Orum Therapeutics, Inc.

作者｜momo   01   靶向蛋白质降解领域的兴起与发展趋势 在过去十年中，靶向蛋白质降解剂逐渐走进人们的视野。最初，分子胶水和异双功能降解剂主要集中在经过充分验证的靶标上，这是一种相对稳健的研发策略，旨在确保技术的可行性和安全性。如今，该领域迎来了新的发展阶段，第二波研究正将目光投向更多新颖的靶标领域。越来越多的降解剂管线显示，传统上难以成药的靶标，如转录因子、GTP酶和鸟嘌呤核苷交换因子（GEFs）等，正变得越来越容易实现（图1）。这一转变标志着靶向蛋白质降解技术的应用范围正在不断扩大，为药物研发带来了新的机遇和挑战。 图1.新靶点邻域的蛋白降解剂   02   分子胶降解剂的研究进展与突破 分子胶降解剂是一种独特的小分子，它通过重塑E3连接酶，使其能够用泛素标记目标蛋白（POI），进而将致病蛋白被蛋白酶体识别并降解（图2）。这种作用机制赋予了分子胶降解剂超越肿瘤学起源进行拓展的能力。例如，BMS公司正在测试一款用于镰状细胞病的转录因子分子胶降解剂，Monte Rosa公司也已将其针对VAV1的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）降解剂推进到自身免疫性疾病的临床阶段。这些成果展示了分子胶降解剂在不同疾病领域的应用潜力。 图2.分子胶降解剂诱导POI泛素化的示意图 早期临床项目靶点的探索与成果 早期临床项目中，不少分子胶降解剂的研究围绕来那度胺（lenalidomide）相关靶点展开。例如，BMS子公司新基（Celgene）医药利用来那度胺类似物发现并优化了CC - 92480，用于分解Lkaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3），目前该药物处于骨髓瘤的III期开发阶段。此外，激酶CK1ɑ也是一个相关靶点，同样被来那度胺降解（图3）。这些研究为分子胶降解剂在特定疾病中的应用提供了重要的参考和基础。 图3.MGDs for CRL4CRBN GSPT1作为一种GTP酶，是分子胶降解剂研究的重要靶点。它是在对CRBN和来那度胺类似物进行免疫沉淀试验时被发现的。GSPT1在翻译终止中起到重要作用，其终止作用可杀死癌细胞，为肿瘤学应用提供了可能。BMS于2016年将其GSPT1降解剂CC - 90009推进到临床，CC-90009是第一个选择性靶向 GSPT1 的临床候选药物（图3）。但后来因未公开原因终止。2023年，BMS从 Orum Therapeutics 收购了BMS-986497，BMS-986497是一种抗CD33抗体的GSPT1降解剂。最初用于治疗急性髓性白血病（AML）和其他CD33表达的恶性肿瘤，已获得FDA准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。BMS-986497 采用分子胶与抗体偶联的策略改进了对癌细胞的递送，为该靶点的研究带来了新的希望。 靶点跳跃及新机会的涌现 Celgene开发了第一代的GSPT1分子胶CC9009，由于毒性和有效性不足选择了移出管线；Monte Rosa在CC-90009的基础上开发了MRT-2359，同时降解GSPT1和cMYC，MRT - 2359针对GSPT1在MYC驱动的实体瘤患者中显示出可行的治疗指数和可耐受的安全性。随着公司对降解剂平台的构建，为更多难成药的新靶标提供了更好的机会，其中VAV1项目备受关注。VAV1是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），与B细胞和T细胞信号传导密切相关。Monte Rosa通过蛋白质组学方法和对靶标结合表面的理解等多种方式确定了VAV1项目。其研发的VAV1降解剂MRT - 6160在自身免疫性疾病动物模型中显示出临床前疗效，与标准治疗的JAK抑制剂和鞘胺醇-1-磷酸受体 1调节剂效果可比。目前，该降解剂已进入临床I期试验，并计划在自身免疫性疾病中进一步试验（图4）。 图4. MRT-2359和MRT - 6160的活性数据 此外，转录因子IKZF1和IKZF3可作为CRBN的新底物依赖 G 环降解子与 CRBN结合，这为分子胶降解剂提供了更多潜在目标。同时，研究人员预测可能有1600多种蛋白质可被与CRBN结合的分子胶降解，这为未来的研究指明了方向。   03   双功能降解剂的探索之路 双功能降解剂是一种较大的哑铃状分子，一端结合POI，另一端结合E3连接酶（图5）。早期阶段，人们期望它能降解与配体结合的所有靶蛋白。但首批进入临床的项目大多针对已有药物作用的靶点，如首个进入临床的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）针对前列腺癌的雄激素受体（AR），还有至少其他5种针对AR的降解剂也进入了临床试验。然而，疗效数据并不理想，这与早期的期望形成了鲜明的对比，蛋白质降解是否真的是一种变革性技术仍有待进一步验证。 图5.异双功能分子降解剂诱导POI泛素化的示意图 Kymera公司的探索尝试 Kymera公司在双功能降解剂研究中表现出积极的探索精神。其首个临床项目针对IRAK4，IRAK4在调节IL-1受体和Toll样受体（TLR）信号通路方面具有重要的作用，因为IRAK4的活性由其酶活性和作为骨架蛋白的活性介导，因此蛋白降解剂可能比酶活性抑制剂具有更好的效果。Kymera公司开发的潜在“first-in-class”蛋白降解剂KT-474目前处于IIb期试验中，正在测试阻断IRAK4的激酶活性和骨架蛋白的能力，8月16日，KT-474的临床前研究在Journal of Medicinal Chemistry上发表，科学家详细介绍了对IRAK4蛋白结构与功能之间关系的探索，最终导致发现KT-474这一强力，选择性，可口服的IRAK4蛋白降解剂。文章表示，这代表着在非肿瘤学适应症中，首个进入临床开发阶段的异双功能性（heterobifunctional）蛋白降解剂（图6）。  图6.KT-474的结构及生物活性 Kymera公司的下一个临床候选药物KT - 621针对STAT6，这是一个备受关注的项目。STAT6作为一种核心的节点转录因子，其在生物学过程中的角色尤为关键，具体表现为选择性地介导IL-4和IL-13的下游信号传导，这一特性为针对2型炎症性疾病的药物研发开辟了新的可能性。KT-621是一种针对STAT6的异双功能降解剂（PROTAC），目前正处于开发阶段，旨在应用于特应性皮炎（AD）、哮喘以及慢性阻塞性肺病等治疗领域。根据研究数据，KT-621已展现出与度普利尤单抗（dupilumab）相当的活性水平，并且在多种与TH2相关的疾病临床前模型中表现出良好的耐受性（图7）。10月9日，Kymera 正式对外宣布，其KT-621新药的临床试验（IND）申请已成功获得美国食品药品监督管理局（FDA）的官方批准。KT-621可能是第一个在疗效上无需妥协的口服免疫学药物，这为免疫学领域的药物研发带来了新的希望。  图7. KT-621的生物活性数据 BCL6 降解剂的研发 在B细胞淋巴瘤6（BCL6）方面，Arvinas 和BMS的 BCL6 降解剂为这个靶点提供了首次治疗测试。BCL6是一种转录抑制因子，通过BCL6的BTB结构域招募辅助抑制因子，调节B淋巴细胞的分化，介导生发中心（GCs）的形成。由于BCL6在转录抑制因子复合体中的不受调控的表达和支架作用，使其成为PROTAC的理想靶点。Arvinas公司研发的ARV-393是一种靶向BCL6蛋白的PROTAC药物，目前正在进行临床I期研究。前期研究表明，ARV-393在体内外均显示出深度的BCL6降解效果，在多种肿瘤异种移植模型中表现出优异的肿瘤生长抑制（TGI）作用（图8）。  图8.ARV-393的生物活性数据 BMS-986458则是由BMS研发的一种BCL6降解剂。目前该药物处于临床I期，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，相关数据暂未披露。   写在最后   蛋白降解剂在进军新靶点领域取得了一定进展，但也面临诸多挑战。分子胶降解剂的发现方法局限，双功能降解剂在设计和疗效上存在问题。然而，科研人员不断探索新方法，努力突破局限。随着研究深入，蛋白降解剂有望在未来药物研发中发挥重要作用，为人类健康带来福音。无论是分子胶降解剂的靶点跳跃，还是双功能降解剂的勇敢尝试，都展现了该领域的无限潜力。我们期待这些技术能早日应用于临床，为患者带来实际治疗效果。同时，未来还需要进一步研究如何更好地利用各种降解剂的优势，提高药物研发的效率和成功率，以及如何更全面地评估它们的安全性和有效性，以确保患者能够受益于这些创新技术。 参考资料 [1]Mullard A. Protein degraders push into novel target space. Nat Rev Drug Discov. 2024 Oct 14. doi: 10.1038/d41573-024-00170-9. [2]Tan X, Huang Z, Pei H, Jia Z, Zheng J. Molecular glue-mediated targeted protein degradation: A novel strategy in small-molecule drug development. iScience. 2024 Aug 21;27(9):110712. doi: 10.1016/j.isci.2024.110712. [3] Konstantinidou M, Arkin MR. Molecular glues for protein-protein interactions: Progressing toward a new dream. Cell Chem Biol. 2024 Jun 20;31(6):1064-1088. doi: 10.1016/j.chembiol.2024.04.002 [4]https://www.monterosatx.com/ [5]Zheng X, Ji N, Campbell V, et al. Discovery of KT-474─a Potent, Selective, and Orally Bioavailable IRAK4 Degrader for the Treatment of Autoimmune Diseases. J Med Chem. Published online August 16, 2024. doi:10.1021/acs.jmedchem.4c01305 [6]https://www.kymeratx.com/ [7]https://arvinasoncologymedical.com/ BiG近期会议 10月31日，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，线上同步直播，敬请期待！ ▼ 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

▎药明康德内容团队编辑 编者按：泛素介导蛋白降解系统的发现，不仅揭示了细胞内部如何处理废弃蛋白，更为现代药物开发带来了全新思路。近年来，靶向蛋白降解技术逐渐走向前台。从PROTAC到最新的抗体偶联降解剂（DAC）、异双功能分子技术的发展，正在推动多个“不可成药”靶点的成功突破。依托独特的CRDMO模式，药明康德始终走在行业前列，通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。在这篇文章中，我们将看到靶向蛋白降解技术的发展历程、DAC等新兴药物的广泛应用前景，以及药明康德赋能对疾病治疗的深远影响。 本周，诺贝尔奖的自然科学奖项陆续揭晓。其中，诺贝尔生理学或医学奖授予了两位发现了微RNA（miRNA）的科学家，他们揭示了miRNA在基因调控中的作用，这一发现也已经应用于临床肿瘤分型、病毒致病机制、神经功能与疾病调节等领域。诺奖成果改变疾病治疗格局、造福患者的案例还有很多，20年前的诺贝尔化学奖就深刻影响了今天的生物医药产业。 2004年，科学界的最高殿堂迎来了3位揭开细胞奥秘的科学家。让他们获得诺贝尔化学奖的开拓性贡献，是由泛素介导的蛋白降解系统。当年的诺贝尔奖新闻稿展望称，理解泛素介导的蛋白质降解系统，将为治疗多种疾病的药物开发提供机遇。而在十余年后，这条预言中的场景已经走进现实。 首先做到这一点的，是利用泛素来降解致病蛋白的蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimera，以下简称PROTAC）技术。 在我们的细胞内，不再需要的蛋白质被贴上泛素标签后，会被运送到细胞的“废物处理系统”蛋白酶体中，降解成碎片。PROTAC的设计正是基于这项机制，在需要降解的致病蛋白和泛素之间搭建一座桥梁，由连接子两端的配体分别与目标蛋白和E3泛素连接酶结合。不同于需要找到合适靶点的传统小分子抑制剂，PROTAC可以通过泛素化直接摧毁致病蛋白，因此很多曾经“不可成药”的蛋白也有了靶向治疗的希望。 自PROTAC先驱之一，耶鲁大学Craig Crews教授创立了首家PROTAC疗法公司Arvinas以来，这项靶向蛋白降解技术在最近10年迎来了迅速发展。目前，Arvinas有3款PROTAC候选药物分子正处于2期或3期临床试验阶段，用于前列腺癌或乳腺癌治疗。与此同时，各大药企纷纷布局，多条针对肿瘤、自身免疫疾病的PROTAC管线已进入临床阶段。 百花齐放的异双功能分子 PROTAC的诞生拉开了异双功能分子设计的序幕。这类分子通过连接子同时与内源性效应物和目标蛋白结合，使两种蛋白质互相接近来发挥作用。科学家们很快意识到，基于该思路，还可以设计出应用领域更加广阔的药物。 首先是蛋白降解机制的拓展。细胞降解蛋白质的途径并不是单一的。除了利用蛋白酶体降解细胞内蛋白，另一种细胞器溶酶体也能通过内吞作用、吞噬途径和自噬途径实现蛋白降解。基于这些不同的溶酶体降解途径，由诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi教授提出、用于降解膜蛋白或细胞外蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），以及基于自噬-溶酶体机制的自噬靶向嵌合体（AUTAC）等靶向蛋白降解技术在过去几年内相继涌现。 通过将两种具有不同功能的蛋白连接在一起，科学家们设计出了更多功能性的异双功能分子。例如，去泛素化酶靶向嵌合体（DUBTAC）技术就是反其道而行之：通过连接目标蛋白与去泛素化酶，避免蛋白质的异常降解。异双功能分子的另一个新兴方向是蛋白编辑：磷酸酶招募嵌合体（PHORC）和磷酸化诱导嵌合体（PHIC）技术分别通过诱导蛋白的去磷酸化与磷酸化修饰，调节生物学功能。此外，以核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）为代表的RNA降解技术，连接了靶向RNA的配体与核糖核酸酶招募基团，能够靶向影响多种疾病进展的非编码RNA…… 在异双功能分子百花齐放的今天，药明康德跟随产业发展以及科学和客户的需求，建立了一系列的新能力。在2024药明康德投资者开放日上，药明康德联席首席执行官杨青博士介绍了药明康德在异双功能分子领域的能力建设。在2016年PROTAC技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体的一体化赋能平台。伴随着更多异双功能分子的出现，药明康德在短时间内相继发展出AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC与PHIC等技术平台。 在靶向蛋白降解领域，药明康德研究化学服务团队的超过1000名化学家，为超过150个客户合成了超过15.8万个复杂的化合物，提供了超过70个临床前候选化合物，包括已经进入3期临床的分子。同时，药明康德生物学团队创建了超过20项针对靶向蛋白降解的检测技术，交付了超过300个靶向蛋白降解项目，其中超过10个已经进入了晚期开发或临床阶段。 目前，药明康德针对靶向蛋白降解的赋能平台已经拓展至超过十类的异双功能分子。其中，最新的进展当属在不久前进入人们视线的抗体偶联降解剂（Degrader-antibody conjugates，DAC）。 从PROTAC到DAC PROTAC开辟了药物设计的新途径，但这类疗法也有不完美之处。由于PROTAC的嵌合性质，双功能降解剂的一些理化性质可能会限制相关分子的药物代谢动力学（DMPK）性质，导致细胞摄取与生物利用度较差，或是很容易在体内被快速清除。 如何避开靶向蛋白降解的弱点，提高这类药物的细胞渗透性和生物利用度？一个思路是使用药物递送系统将药物准确送往目标细胞内。而另一类热门药物类型——抗体偶联药物（ADC）恰好在这些方面具有优势：ADC提供的抗原特异性识别，可以克服PROTAC生物利用度和DMPK特性偏弱的问题，提升递送效率与细胞摄取。此外，ADC还能通过肿瘤特异性或过表达抗原/受体，实现组织特异性的递送。 既然靶向蛋白降解和ADC优势互补，那么当两者强强联手，能否带来更高效的疗法？DAC正是在这样的想法下诞生。 ADC由单克隆抗体、连接子和小分子药物载荷组成，而DAC则是将小分子载荷替换成了靶向蛋白降解剂。以肿瘤治疗为例，DAC的抗体首先识别细胞表面的肿瘤相关抗原，这时DAC就可以通过受体介导的内吞作用进入细胞的溶酶体。在溶酶体里，DAC的连接子降解，这样靶向蛋白降解剂载荷就可以释放到细胞质中，更加精准而高效地发挥治疗作用。 作为靶向蛋白降解的“后起之秀”，DAC药物在概念提出后迅速受到了生物医药行业的关注。2020年，学术期刊首次报道了DAC药物研究进展。药明康德赋能基因泰克，设计出了一款BRD4降解剂。 ▲GNE-987图解（图片来源：参考资料[2]） 在癌症发展过程中，BRD4在转录和表观遗传调节中起到了关键作用。这款名为GNE-987的DAC分子将BRD4靶向降解剂与靶向CLL1的单克隆抗体连接，在急性髓系白血病（AML）的异种移植模型中表现出强力的剂量依赖性体内活性，而靶向CLL1的抗体或者未偶联的蛋白降解剂均未表现出体内活性。这些结果为DAC有效完成靶向递送，并且克服降解剂的不良药代动力学特征提供的首个概念验证。 除了靶向降解BRD4，科学家们也在尝试将DAC用于降解ERα、TGFβR2、GSPT1等多个靶点。其中，GSPT1（G1 to S phase transition 1）是一种翻译终止因子，它的下调会造成多种肿瘤相关蛋白的异常表达，进而促进肿瘤细胞死亡。 2022年，Orum Therapeutics公司的抗体-GSPT1降解剂ORM-5029成为首个进入临床试验阶段的DAC候选药物，用于治疗HER2阳性实体瘤。利用Orum Therapeutics的双精度靶向蛋白降解（TPD²）平台，研究者可以将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的单克隆抗体pertuzumab结合在一起，针对被认为“不可成药”的靶点进行治疗。在临床前研究中，相比于已有的ADC类药物，ORM-5029对HER2阳性细胞系的效力更优。 目前，DAC的研发仍处于较为初期的阶段。其中，Orum Therapeutics研发的两款GSPT1降解剂正处于1期临床试验阶段，其中包括ORM-5029，以及递送至CD33阳性肿瘤的ORM-6151分子。此外，艾伯维（AbbVie）研发的ABBV-787是另一款进入1期临床试验的DAC候选药物。ABBV-787同样靶向CD33阳性细胞，这项试验将在复发/难治性急性髓系白血病中检验药物的不良事件与最大耐受剂量。 在这项具有广阔应用前景的靶向蛋白降解新领域，药明康德同样走在了行业前列。2024年，药明康德建立了全新的DAC能力平台，为DAC药物的研发赋能。Orum Therapeutics公司的总裁及首席执行官SJ Lee博士在专访中谈到：“与药明康德的合作使得先导化合物优化周期缩短了几天，大大加快了药物发现工作。” CRDMO极致赋能 从PROTAC到DAC，药明康德通过快速的平台建设与能力拓展，在靶向蛋白降解药物研发中扮演着重要的角色。自2021年起，药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率达到66%。这一数字的取得，离不开CRDMO模式的独特优势。 药明康德的CRDMO模式，为客户提供从研究（R）、开发（D）、到商业化生产（M）的一体化全流程服务。其中，R（研究）环节使得药明康德能够立于产业最上游，从前沿进展中捕捉创新分子机遇。在针对BRD4与GSPT1靶点的DAC早期研究中，均有药明康德赋能的身影。而D+M（开发+生产）能力又意味着能从上至下打通产业全链条，实现“端到端”的助力，降低新药项目衔接的风险，同时提高推进速度，降低研发成本。 正如药明康德的愿景所言：让天下没有难做的药，难治的病。从PROTAC开始，靶向蛋白降解技术虽然起步不久，但在过去10年间已经迎来井喷式突破，很多曾经难以靶向的蛋白也有机会成为疾病治疗的新方向。我们期待，药明康德将继续赋能全球生物医药企业，助力靶向蛋白降解疗法的研发，为更多患者带来治愈曙光。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Hong KB, An H. Degrader-Antibody Conjugates: Emerging New Modality. J Med Chem. 2023 Jan 12;66(1):140-148. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01791 [2] Dragovich PS. Degrader-antibody conjugates. Chem Soc Rev. 2022 May 23;51(10):3886-3897. doi: 10.1039/d2cs00141a [3] Pillow, T. H. et al., Antibody Conjugation of a Chimeric Bet Degrader Enables in Vivo Activity. ChemMedChem. 2020, 15, 17– 25,  DOI: 10.1002/cmdc.201900497 [4] Venkatesan J. et al., Powering up targeted protein degradation through active and passive tumour-targeting strategies: Current and future scopes. 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声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 抗体-药物偶联物(ADC)领域见证了偶联技术、连接子化学和使用的有效载荷的多样化，超越了传统的微管蛋白抑制剂，包括新的作用机制。随着大量融资和收购，对ADC研究的投资继续增长。 此外，市场的地域扩张，特别是在中国，反映了全球对创新癌症疗法的推动，这从旨在将新型ADC带到临床的多次合作和许可协议中可以看出。以下是ADC领域的一些主要生物技术公司介绍。 艾伯维/ImmunoGen 艾伯维以101亿美元收购ImmunoGen的战略举措加强了公司在ADC癌症领域，特别是实体肿瘤领域的影响力。此次收购包括ImmunoGen用于铂类耐药卵巢癌的旗舰癌症疗法ELAHERE (mirvetuximab soravtansine-gynx)，表明艾伯维雄心勃勃，希望通过各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的潜在变革项目，扩大其肿瘤学产品线。ImmunoGen的产品组合，包括下一代adc，如用于卵巢癌的IMGN-151和用于罕见血癌的pivekimab sunirine，增强了艾伯维在肿瘤学领域的研究能力和产品供应。 此次收购不仅加速了艾伯维进入ADC市场的步伐，也是其在实体肿瘤治疗领域取得重大进展战略的关键一步。ELAHERE是首个在铂类耐药卵巢癌中显示出总生存获益的药物，其成功为艾伯维提供了一个在ADC领域领先的独特机会，并进一步开发创新的癌症治疗方法。 除了收购ImmunoGen，艾伯维的ADC管线还包括早期开发项目，如ABBV-400，一种用于实体瘤的c-Met(间充质上皮转化因子)ADC，以及两种抗sez6(癫痫相关的6同源)ADC, ABBV-011和ABBV-706，旨在解决各种癌症适应症。 Adcendo Adcendo成立于2017年，是哥本哈根大学和Rigshospitalet的分拆公司。这家位于哥本哈根的生物技术公司利用其科学创始人发现的新靶点uPARAP受体，开发旨在改善癌症治疗结果的ADC。 uPARAP受体，也被称为Endo180，在人体细胞外基质的管理中起着关键作用，特别是在胶原重塑中。它对组织修复和维持至关重要，但在癌症进展中也起着重要作用，因为它在几种癌症类型中过度表达。 Adcendo已与澳大利亚免疫肿瘤公司GlyTherix合作，推进靶向GPC-1(一种与多种实体瘤类型相关的蛋白)的ADC的开发。此次合作旨在利用GlyTherix的Miltuximab(一种领先的抗GPC -1单克隆抗体)，进一步推进Adcendo将创新治疗方案推向市场的使命。 最近，Adcendo与Duality Biologics达成了一项期权许可协议。该协议是Adcendo进一步发展其ADC产品线战略的一部分，该产品线专注于为各种类型的癌症创建疗法。此次合作旨在利用Duality Biologics的能力，潜在地增强Adcendo现有的ADC技术。这一合作关系反映了Adcendo正在努力探索ADC开发的新途径，旨在扩大其癌症治疗的范围和有效性。 Adcendo在2021年获得了5500万美元(5100万欧元)的A轮融资，并在2023年获得了3300万美元(3100万欧元)的额外融资，Adcendo处于有利地位，可以继续其在ADC领域的开创性工作。 AdcentrX Therapeutics AdcentrX正在建立一个创新ADC的内部管线，以解决当前该领域的限制和挑战。Adcentrx最近在A +轮融资中获得了3800万美元，后来又追加了1300万美元。此次融资继2021年的5000万美元A轮融资之后，标志着其ADC肿瘤学产品线的临床开发迈出了重要一步。 Adcentrx的主要候选产品ADRX-0706是一种针对Nectin-4的ADC, Nectin-4是一种在多种人类癌症中过度表达的细胞表面粘附蛋白。这种靶向策略是Adcentrx利用更稳定的连接器技术和利用“旁观者效应”更精确地向肿瘤输送有效载荷的方法的一部分，从而提高疗效，同时最大限度地减少副作用。该公司计划每年至少推进一个其他管线项目进入临床测试，这表明该项目正在开发中。ADRX-0706于2023年7月获得FDA新药研究申请批准。 除了ADRX-0706, Adcentrx正在研究肿瘤学适应证的第二种候选药物，以及另一种旨在治疗免疫学疾病的候选药物。该公司还于2022年2月与AvantGen达成了为期三年的合作伙伴关系，共同开发用于新型ADC的抗体，以扩大其产品线，并解决癌症和其他严重疾病患者的需求。 Alentis Therapeutics Alentis Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，专门开发ADC治疗Claudin-1阳性的器官纤维化和癌症。该公司的研发管线专注于抗claudin -1抗体作为治疗CLDN1阳性肿瘤和器官纤维化的一种新型治疗方法。Alentis正在通过临床开发推进两种领先的单克隆抗体，并且也在研究下一代抗CLDN1疗法，包括ADC、双特异性抗体和T细胞衔接器。 Alentis因其创新工作而备受关注，其在2023年4月完成了1.05亿美元的C轮融资。这笔资金用于支持其主要研究产品ALE的2期和1期项目F02和ALE，分别开发了C04及其CLDN1平台。 Alentis在其ALE的首次人体1期临床研究中报告了多次递增剂量(MAD)部分的阳性背线结果。F02证实该药物具有良好的安全性、暴露性和靶向生物活性。此外，该公司已经启动了第一例ALE患者的2期试验。F02用于ANCA相关性血管炎伴急进性肾小球肾炎(RPGN)。本试验具有重要意义，因为它研究了该药物的安全性、耐受性，以及在已知导致快速肾衰竭的情况下，保留肾功能的可能性。Lixudebart靶向Claudin-1 (CLDN1)有可能阻止和逆转纤维化，标志着治疗严重肾脏疾病的新方法。 Araris Biotech Araris Biotech AG 在 ADC 领域取得了显著进展，最近来自 Samsung Ventures 的投资就是其中的亮点。这笔资金支持 Araris 的 ADC 管线的发展，该管线专注于癌症治疗，采用创新的连接技术，旨在简化开发和提高药物疗效。 该公司还成功筹集了 2400 万美元，以推进其 ADC 连接子技术，并将其 ADC候选药物（例如前景广阔的抗 CD79b）推向临床阶段。抗CD79b ADC 在临床前研究中显示出积极结果，显示出优于现有疗法的潜在优势。 在 2023 年 AACR 年会上，Araris 展示了使用其专有连接子技术创建的两种 ADC 的临床前数据。这些靶向抗 Nectin-4 和抗 HER2 的 ADC 与已批准的 ADC 相比，显示出优异的抗肿瘤活性和稳定性，这表明 Araris 的技术具有开发更有效、更安全、药物载量更低的 ADC 的潜力。 阿斯利康/第一三共 阿斯利康和第一三共在 ADC 领域开展了重要合作，专注于 DS-1062 的开发和商业化，DS-1062 是一种靶向 TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）的 ADC。这项合作凸显了 DS-1062 利用第一三共专有的 DXd ADC 技术治疗多种肿瘤类型的潜力，包括非小细胞肺癌 （NSCLC） 和三阴性乳腺癌 （TNBC）。该合作伙伴关系使阿斯利康和第一三共能够分摊开发、商业化成本和利润，但日本除外，第一三共保留日本的独家权利。 此外，肺癌研究基金会 （LCRF） 宣布与第一三共和阿斯利康开展一项新的研究合作，旨在资助多达三项专注于 ADC 的研究资助，以改善肺癌患者的预后。该计划旨在探索 ADC 在肺癌治疗中的潜力，特别关注 HER2 导向和 TROP2 导向的 ADC，包括 DS-1062，以研究其作用机制、生物标志物和耐药机制。 此次战略合作是在他们在 HER2 定向 DXd ADC Enhertu 上的初步合作之后建立的。Enhertu 于 2022 年获得 FDA 批准，用于治疗携带特异性 HER2 突变的非小细胞肺癌 （NSCLC） 成人患者。该批准基于 DESTINY-Lung02 研究的结果，该研究表明 Enhertu 显着缩小了大多数患者的肿瘤，为特定肺癌患者提供了新的治疗选择。 第一三共的 ADC 产品线广泛，包括针对不同抗原和癌症的各种候选药物。最前沿的是治疗 EGFR 突变（表皮生长因子受体）NSCLC 的 patritumab deruxtecan （HER3-DXd） 和用于治疗 NSCLC 的 datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）。 第一三共在 ESMO Asia 和 SABCS 等重要会议上展示了其 DXd ADC 产品组合的数据，展示了其肿瘤学产品组合的深度。这包括对 NSCLC 中具有可操作基因组改变的 datopotamab deruxtecan 和 HER2 突变 NSCLC 中的 ENHERTU 的研究，展示了第一三共正在进行的研究，以通过 ADC 推进癌症治疗。 两家公司都是 ADC 领域的关键参与者，阿斯利康利用合作来增强其肿瘤学产品线，而第一三共则专注于其专有的 DXd 技术，以开发有可能在癌症治疗中产生重大影响的 ADC。 BioNTech/DualityBio  BioNTech 与 Duality Biologics 合作，一直专注于开发针对癌症和自身免疫性疾病的 ADC 疗法。他们著名的 ADC 候选药物 BNT323/DB-1303 目前正在进行针对转移性乳腺癌患者的关键 3 期试验。该试验是基于早期 1/2 期研究的积极安全性和有效性数据启动的，这些数据表明具有有希望的抗肿瘤活性，尤其是在既往接受过大量治疗的 HER2 低乳腺癌患者中。观察到的客观缓解率和疾病控制率令人鼓舞，突出了 BNT323/DB-1303 改善晚期实体瘤患者预后的潜力。 此外，BNT323/DB-1303 已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗晚期子宫内膜癌。 此次合作有望加快这些创新疗法向全球患者提供，BioNTech 拥有除中国大陆、香港和澳门以外的全球商业权利，而 DualityBio 保留这些地区的权利。 百时美施贵宝 百时美施贵宝 （BMS） 通过旨在增强其肿瘤产品组合的战略合作，显著加强了其在 ADC 市场的地位。其中一个值得注意的合作伙伴关系是与 SystImmune，涉及 EGFRxHER3 双特异性ADC BL-B01D1 的联合开发和商业化，交易价值 84 亿美元。 在另一项战略举措中，BMS 与 Tubulis 达成了一项价值 10 亿美元的协议，利用 Tubulis 专有的 P5 偶联平台、一种用于半胱氨酸选择性偶联的新型化学试剂和“Tubutecan”有效载荷来开发针对实体瘤的 ADC。此次合作不仅涉及向 Tubulis 支付 2275 万美元的预付款，还包括潜在的开发、监管和商业里程碑付款，以及上市产品的特许权使用费。该联盟旨在为每个抗体靶点生成唯一匹配的 ADC，BMS 全权负责其后续开发、制造和商业化。 BMS 还以 1 亿美元的价格从 Orum Therapeutics 收购了一种 1 期血癌药物，从而扩大了其在 ADC 领域的影响力。有问题的药物 ORM-6151 是一种一流的抗 CD33（唾液酸结合 Ig 样凝集素 3）抗体驱动的 GSPT1 降解剂，针对急性髓性白血病 （AML） 和高危骨髓增生异常综合征，如果该计划成功，有可能获得 8000 万美元的里程碑付款。 这些合作代表了公司扩大其 ADC 产品线的方法，利用创新技术开发癌症治疗疗法。 葛兰素史克 葛兰素史克（GSK） 还通过战略收购和合作伙伴关系积极扩展其肿瘤产品组合，尤其是在 ADC 领域。最近一个值得注意的进展是 GSK 向 Hansoh Pharma 支付了 1.85 亿美元的预付款，以获得 HS-20093 的权利，HS-20093 是一种靶向 B7-H3 的 ADC，B7-H3 是一种在包括肺癌在内的许多不同癌症中表达的蛋白质。ADC 已在实体瘤（尤其是小细胞肺癌和肉瘤）中显示出临床活性的早期迹象，并将于 2024 年在中国以外的地区开始 1 期临床试验。 此外，该公司还达成了另一笔涉及靶向 B7-H4 的 ADC 的重大交易，称为 HS-20089，这表明 GSK 对靶向各种癌症（包括卵巢癌和子宫内膜癌）中丰富蛋白质的 ADC 具有战略兴趣。此举使 GSK 与辉瑞等主要参与者在开发针对这些癌症的有效治疗方法的竞争中处于竞争状态。 最近，DREAMM-7 III 期试验表明，GSK 的 Blenrep （belantamab mafodotin） 联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤方面有显著改善。与标准护理组合相比，这种组合几乎使中位无进展生存期增加了两倍，显示疾病进展或死亡风险降低了 59%。该试验还表明，总生存期获益呈强劲趋势，死亡风险降低了 43%。这些发现突出了 Blenrep 在首次复发时或之后重新定义多发性骨髓瘤治疗策略的潜力。 MBrace  这家生物技术公司正在积极致力于 ADC 领域，专注于 MBRC-101，该药物针对 EphA5（肝配蛋白 A 型受体 5）受体酪氨酸激酶。靶向 EphA5 的意义在于其在多种实体瘤中普遍存在，例如三阴性乳腺癌 （TNBC） 和非小细胞肺癌 （NSCLC），使其成为 ADC 开发的重要靶点。 MBRC-101 的基础在于其特异性靶向 EphA5（一种膜相关酪氨酸激酶受体）的能力。这种特异性对于癌症的治疗至关重要，因为与正常细胞相比，EphA5 在肿瘤细胞中的表达差异，为选择性癌细胞靶向和治疗提供了途径。MBRC-101 采用与单甲基 auristatin E （MMAE） 偶联的人源化抗 EphA5 IgG1 抗体，MMAE 是一种有效的细胞毒剂。在与癌细胞上的 EphA5 结合后，MBRC-101 被内化，将 MMAE 直接递送到癌细胞中以诱导细胞死亡。 MBRC-101 的临床前数据令人信服，在乳腺癌模型中显示出显着的疗效。它已显示出与 EphA5 的独家结合、快速内化和对表达 EphA5 的细胞的细胞毒性。在患者来源的 TNBC 异种移植小鼠模型中，MBRC-101 表现出剂量依赖性、稳健且可重复的抗肿瘤活性，为其临床开发提供了强有力的依据。值得注意的是，MBRC-101 在临床前模型中在不同剂量下的耐受性良好，毒理学结果归因于 MMAE 有效载荷，而不是靶点本身。 MBrace Therapeutics 目前正在通过 1/1b 期临床试验推进 MBRC-101，旨在确定最佳生物学相关剂量并评估 MBRC-101 在 TNBC、NSCLC 和其他实体瘤中的安全性和初步活性。 在财务方面，MBrace Therapeutics 最近在 B 轮融资中筹集了 8500 万美元，以进一步开发其肿瘤学产品线。 牛津生物 Oxford Biotherapeutic （OBT） 领先的 ADC 之一 OBT076 靶向 CD205 受体，该受体在一系列实体瘤和液体瘤中过表达。这种创新方法旨在治疗头颈部腺样囊性癌 （ACC），这是一种罕见的侵袭性癌症类型。OBT 与 GORTEC 合作，正在进行一项 1b 期试验，以研究 OBT076 作为单一疗法和与 PD-1（程序性细胞死亡蛋白 1）阻断抗体 balstilimab 联合使用。这项试验因其专注于治疗选择有限的癌症而引人注目。 此外，OBT 与 Boehringer Ingelheim 的合作促成了 BI 764532 的开发，这是一种靶向 DLL3（Delta 样配体 3）的研究性 T 细胞接合器，DLL3 是使用 OBT 专有的 OGAP 平台发现的一种蛋白质。这种合作伙伴关系已经取得了重要的里程碑，包括获得美国 FDA 的快速通道资格，用于治疗晚期或转移性肺神经内分泌癌 （LCNEC-Lung）。 OBT 的 ADC 开发工作以 OGAP 平台（癌症特异性膜蛋白库）为基础，有助于识别癌症靶标的新型、高特异性抗原。这个广泛的数据库支持 OBT 开发基于 ADC 的疗法的战略。 辉瑞/Seagen 辉瑞于 2023 年 12 月 14 日完成对 Seagen 的收购，价值约 430 亿美元，标志着辉瑞肿瘤学能力的重大扩展。这一战略举措进一步确立了辉瑞作为肿瘤学领域领先公司的地位，加速下一代癌症治疗方法的开发。此次收购将 Seagen 的开创性 ADC 技术与辉瑞的广泛能力和专业知识相结合。 Seagen 在收购时的投资组合包括四种已获批准的癌症疗法，2022 年的总销售额接近 20 亿美元。此次收购不仅为辉瑞的肿瘤产品组合增加了重要价值，其中包括超过 25 种已批准的药物和生物仿制药，涵盖 40 多个适应症，而且还使辉瑞的肿瘤产品线翻了一番，达到 60 个项目。这些项目涵盖多种模式，包括 ADC、小分子、双特异性和其他免疫疗法，有望对多种癌症类型产生广泛影响。 Seagen 最先进和最著名的 ADC 之一是 Tivdak （tisotumab vedotin-tftv），它已获得 FDA 批准，用于治疗化疗后进展的复发性或转移性宫颈癌。Tivdak 代表了宫颈癌治疗的重大进步，标志着第一个获批用于该适应症的 ADC。这是 Seagen 第三款获得监管部门批准的 ADC，展示了该公司在 ADC 领域的领导地位和创新能力。 除了 Tivdak，Seagen 还参与了其他新型 ADC 的开发，包括 SGN-B7H4V，它针对在各种实体恶性肿瘤中过表达的 T 细胞检查点配体 B7-H4。 罗氏 罗氏著名的 ADC 之一是 Kadcyla（曲妥珠单抗 emtansine），旨在直接向 HER2 阳性癌细胞提供有效的化疗。Kadcyla 已在包括美国和欧盟在内的 100 多个国家/地区获得批准，用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者。它还被批准用于新辅助治疗（包括基于赫赛汀和紫杉烷类药物的化疗）后有残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌的辅助治疗。 罗氏开发的另一种重要 ADC 是 Polivy （polatuzumab vedotin），这是一种获批与苯达莫司汀加利妥昔单抗联合使用的抗 CD79b 抗体-药物偶联物。它用于治疗不适合造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。 罗氏还通过战略合作伙伴关系和投资推进 ADC 技术和癌症治疗。例如，罗氏已与 Moma Therapeutics 达成重要合作，投入超过 20 亿美元用于开发精准癌症药物。这笔交易突显了罗氏的战略，即利用外部专业知识和平台来确定与癌细胞生长和存活有关的新药靶点，以开发下一代精准药物。 另一项合作是与 MediLink Therapeutics 公司合作开发 YL211，这是一种针对实体瘤的下一代 ADC。MediLink 将其专有的肿瘤微环境可激活 LINker-payload （TMALIN） ADC 技术平台引入合作伙伴关系，专注于 c-间充质上皮转化因子 （c-Met） 作为该疗法的靶点。 罗氏将拥有开发、生产和营销 YL211 的独家国际权利，进一步巩固其在 ADC 和肿瘤学领域的地位。该协议包括向 MediLink 支付总计 5000 万美元的预付和近期里程碑付款，潜在的开发、监管和商业里程碑高达 10 亿美元，以及未来产品净销售额的特许权使用费。 武田制药 武田制药一直积极参与 ADC 的开发和商业化。 其中一项值得注意的合作是与 ImmunoGen 的合作，武田获得了将 ImmunoGen 的新型 ADC 技术（包括新型 DNA 作用 IGN 有效载荷剂）用于最多两个未公开靶点的独家权利。ImmunoGen 收到了武田的预付款，有可能获得总额高达 2.1 亿美元的里程碑付款，外加任何 ADC 产品的商业净销售额的特许权使用费。 该公司还扩大了与 Mersana Therapeutics 的合作伙伴关系，旨在推进 Fleximer ADC 的开发，包括靶向 HER2 表达肿瘤的 XMT-1522。此次合作不仅授予武田在美国和加拿大以外对 Mersana 主要候选产品的权利，而且还为其他靶点提供了对 Mersana 的 Fleximer ADC 平台的访问权限。 此外，武田和Seagen强调了ADCETRIS （brentuximab vedotin）治疗晚期霍奇金淋巴瘤的重要性。ADCETRIS已在70多个国家获批用于治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤和全身性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）。它正在 70 多项临床试验中进行评估，表明它在治疗 CD30 阳性恶性肿瘤方面具有广泛的潜力。 最近，武田还与 Innate Pharma 签订了独家许可协议，以开发针对乳糜泻的ADC。武田已同意向Innate Pharma支付500万美元的预付款，在开发、监管和商业里程碑方面可能达到高达4.1亿美元的费用，外加通过此次合作开发的任何商业产品的净销售额的特许权使用费。 这笔交易是武田解决乳糜泻问题的更广泛战略的一部分，这是其自 2019 年以来的第四项举措，旨在开发该病的候选药物。该协议授予武田使用Innate抗体研究、开发、制造和商业化ADC的全球独家权利，这标志着武田将ADC技术从传统肿瘤学应用扩展到乳糜泻等自身免疫性疾病的重大举措。 参考资料： 各公司官网 www.labiotech.eu -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！