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2023年度:美国FDA拒绝批准上市的31款候选新药
2024-02-12
·
药融圈
临床3期
上市批准
加速审批
医药出海
▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。据不完全统计,过去的2023年里有31款新药被FDA拒批,涉及到
肿瘤
、
心脏疾病
、
呼吸系统疾病
和
皮肤病
等等,被拒理由绝大多数集中于对产品有效性和安全性的质疑上,包括临床获益存疑、临床数据单一等问题。除临床问题外,CMC(化学、制造和控制)问题也开始成为FDA拒绝批准的另一项重要因素。在此文中小编整理了2023年FDA拒批新药,或许能为业内理解FDA的审评标准提供帮助。一月:
礼来
2023年1月19日,
礼来
发布公告表示公司已经收到FDA关于其
阿尔茨海默病
新药
donanemab
加速批准申请的完整回复函。FDA没有批准的原因是NDA申请所基于的临床试验中接受至少12个月药物治疗的患者数量有限。FDA特别要求
礼来
提供至少100名接受
donanemab
至少12个月持续治疗的患者的数据。FDA在完整回复函中未提及其它缺陷。
礼来
公司在发布会上解释说:“虽然该试验包括100多名接受
donanemab
治疗的患者,但由于斑块减少的速度,许多患者能够早在治疗6个月就停止给药,导致不到100名患者接受了12个月的
donanemab
治疗。”二月:
Soligenix
、Cytokinetics2月14日,
Soligenix
宣布收到FDA的RTF(Refuse to file)信函,意味着FDA否决了
SGX301
用于
皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)
的新药申请(NDA)。经过初步审查,FDA认为该公司于2022年12月14日递交的NDA不完整,无法进行实质性审查。受此消息影响,
Soligenix
公司股价暴跌约40%。2月28日,
Cytokinetics
宣布
Omecamtiv mecarbil
的上市申请收到FDA的完全回复函(CRL)。
Omecamtiv mecarbil
是一种新型的选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂,可增强心肌收缩力,且不增加心肌细胞内的钙浓度或心肌耗氧量。FDA认为三期临床GALACTIC-HF的数据没有建立充分的有效性证据,不足以支持其获批上市。FDA要求进行一项额外的临床试验来建立
Omecamtiv mecarbil
的有效性证据。三月:
Veru
、
Incyte
、
艾伯维
3月4日,FDA拒绝了
Veru
公司
sabizabulin
药物的紧急使用授权(EUA)申请,该药物用于治疗患有中度至重度Covid-19的住院成人患者,这些患者患有
ARDS
(急性呼吸窘迫综合征)的风险很高。
Veru
首席执行官Mitchell Steiner表示,FDA拒绝使用该药是因为可能存在未知影响,或研究的不确定性。在咨询委员会之前准备的简报文件中,FDA对
Veru
提交的关键数据表达了担忧。FDA表示,在小型试验中,虽然
sabizabulin
达到了降低死亡率的目标,但指出了不确定性,即使这些不确定性在个体上没有问题,但对结果提出了疑问。3月22日,
艾伯维
宣布,已收到FDA就
ABBV-951
(
foslevodopa
/ foscarbidopa)新药上市申请发出的完整回复函。在信中,FDA要求
艾伯维
提供
ABBV-951
设备(泵)的额外信息作为NDA的一部分,不需要再额外做与该药相关的疗效和安全性试验。
艾伯维
表示,将会尽快重新提交NDA。3月23日,
Incyte
宣布,FDA已就
JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼缓释片
JAK1
/
JAK2
抑制剂芦可替尼缓释片(每日1次)的上市申请发出了完整回复函(CRL)。该产品拟用于治疗某些类型的
骨髓纤维化
、
真性红细胞增多症
和
移植物抗宿主病
。FDA承认,Incyte所提交的研究达到了基于曲线下面积(AUC)参数的生物等效性目标,但还提出了额外的批准要求。
Incyte
计划与FDA会面以确定下一步行动。四月:
礼来
、
诺和诺德
4月13日,
礼来
宣布,收到美国FDA针对公司提交的
mirikizumab
治疗
溃疡性结肠炎(UC)
的生物许可证申请(BLA)发出完整的回复函,回复函中,FDA列举了
mirikizumab
生产相关问题,对该药物的临床数据、安全性或药品说明书未提出问题。
礼来
表示,他们正在与FDA积极沟通合作,希望尽快在美国市场推出
mirikizumab
药物。但
礼来
没有给出解决制造问题可能需要多长时间的答案。
诺和诺德
在2023Q1财报中透露,已于4月24日收到FDA就
concizumab
用于预防治疗伴抑制物的
A型和B型血友病
的生物制品许可申请(BLA)发出的完整回复函(CRL)。FDA要求其提供额外的与患者相关的监测和给药信息,以确保
concizumab
按预定方案给药。此外,
诺和诺德
还需要提交额外的
concizumab
生产过程材料文件。五月:ImmunityBio、Byondis5月1日,
Ascendis Pharma
宣布收到FDA就
TransCon PTH
PTH
用于治疗成人
甲状旁腺功能减退症(HP)
的新药申请(NDA)发出的完整回复函(CRL)。基于该结果,
Ascendis
计划与FDA召开A类会议以确定
TransCon PTH
PTH
的后续上市计划。Ascendis表示,FDA在CRL中对TransCon
PTH
药品或设备无法保证均一的递送剂量表示担忧,但并未对其临床数据提出异议也未要求该公司开展新的临床前研究或临床研究。5月11日,
ImmunityBio
表示,该公司
IL-15超级激动剂Anktiva(N-803)
IL-15
超级激动剂Anktiva(N-803)与卡介苗联合治疗
膀胱癌
的上市申请被美国FDA拒绝批准。此次拒批主要是由于FDA在对其第三方合同制造商进行许可前检查时发现了缺陷。FDA还就如何解决问题给出了建议,指出了ImmunityBio必须解决的制造问题,还要求其在重新提交的文件中更新
Anktiva
组合的某些安全性和有效性数据。5月15日,
Byondis
公司宣布收到FDA的完整回复函(CRL)。FDA在CRL中表示,暂停对靶向
HER2
的ADC药物
SYD985
生物制品许可申请(BLA)的批准,需要更多的信息来支持审批决定,这些信息也需要额外的时间来审查。
Byondis
方对FDA的决定感到遗憾,但是也表示将继续推进
SYD985
在欧盟和英国的上市。六月:
F2G
、
Aldeyra
、
Intercept
、再生元6月19日,
F2G
公司宣布收到FDA就
olorofim
用于治疗
侵袭性真菌感染
的上市申请发出的完整回复函(CRL)。FDA在CRL中称,该公司需要提交额外的临床数据及相关分析。该公司仍对
Olorofim
表示乐观,并将满足FDA的要求并继续寻求批准。6月21日,生物技术公司
Aldeyra Therapeutics, Inc.
宣布收到FDA对候选药物
ADX-2191
治疗
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤
新药申请(NDA)的完全回应函。虽然没有发现
ADX-2191
的安全或生产问题,但FDA表示,由于基于文献的NDA提交中 "缺乏充分和良好的对照调查",因此 "缺乏实质性的有效性证据"。近日,公司宣布
ADX-2191
治疗
视网膜色素变性
患者的2期临床试验积极顶线结果。相对于基线,临床试验证明了在许多不同的生理和心理物理评估中视网膜功能的统计学显著改善。6月22日下午,
Intercept
宣布FDA已经对该公司用于治疗
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
引起的
肝硬化前纤维化
的
奥贝胆酸(OCA)
新药申请发出了完全回应函(CRL)。FDA在CRL中表示,经审查确定,
奥贝胆酸
不能以目前的形式获得批准。根据CRL的内容,在
NASH
中重新提交OCA的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。这次受挫后,
Intercept
决定停止所有与
NASH
相关的投资,重组公司业务以加强其对罕见和严重
肝脏疾病
的关注,并从2024年开始加速实现盈利。6月27日,
再生元
(纳斯达克:REGN)宣布,已收到FDA就
阿柏西普
8mg制剂的上市申请发出的完整回复函(CRL)。公司表示,FDA此次拒绝批准是因为在第三方药物灌装机中发现了生产问题。与疗效、安全性、说明书和原料药生产等方面无关,也未要求提供额外的临床数据或额外开展试验。
阿柏西普
药物用于治疗
湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)
、
糖尿病性黄斑水肿(DME)
和
糖尿病性视网膜病变(DR)
。
再生元
表示,将与FDA和第三方供应商密切合作,尽快将
阿柏西普
8 mg制剂带给
wAMD
、
DME
和DR患者。七月:
Amneal
、
Citius Pharmaceuticals7
月3日,生物制药公司Amneal Pharmaceuticals(NYSE: Amneal)表示,FDA拒绝批准公司用于治疗
帕金森病
的
IPX203
新药申请(NDA),完整回应函(CRL)中表示是因为该药物的安全性数据不足,无法帮助患者长期控制症状。与
IPX203
的功效或生产问题无关。此外,FDA表示,虽然该公司根据研究确定了一种成分
左旋多巴
的安全性,但它无法充分确定另一种成分
卡比多巴
的安全性。FDA已要求提供更多信息。此次NDA的提交是基于RISE-PD 3期临床试验的结果。7月29日,
Citius Pharmaceuticals
公司公布收到FDA就
LYMPHIR
™(用于治疗
持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤
患者)的BLA申请发出的完整回复函(CRL)。
Citius Pharmaceuticals
公司表示,FDA要求补充强化产品检测,并增加控制措施。同时与BLA一起提交的安全性和有效性临床数据包或拟议的处方信息没有问题。八月:
Mesoblast
Mesoblast
、
渤健
/
Sage
、
Galera
、Outlook8月4日,
Mesoblast
Mesoblast
宣布
Remestemcel-L
治疗儿科激素耐药的
急性移植物抗宿主病(SR-GVHD)
的上市申请收到
DA
的完全回复函(CRL),FDA要求更多数据以支持上市批准。
Mesoblast
将进行一项针对死亡率更高的高危成人患者的对照试验。FDA希望该公司提交更多的数据来支持BLA的批准,并希望其在开展新的临床试验之前先解决
remestemcel-L
的化学、生产和质量控制(CMC)问题。8月7日,
Sage Therapeutics
公布Q2业绩,并宣布因FDA拒绝了与
渤健
合作的
Zuranolone
用于治疗
重度抑郁症(MDD)
的上市申请。FDA发布了关于
zuranolone
治疗
MDD
的NDA的完整回复函(CRL)。
CRL
指出,公司对于
MDD
的新药申请中,没有提供实质性的有效性证据来支持
zuranolone
治疗
MDD
的批准。如想寻求在
MDD
上的批准,Sage/Biogen至少需要对该药物进行一项额外的研究。
Sage
和
Biogen
正在审查反馈,并评估接下来的步骤。8月9日,
Galera Therapeutics
宣布收到FDA就
Avasopasem manganese(Avasopasem,GC4419)
用于治疗接受标准治疗的
头颈癌(HNC)
患者因放疗引起的严重
口腔粘膜炎(SOM)
的新药上市申请(NDA)发出的完整回复函(CRL)。FDA在CRL中表示,III期ROMAN研究以及IIb期GT-201研究数据不足以证明
Avasopasem
在减少
头颈癌
患者严重
口腔黏膜炎
方面的有效性与安全性。FDA认为,需要重新递交额外的临床试验结果。8月30日,
Outlook Therapeutics
宣布收到FDA就
ONS-5010(贝伐珠单抗)
用于治疗
湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)
的上市申请发出的完整回复函(CRL)。FDA在CRL中表示,虽然
ONS-5010
的关键III期NORSE TWO研究达到了有效性和安全性的主要终点,但是由于一些CMC(化学、生产和质量控制)问题、批准前生产检查的开放观察以及缺乏实质性证据,无法在当前的审查时间内批准其上市。
ONS-5010
的上市申请主要基于3项III期临床试验(NORSE ONE、NORSE TWO和NORSE THREE)的积极结果。九月:
阿斯利康
9月6日,
阿斯利康
宣布FDA拒绝了其长效
C5
补体抑制剂Ultomiris的补充申请,该申请寻求批准该药物用于治疗抗水通道蛋白4(
AQP4
)抗体阳性(Ab+)的成年视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)患者。FDA发布了一份关于
Ultomiris
补充生物制品许可申请的完整回应函(CRL),CRL中并未对
Ultomiris
的疗效和安全数据提出意见,仅要求修改
Ultomiris
风险评估和缓解策略(REMS),并对患者的
脑膜炎
球菌疫苗接种状况进行背景调查,或要求在治疗前预防性使用抗生素。
阿斯利康
将通过其罕见病部门
Alexion
与 FDA 密切合作,以确定如何最好地调整REMS 计划。
Ultomiris
新适应症
NMOSD
距离在美国上市又近了一步。十月:
礼来
、
Alnylam
、
Alvotech
、
再生元
/
赛诺菲
10月2日,美国FDA拒绝批准
礼来
lebrikizumab
治疗
中度至重度特应性皮炎(湿疹)
的生物制剂许可申请(BLA),原因是在一家第三方制造商中发现了问题。来自美国监管机构的完整回应函(CRL)中没有提到对
lebrikizumab
的临床数据、安全性或标签的担忧,这增加了延迟不会太久的希望——假设
CMO
的问题可以解决或生产转移到新的合作伙伴。
礼来
公司表示,没有其他药物受到CRL的影响,将“继续与第三方制造商和FDA密切合作,以解决反馈意见,使患者能够获得
lebrikizumab
”。10月9日,
Alnylam
宣布其收到了FDA就RNAi疗法
Patisiran
(商品名:
Onpattro
)补充上市申请(sNDA)发出的完整回复函(CRL)。根据CRL的内容,FDA认为
Alnylam
提供的现有临床数据不足以支持
Patisiran
用于治疗转
甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)
的上市申请。鉴于此结果,
Alnylam
将不再寻求扩大
Patisiran
在美国的适应症范围,而是将重点转向另一款治疗
ATTR-CM
的RNAi疗法——
vutrisiran
的III期研究。2023年10月12日,
Alvotech
公司宣布美国食品和药物管理局(FDA)拒绝批准其针对
AVT04(乌司奴单抗)
的生物制剂许可申请(BLA),该公司提议将
AVT04
作为
强生
公司
Stelara
(
ustekinumab
)的生物仿制药候选药物,这是该公司自去年以来第四次被监管机构拒绝批准。监管机构在其完整回复函(CRL)中指出,Alvotech位于冰岛雷克雅未克的生产设施存在“缺陷”,FDA在2023年3月的现场检查中发现了这些缺陷。除此之外,FDA没有指出其
AVT04
的BLA中的任何其他问题,该公司打算近期重新提交BLA。这将触发另一个为期六个月的审查周期和新的生物仿制药用户费用修正案(BsUFA)目标行动日期。10月20日,
再生元
和
赛诺菲
宣布收到美国FDA就
Dupixent(度普利尤单抗)
治疗
慢性自发性荨麻疹(CSU)
的补充生物制剂许可申请(sBLA)发出的完整回复函(CRL)。CRL指出,需要额外的疗效数据来支持批准。
再生元
表示一项正在进行的临床试验(Study C)将继续招募患者,预计在2024年底获得结果,将提供额外的疗效数据。十一月:Aldeyra11月27日,
Aldeyra Therapeutics
宣布收到了美国食品和药物管理局(FDA)针对治疗
干眼症
的候选新药
reproxalap
的新药申请(NDA)发出的完整答复函。虽然没有发现
reproxalap
的安全性或生产问题,但FDA在信中指出,该NDA没有证明对治疗
干眼症
相关眼部症状的疗效,至少应再进行一项充分且对照良好的研究,以证明对治疗
干眼症
眼部症状的积极作用。根据NDA审查周期的剩余时间,FDA可能无法在《处方药用户费法》(PDUFA)的目标行动日期2023年11月23日或该日期前后批准该 NDA,并要求
Aldeyra
开展额外的临床试验并提交这些临床试验的结果,然后才会重新审议该申请。十二月:Checkpoint 、
默沙东
、
Zealand
、
安进
12月18日,
Checkpoint Therapeutics
宣布其抗
PD-L1
抗体Cosibelimab用于治疗
转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌(cSCC)
的生物制剂许可申请(BLA)因生产问题被FDA拒批。FDA已就
cosibelimab
BLA发布了一份完整答复函(CRL)。CRL仅仅指出了在对公司的第三方合同生产组织进行多赞助商检查时发现的问题,作为重新提交批准申请时需要解决的问题。
CRL
没有对
cosibelimab
的批准性的临床数据包、安全性或标签表示任何担忧。12月20日,
默沙东
宣布FDA已对其非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant用于治疗成人
难治性慢性咳嗽(RCC)
或
不明原因慢性咳嗽(UCC)
的新药上市申请申请(NDA)发出完整回复函(CRL)。FDA认为,
默沙东
的申请没有足够的证据证明
gefapixant
能有效治疗
RCC
和UCC。CRL与
gefapixant
的安全性无关。
默沙东
表示正在审查FDA的反馈,以确定下一步的措施。8、Aldeyra:
reproxalap
治疗
干眼症
。2023年12月23日,
Zealand Pharma
宣布,美国食品和药物管理局(FDA)在发现第三方生产基地存在问题后,拒绝了
Zealand
的胰高血糖素类似物dasiglucagon用于治疗
先天性高胰岛素血症(CHI)
。
CRL
并未对
dasiglucagon
的临床数据包或安全性提出任何担忧。
Zealand
公司计划于2024年上半年重新提交NDA的第一部分,前提是对相关地点的重新检查取得成功。该公司还希望根据FDA的要求,对其在CHI的NDA第二部分中有关
dasiglucagon
使用超过三周的连续血糖监测数据集进行补充分析。2023年12月26日,
安进
宣布,FDA已完成对Lumakras(sotorasib)新药补充申请的审查,拒绝完全批准
Lumakras
用于治疗既往至少接受一次全身治疗的
KRAS G12C突变非小细胞肺癌
KRAS
G12C突变非小细胞肺癌患者。FDA要求
安进
开展额外的验证性研究,并不晚于2028年2月完成。总结美国一直是创新药的超级市场,被FDA批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严,以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。上市申请被拒除了影响产品的商业化进程外,对于严重依赖于某一单品的小型制药公司更可能是致命的,很多公司在公布CRL消息后都遭遇了重大的股市打击。参考:NMPA/CDE;药融圈,药融云数据www.pharnexcloud.com;FDA/
EMA
/
PMDA
;等等。 活动推荐 3月 • NDC x 2024新药创新者峰会 关键词: ADC,改良型新药,小分子新药,GLP-1药物(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
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机构
Eli Lilly & Co.
Soligenix, Inc.
Cytokinetics, Inc.
[+36]
适应症
肿瘤
心脏病
呼吸系统疾病
[+39]
靶点
JAK1
JAK2
PTH
[+6]
药物
多奈单抗
金丝桃素
Omecamtiv Mecarbil
[+32]
标准版
¥
16800
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