗模式。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用,请长按扫描上方二维码,即可访问“药明直播间”,观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料:[1] Antibody Drug Conjugates Report,Retrieved March 5, 2023 from https://www.evaluate.com/thought-leadership/antibody-drug-conjugates-report/[2] ADC Market Will Remain Hot in Oncology, Reaching $30B by 2028: Report,Retrieved March 5, 2023 from https://www.biospace.com/article/adc-market-will-remain-hot-in-oncology-reaching-30b-by-2028-report/免责声明:药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的,文中观点不代表药明康德立场,亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。版权说明:本文来自药明康德内容团队,欢迎个人转发至朋友圈,谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”,获取转载须知。分享,点赞,在看,聚焦全球生物医药健康创新
药时代编者按隆重分享一个好消息!翰森制药在短短两个月的时间里成功完成ADC新药的第二次出海,公司CBO孙伟勇博士将应邀出席12月23日举办的美国化学文摘社·药时代直播间活动,分享两笔ADC出海交易背后的成功经验和有趣故事。欢迎广大朋友们观看,与孙博士和CAS专家们切磋交流!点击立即预约精彩直播!2023年的最后一个季度,抗体-药物偶联物(ADC)似乎又成为了各大药企的热门关注方向,不过,路子却不尽相同,有收购药物的、有整家公司“一锅端”的、有联用的、甚至还有”创新“的……01“扫货”篇ADC赛道可谓是一波三折,2000年前后,早期ADC药物研发进程较快,首款ADC药物也于2000年正式获批,不过由于安全性问题很快便撤市。2012年后,由于两款疗效较好的ADC药物接连获批上市,市场掀起了ADC研发“热潮”,不过,由于偶联技术的限制,导致了不少临床试验相机失败。2018年后,偶联技术发展的快车,每年约有2-3款ADC药物药物获批,ADC领域逐渐明朗。到2023年3月31日,全球已有15款ADC获批,500多项临床试验正在进行,共涉及超过200款ADC候选药物。这也使得各大药企不得不重新审视ADC领域,在这个2023年的最后一个季度上演了一场ADC“扫货”战。 GSK1.1 HS-200932023年12月20日,葛兰素史克(GSK)与瀚森制药达成一项约17亿美元的交易。根据协议,GSK将获得瀚森制药的B7-H3靶向ADC药物HS-20093 的全球独家许可协议,预付款为1.85亿美元。HS-20093在小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肉瘤患者中已取得了 "初步临床活性",目前正在进行2期临床试验,GSK计划于 2024 年在中国以外地区启动该候选药物的1期试验。GSK已经算是瀚森的“回头客”了。2023年10月20日,两公司宣布就靶向B7-H4的ADC药物HS-20089 达成协议,GSK将向瀚森支付8500万美元预付款,里程碑付款或将超过14亿美元。 2 辉瑞2.1 HBM903312月15日,和铂医药发布公告,称其全资子公司诺纳生物与辉瑞就靶向人间皮素(MSLN)抗体偶联药物(ADC)HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议,诺纳生物将获得5300万美元预付款和高达10.5亿美元的里程碑付款,同时,诺纳生物还将、从净销售额中获得从高个位数到高十位数不等的分级特许权使用费。HBM9033是一款ADC药物,特异性靶向人间皮素(MSLN),一种在各种实体瘤中上调的肿瘤相关性抗原(TAA)。HBM9033中的全人源单克隆抗体(mAb)由和铂医药4的HarbourMice平台产生,具有良好的特性,可保持与膜结合型MSLN的强结合和内化同时减少与游离型MSLN的结合。独特的抗体设计使其在各种具有不同MSLN表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性,是潜在的全球同类最佳治疗方案。2.2 收购Seagen2023年12月14日,辉瑞以430亿美元收购了明星ADC公司Seagen。作为ADC领域的头部公司,Seagen目前已有4款ADC新药获批上市,分别是:以CD30为靶点的药物Adcetris,治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌Padcev,治疗晚期宫颈癌的Tivdak和针对CD79b抗体的药物Polivy。除了已经上市的4款ADC药物之外,目前Seagen还有38款产品处在研发的阶段,其中8款药物已处于临床III期。 3 百时美施贵宝(BMS)3.1 BL-B01D12023年12月12日,BMS与百利天恒全资子公司SystImmune达成了8亿美元的首付款协议,获得了一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂ADC药物BL-B01D1。BL-B01D1是根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC,DAR值为8,可同时结合肿瘤细胞上的EGFR×EGFR同源二聚体和EGFR×HER3异源二聚体,阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合,从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路(如RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT通路等)的药理活性,实现抑制和杀伤肿瘤的目的。 4 艾伯维4.1 收购ImmunoGen2023年11月30日,艾伯维宣布以101亿美元收购ADC公司ImmunoGen,并获得该公司明星ADC药物Elahere,该药已于2022年11月在FDA获批上市,主要用于治疗对铂化疗具有耐药性的晚期癌症,上市一年销售额已超2亿美元,华尔街分析师称,Elahere将在2030年达到销售峰值,约为20亿美元。据悉,该交易将在2024年完成,这也是艾伯维继2016年斥资58亿美元收购Stemcentrx后,又一次选择押注ADC。 5 默沙东5.1 Patritumab Deruxtecan;Ifinatamab Deruxtecan;Raludotatog Deruxtecan;2023年10月19日,默沙东与第一三共宣布达成合作协议,将引进第一三共三款核心ADC产品,分别为Patritumab Deruxtecan、Ifinatamab Deruxtecan和Raludotatog Deruxtecan。根据协议,默沙东将支付45亿美元预付款、10亿美元的研发费用相关可退还预付款,以及最高165亿美元的商业里程碑金额,协议总金额高达220亿美元。Patritumab Deruxtecan是基于第一三共独创的DXd ADC技术平台,并由其独立研发的一种潜在同类首创HER3靶向ADC,计划于2024年3月之前向FDA递交该药物三线治疗携带EGFR突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请。Ifinatamab deruxtecan是一种靶向B7-H3的新型ADC药物,目前已开展针对先前治疗过的广泛期小细胞肺癌(SCLC)患者的II期临床试验。Raludotatug deruxtecan是一款靶向CDH6的ADC,主要适应症为晚期卵巢癌,目前正在进行早期临床试验。此外,默沙东在2022年与科伦博泰完成了三笔ADC交易,合同总金额高达118亿美元,国产ADC的国际竞争力可见一斑。 6 礼来6.1 收购Mablink Bioscience2023年10月,继礼来收购了Emergence Therapeutics后,又收购了其合作伙伴Mablink Bioscience,并获得其核心ADC药物FRα ADC MBK-103,DAR值为8,该公司其余管线均处于临床前阶段。无论是小试牛刀还是豪掷百亿,新一轮ADC药物争夺战已然打响。02联用篇在抗肿瘤药物研发中,经常碰到同一肿瘤多个靶点同时表达的现象,ADC药物也不例外,而针对不同靶点的同种毒素开发,必然会更容易使肿瘤产生耐药性,导致后续使用不同靶点的同种毒素ADC药物疗效不佳。因此,采用不同靶点、不同毒素的ADC药物联用,或将ADC与其他种类药物联用,或许可实现疗效的更大化。 双ADC联用1.1戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan)+ Enfortumab vedotin(Padcev)2023年10月,吉利德在ESMO上公布了戈沙妥珠单抗与 Enfortumab vedotin联用治疗二线转移性尿路上皮癌(mUC)的1期试验初步数据。其中,戈沙妥珠单抗靶向人滋养细胞表面抗原 2(Trop-2),Padcev则通过蛋白酶可切割的连接子-马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸 (MC-Val-Cit) 连接在抗体的半胱氨酸残基上,有效载荷为MMAE,靶向细胞表面蛋白 Nectin-4,DAR 为 3.8。该临床试验自2021年5月起,已纳入了24例受试者。截至2023年5月1日,共有23名受试者用于剂量限制性毒性(DLT)评估。结果显示,在21名可以进行疗效评估的受试者中,客观缓解率为71%(15/21),包括2名完全缓解和13名部分缓解,2名受试者出现了疾病进展。在中位随访时间为11.9个月的情况下,11/15受试者的缓解仍在持续,时间从1.1+个月至21.6+个月不等。 2 ADC+IO联用2.1 Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd) + Durvalumab2023年12月18日,第一三共宣布启动两项TROP-2 ADC(Datopotamab deruxtecan)联合PD-L1抗体(Durvalumab)的3期临床试验,适应症分别为低HER2乳腺癌(TROPION-Breast04)以及PD-L1高表达的三阴乳腺(TROPION-Breast05),目前已经实现首例病人给药。2.2 Enfortumab vedotin(Padcev) + Keytruda2023年12月15日,美国FDA完全批准了Seagen开发的Enfortumab vedotin(Padcev)与默沙东Keytruda联合用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/mUC)成人患者,这也是全球首个获批的PD-1+ADC组合疗法。该3期试验共招募886例既往未接受过全身性治疗的la/mUC受试者,以1:1的比例随机接受含铂化疗(吉西他滨联合顺铂或卡铂)或Padcev联合Keytruda组合。结果显示,接受联合用药的受试者中位OS为31.5个月,铂类化疗的患者的中位OS为16.1个月,有着显著的改善。2.3 戈沙妥珠单抗(Sacituzumab tirumotecan )+ Keytruda2023年12月14日,默沙东宣布启动戈沙妥珠单抗与k药联合一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的3期试验,旨在评估联合用药对比K药单药治疗的有效性和安全性。该研究拟纳入614例受试者,预计将于2023年12月26日正式启动。在经历了第一代和第二代ADC药物靶点非特异性表达导致的不良反应、重叠毒性以及疗效不足等缺点后,新一代ADC联用的安全性和疗效已有大幅度提升,目前已有多项研究进入临床阶段。03除了ADC,这些偶联药物同样值得关注传统的ADC技术虽然已相对成熟,但是与传统的细胞毒药物相比,ADC的分子量通常大得多,药物穿透肿瘤的效率有限导致药物利用率低,同时,ADC耐药性更加复杂和多样化,如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷的耐药性等……总之,除了ADC外,一些其他的偶联药物形式(也称XDC)也井喷出现。 纳米抗体偶联药物(ANDC)ANDC由EnGeneIC首创,靶点为表皮生长因子受体(EGFR)。与其他 ADC不同的是,由于自身分子量足够小,ANDC可直接在癌细胞内部释放大量细胞毒性药物。这种方法不仅提高了治疗的精确性,且消除了对健康组织的损害和由此产生的副作用。另一方面,ANDC可直接唤醒患者自身的免疫系统,识别并杀灭体内的癌细胞,缩小甚至消除肿瘤。ANDC的在研适应症为胰腺导管腺癌(PDAC),2023年12月公布了该项1/2a期单臂试验的具体细节。结果显示,在纳入的25例受试者中,7例因病情进展迅速退出,中位OS(mOS)为4.4个月。安全性方面,19例受试者至少出现过一次与治疗相关的不良反应,未出现安全问题、剂量减少、患者停药或治疗相关死亡。 抗体偶联降解剂(DAC)DAC与传统ADC具有相近的结构,包括单抗、linker和有效载荷三部分,不过ADC通常用于输送小分子毒素,而 DAC 则用于传递 PROTAC(或分子胶)。PROTAC类药物由三部分构成,包括目标蛋白结合物、泛素E3连接酶配体和连接子.分子胶没有接头,可以与两种蛋白质中的一种结合,而不能与另一种结合。通常情况下,PROTAC存在细胞摄取差和生物利用度低的问题,在健康细胞和癌细胞之间缺乏区分可能会引发脱靶毒性,而DAC模式的出现为PROTAC药物提供了新的思路。作用机制方面,DAC与ADC相似,在血液循环中尽可能保持稳定,随后抗体特异性识别肿瘤相关抗原,DAC被内化至溶酶体,在特殊水解蛋白和酸性环境中,DAC被降解,释放有效载荷,随后发挥作用。12月12日,C4 Therapeutics(C4T)公司宣布,已与默沙东签署独家许可和合作协议,以开发抗体偶联蛋白降解药物(DACs),BMS、辉瑞等也已相继入局DAC领域。 放射性核素偶联物(RDC)近两年放射性核素偶联物(RDC)的热度也是飞涨,其与ADC在结构上最大的区别在于载荷不同。ADC偶联药物的载荷为毒素,而RDC偶联药物的载荷为放射性核素。由于载荷的不同,RDC对连接子的要求与ADC也有所不同。ADC的连接子需要在药物内化至病变细胞后,在酶促作用下裂解,使毒素脱离靶头发挥细胞杀伤作用,RDC则是在肿瘤细胞附近或细胞内通过发射例如a、b或γ射线发挥细胞杀伤或显像作用。不过,ADC作为相对成熟的药物研发方向都有着不可避免的药物毒性问题,更何况是这些“拓展”篇。因此,在进行临床试验时需格外注意剂量问题。设置治疗期限上线,减少慢性和潜在的永久性不良事件的发生;其次,由于体重会影响ADC的药代动力学特征,会导致体重较大的受试者出现药物过量的风险,应设置合理的剂量上限;最后,给药频率是另一个影响ADC安全性的关键变量,选择分次给药也可能降低不良反应事件发生率。那么,最后一个季度中,您认为还有那些ADC事件值得一提呢?欢迎朋友们留言补充!参考资料:1.https://www.harbourbiomed.cn/news/303.html2.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-completes-acquisition-seagen3.https://zhuanlan.zhihu.com/p/6717299264.https://www.esmo.org/5.https://news.abbvie.com/6.https://www.globenewswire.com/news-release/2023/12/08/2792963/0/en/EnGeneIC-granted-FDA-Fast-Track-Designation-for-Novel-Armed-Nanocell-Drug-Conjugate-ANDC-Pancreatic-Cancer-Therapeutic.html7.https://mp.weixin.qq.com/s/NrIniHu1c8v9BXfuIvl_VQ8.https://mp.weixin.qq.com/s/oSbwgq4Gwcc5JJWtlSCciw9.https://mp.weixin.qq.com/s/gm5W5slMOroV7I8bmpMlOg10.https://mp.weixin.qq.com/s/EEay5EiGNXA7hQm3aWz2Ew11.https://www.biospace.com/article/gsk-inks-potential-1-7b-adc-deal-with-china-s-hansoh-pharma/12.其他公开资料封面图来源:123rf沙利文发布《基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书》(内附全文获取方式)史无前例!首款通过单个外部对照试验获FDA批准的肿瘤药物:才过了5年,就变成历史遗留问题……点击下方,立即预约精彩直播!
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