CMIC CMO Co., Ltd.

作者 | 疯子的邂逅 来源 | 蒲公英ouryao （本故事纯属虚构） 背景信息 某公司委托生产，产品放行后市场投诉产品外包装打印批号与成品报告单不一致…… 销售部： L总，我们刚接到下游经营公司反馈，我们产品在入库确认的时候发现小盒上的批号为G015A240301，但是成品报告单上的批号为G015240301，你们质量赶紧与受托企业确认下，什么情况？ 质量负责人L总： 啊！我先了解下情况，尽快给你回复…… 接到上诉投诉后，质量负责人立即组织生产负责人、QA启动了偏差调查： 一、偏差调查： 被投诉批次磷酸西格列汀片为产品上市前符合性检查动态生产批次，该产品因专利未到期故未进行外包装生产，制剂批号为G015240301，生产日期为2024年03月6日； 2024年05月，根据MAH要求受托企业修改了批号编制原则，批号编制原则由产品代码+两位年份+两位月份+两位流水修改为产品代码+包装规格代码+两位年份+两位月份+两位，双方重新签订了质量协议； 2024年06月，MAH接受了委托生产专项检查，检查中MAH关键人员从业背景不满足《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告（2023年第132号）》要求，作为整改要求企业于6月份更换了质量负责人、并招聘了现场QA； 2024年06月产品专利到期后，经过评估MAH认为该批次可以进行销售，于9月份启动了该批次的包装生产，在投诉批次进行包装前受托企业9月份已完成7批次产品包装生产，产品批号均为产品代码+包装规格代码+两位年份+两位月份+两位模式，本批次在包装过程中受托企业相关人员仅对产品批号的后四位进行了调整既进行了产品包装，未按照批记录中的产品批号进行仔细核对，导致打印到小盒上的批号与实际批记录中的批号不一致； 因包装批号打印为激光打印，包装记录中的样盒上的信息不清晰无法确认、包装记录中未要求手动记录产品包装批号，故在记录审核过程中MAH在核对扫描电子记录时未发现上述问题。 二、偏差原因： CMO认为：偏差原因为受托企业人员在进行包装时未仔细核对批号打印信息是否与记录中一致，在产品放行审核过程中也未进行仔细核对，CMO存在人员失职；同时本次包装生产过程中MAH进行了现场监控，MAH监控人员未提出异议，同时批生产记录中的样盒上的打印信息可以看出与正确批号不一致，因此MAH同样存在失职。 MAH认为： 受托企业批生产记录中未设置正式的包装指令，在产品批号打印过程中批号的确认仅由生产操作工和班长进行控制，从管理的角度来说受托企业未配备专职QA对外包生产进行有效监控，缺少正式的批包装指令用于小盒打印信息确认，存在明显的管理缺陷； MAH现场监控QA无核对批号打印信息准确性的职责和义务，受托企业不能进行职责转嫁，受托企业因自行配备现场监控QA对生产过程中的关键控制点进行监控； 针对MAH提出质疑，受托企业回复： （1）该产品生产内包装与外包装是连续生产，记录中已经存在了包装指令用于指导内包装和外包装，无需单独设置外包装指令； （2）法规无明确要求外包装必须配备QA进行监控，关于打印批号信息确认文件中要求包装班长进行复核确认，不存在管理缺陷，本次偏差属于个例事件； （3）CMO企业未转嫁职责，《委托生产检查指南》中明确要求MAH需要对受托企业进行指导和监督； 三、处理措施： CMO建议启动偏差调查，并发起产品召回，召回整批次产品，对产品返工重新进行外包装，包括留样，返工费用由CMO承担70%、MAH承担30%； MAH建议整批次召回报废，CMO将本批次加工费退回MAH； 最终，围绕的产品处理、费用承担、双方责任划分等问题双方争执不下，双方不欢而散…… 不知各位读者对于以上事件有何想法，欢迎大家留言讨论，包括对问题处理和偏差的纠正与预防措施等。

FDA于2024年5月28日发布《药物研发平台技术认定行业指南草案》。该指南草案概述介绍了 平台技术认定的资格要求、申请流程、提交计划、提交资料、审查时间表、益处和数据使用说明、mRNA疫苗或基因疗法用的脂质纳米颗粒（LNP）平台技术案例参考。 本文将围绕该指南起草背景、指南剖析、相关公开反馈意见、案例参考及对 AAV 中美申报影响展开。 作者：派真生物 张超，李汨，徐敏敏 1 起草背景 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）（21 U.S.C. 356k）506K 节实施平台技术认定计划的详细信息，该计划是根据《预防流行病法案》（2022 年) 第2503节制定的）并作为公法117-328的一部分颁布。 在超过10,000种已识别的罕见疾病中，约95%以上尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方案，这一事实突显了罕见疾病研究和药物开发的紧迫性和重要性。此外，据估计约有6500种遗传性疾病源于单个基因的缺陷，理论上大多可通过应用腺相关病毒（AAV）作为载体进行基因治疗。然而对于很多罕见疾病，其治疗进展的瓶颈往往不在于科学知识的局限，而是经济因素的制约。 技术平台的构建展现了极大的发展潜力，并有望成为监管领域的一项重要工具，为罕见疾病的治疗带来巨大益处，由此，平台技术的必要性应运而生。CDMO/企业需精心构建和完善这些技术平台，需要兼顾多样性与通用性，确保它们可以高效地服务于不同的治疗领域，并且能够在CDMO/企业的专业流程中无缝集成。这不仅能加速罕见疾病治疗方法的研发，还能在一定程度上降低相关成本，最终推动更多创新药物的上市，满足患者的治疗需求。 2 指南剖析 01 平台技术定义 根据FD&C法案 (21 U.S.C. 356k) 506K1(h）及本指南草案2，平台技术被认为是一种成熟（被充分理解）且可重复的技术，涵盖的领域包括不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方法、载体或这些技术的相关组合。 需要注意，指南中明确指出，FDA和行业过去可能都使用过“平台技术”一词，但之前常用的该术语不同于法规和指南中对于“平台技术”和“经认定的平台技术”的定义，平台是否符合认定，除满足相关资格及要求，还需递交FDA认定申请并经审查后方能确认。故申办人需要向FDA申请认定后，方可称为经认定的平台技术。 该指南中的平台技术认定旨在通过给予特定平台技术官方认可，提高后续基于指定平台技术的药品研发和审批效率。 02 平台技术资格要求 根据FD＆C法案第506K（h）(1）根据FD&C法案第506K（b）条及本草案，需要满足以下条件，平台技术方可有资格获得FDA认定。 1.前提条件：申请前，所提及的平台技术需要已经在FDA批准的ANDA、NDA或BLA产品中得到应用，表明其可行性与安全性已得到验证，同时，应注意后续使用该认定平台技术的药物与原获批的药物之间的差异（质量或安全性的结构，作用机制，生物效应或生产工艺）应尽可能的小； 2.满足法规定义：首先需要满足法规及指南中关于平台技术的定义，技术必须是成熟且可复制的，可能涵盖的领域包括但不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方式、载体，或者是这些技术的相关组合； 3.技术详细要求：在药品或生物制品中使用或被整合，并且对药品或生物制品的结构或功能至关重要； 4.可用品种场景：可适用于、被纳入或被用于一种以上具有共同结构要素的药品或生物制品； 5.平台技术安全性要求：需具备初步证据，表明平台技术已被一种以上的药物采用或使用，而不会对质量、生产或安全产生不良影响； 6.研发及审评效率提升：需要有数据或信息表明平台技术的整合或使用，促进一种或多种药品或生物制品的生产或开发，同时避免重复资料审评，为药品研发或生产过程以及审评过程带来显著效率。 如果不符合平台技术的资格条件，则无法获得认定。但FDA指南指出，这不影响企业在申请中利用现有知识经验。FDA允许申请人在提交新的申请时引用先前申请中的数据。 至于平台技术的使用权，只有直接拥有该技术或通过协议获得足够引用权的申请人，才能在新申请中引用基于该技术的已批准产品信息。第三方若无权利，则不能引用这些信息。对于BLA持有人，他们必须全面理解并控制生产工艺，因为生物制品的质量、安全性和效力可能会受到生产中微小变化的显著影响，以保证产品的质量和一致性。 03 申请流程 根据FD&C法案，新药（Investigational New Drug，IND）、NDA或351（a）BLA的申请人可以申请认定该平台技术，以便在新的或未来的申请中利用该技术，相关流程图示意如下： 1.平台技术认定资料准备及与FDA会议 申办者可在提交认定前与FDA讨论平台技术认定计划，提供概述、数据摘要以及未来发展和商业化计划。 2.提交平台技术认定申请 可与新药研究申请（IND）同时提交，或在任何阶段进行，但建议在药物开发周期后期，以积累足够数据评估平台技术适用性。所有提交的材料需呈现在申报资料模块1中，需清楚标识属于平台技术认定的申请，并按照eCTD格式整理递交。 申请FDA授予平台技术认定的申报资料包中应包括以下内容： • 法规定义及资格要求：即解释符合 506K（h）（1）平台技术法规定义及法定资格要求。 • 交叉引用识别：识别已批准应用平台技术的申请（NDA、BLA等），建立适当的 eCTD链接，从而交叉引用。 • 明确共享内容及效率提升：需要明确该技术平台在不同药品之间共享的内容，以及共享内容如何促进平台技术的使用。申请人应说明，在没有其他因素干扰的情况下，平台技术如何能够以同样的方式及同样的效果应用于后续申请产品中。 • 跨多种药品使用平台技术的理由和科学支持：包括如何在后续拟议产品中使用该技术不会影响安全性、质量或生产。论证应包括证明信息，例如：论述如何将该技术整合到其他药物中，使得在药物制造过程、技术运作方式、安全和质量概况等相关方面没有或只有非常微小的差异。 • 进行风险评估：用来评估在先产品和后续拟定产品之间的差异，同时平台技术的使用和先前信息的相关性进行说明，从而评估先前信息对于支持后续产品的适用性。风险评估应包括失效模式，提供解决潜在失效模式的开发数据或先验知识，以及在初次提交申请时考虑解决残留风险的建议（例如，额外的检验，中间过程控制、更多的中间过程参数或更窄的关键工艺参数范围）。 • 明确效率提升策略：例如，允许在其中一种产品开发过程中进行测试或验证，以减少其他产品的一些测试或验证，从而提高效率。结合药品类别和测试或验证的性质，评估某些测试或验证的减少是否构成大幅增效。 • 模型研究补充：虽然不同产品在产品设计、操作条件和/或使用环境方面可能存在一些细微差别，但使用平台技术可能会涵盖操作条件或环境方面的差异。在缺乏交叉产品经验的情况下，相关模型的研究可用于扩展平台技术的应用。如果适用，应提供跨平台生产的产品的原材料来源比较。 • 明确拟利用平台技术的数据/信息及使用理由：应在申报资料中，详细描述拟利用来自认定平台技术的具体数据/信息，并在后续拟用产品中提供利用的平台技术的充分的理由，否则可能会为后续产品进行特定的测试。 3.FDA认定结论 FDA在收到申请后的90天内完成审查，同步做出是否授予平台技术认定的结论，并提供书面解释。 4.认定撤销 在获得平台技术认定后，如果FDA确定申办人经认定的平台技术不再符合平台技术认定计划的标准，则FDA可以撤销认定。 5.认定平台技术的批准后变更 申请人可以通过批准后补充申请进行平台技术变更。补充申请应包括支持更新后技术继续符合平台技术认定资格的理由，并可适当交叉引用其他申请中提交的数据和信息。 在变更之前，原始申请或事先批准的补充申请可以包括一个或多个可比性方案，以支持对平台技术的变更。此类方案应包括对每种适用药品进行平台技术变更的风险评估，并应为每个受影响的申请提交新的补充申请。 04 潜在益处 进行平台技术认定的潜在益处包括两个方面： 1.与FDA更多交流机会 企业可在研发早期与FDA讨论平台技术的使用，涉及安全性、纯度、效力或质量的信息，有助于理解监管要求，及早发现和解决问题。同时，研发过程中，申请人可以得到FDA的及时建议，增加互动和会议。在平台技术的应用方面，FDA可能优先考虑对公共健康利益或影响显著的产品的互动。 2.核查简化可能 FDA可能会结合平台技术的核查结果，简化后续使用该技术药物的上市申请的审评，缩短审评时间。 3 FDA平台技术指南相关公开反馈意见 FDA自2024.05.28发布平台技术指南认定，原定反馈意见将于2024年7月29日截止，但因相关业界反馈要求延长评论期，目前已延长至2024.08.29截止。目前共收到27条公开反馈意见，包括多家制药企业、USP、ISPE、美国罕见病组织（NORD）等。相关重点反馈意见10如下： 1.考虑到许多已批准药物的申办者往往依赖合同开发和制造组织（CDMO）开发的平台技术，如果平台技术属于合同制造组织（CMO）和/或合同开发和制造组织（CDMO），需要明确CMO和CDMO的沟通和提交途径；同时，如果平台技术指定计划拟将CMO和CDMO纳入范围，建议将在药物主文件（DMF）备案的长期经验应用于平台技术认定，如给予特定的评定的编号等，CMO和CDMO以LOA的形式进行授权，为CMO和CDMO制定审批制度，从而确保审评过程的显著效率。 2.扩展平台技术指南案例，包括非生物制品和组合产品，并定期更新案例列表。 3.明确平台技术认定的使用机制，包括在IND下如何提交平台技术认定申请，以及是否可以为同一产品申请多个平台称号。 4.规定撤销平台指定的条件，并在可能撤销前通知企业，防止意外失去资格。 5.提供“显著效率”更详细的标准或示例，并在最终指南或MAPP中明确。 6.考虑平台技术与药典标准的互动，并提倡建立平台技术的公共数据库或定期发布报告促进行业创新和知识共享。 4 案例及其他参考 该草案中还详细介绍了资格标准的一般性考虑因素以及示例，包括mRNA疫苗或基因治疗产品的脂质纳米颗粒平台，不同短链、单链或双链寡核苷酸的脂质纳米颗粒平台、单克隆抗体平台等，虽以这些为例，但明确指出这些例子并不意味着其他类型的细胞治疗或基因治疗产品不适合此平台技术认定程序，暗示了平台技术的广泛适用性。目前，官方机构的相关指南和社会组织的会议及相关实例中均提及了提到平台技术。 FDA在2023年10月的《COVID-19疫苗开发和许可指南》5中指出，平台技术的使用可以基于既有知识加速疫苗的开发，有时还可以减少对特定产品数据的需求。FDA于2023年12月发布的Advanced Manufacturing Technologies Designation Program指南6中提及，FDA鼓励早期采用先进制造技术（AMT）通过提高制造商和供应商可靠性，使患者受益，优化药物和生物制品的开发时间。类似地，世界卫生组织（WHO）在2022年的mRNA疫苗评估指南7中定义了平台技术，并说明其在疫苗开发中的作用，强调了知识和数据的累积可以加快新候选疫苗的评估和验证。中国药品审评中心（CDE）在2024年1月发布了治疗用重组蛋白产品病毒清除工艺平台验证的技术指导原则，旨在促进治疗用重组蛋白产品的临床试验申请。 2024年5月14日，辉瑞公司John R. Androsavich 在《Nature reviews drug discovery》发表了“Frameworks for transformational breakthroughs in RNA based medicines”8一文，文中探讨了如何采取综合性的策略来构建RNA药物平台，包括叠加技术、解决常见偏见和识别理解上的空白，并进行严格的评估和迭代优化。文中也提及RNA药物平台通常需要多年的时间，有时甚至超过十年，同时结合多代产品的迭代开发，才能建立成熟的产业化模式，可见RNA药物平台开发的重要性。 2024年1月，WCBT进行的圆桌会议9中提及先进制造技术在申请认定前，必须在一种经批准的产品中使用。CDMO或技术开发商可以主动申请AMT认定，以促进使用，但该指南涉及的是产品，并不仅仅是技术，因此在没有具体产品或申报 IND/BLA的申请人的情况下，申请途径并不明确。而在同年6月的CGTP峰会10中，专家们讨论了平台技术在AAV基因治疗领域之外的应用，强调了平台方法的开发对其他产品类型（如CAR-T、CAR-NK、LV和iPSC衍生的细胞疗法）同样有益。 2019年，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家转化科学促进中心（NCATS）开始采用一种多重方法来促进罕见遗传病基因治疗开发的标准化，该方法被称为平台载体基因治疗Platform Vector Gene Therapy（PaVe-GT）4计划，旨在为四种罕见疾病开发基因疗法。 PaVe-GT将开发四种疾病的基因疗法为：两种先天性肌无力综合征（Dok7缺乏症和ColQ缺乏症）和两种有机酸血症，包括丙酸血症（由PCCA缺乏症引起）和孤立甲基丙二酸血症（MMAB缺乏症/钴胺素B型甲基丙二酸血症）。所有四种基因疗法都将使用病毒载体AAV9。PaVe-GT之所以选择AAV9，是因为它已用于多项人类基因疗法试验，并能将治疗性转基因传递到许多不同的组织和细胞类型。因此，它是一种可能用于治疗大量遗传疾病的病毒载体。同时，该项目的相关制剂将在同一生产企业生产，该生产企业将对所有四种基因疗法使用相同的制造和纯化工艺，努力降低AAV的制造成本。 PaVe-GT的主要目标是测试是否可以通过使用平台化流程，使用相同的衣壳和生产方法，显著提高基因治疗临床试验启动的效率，同时潜在地简化监管过程，促进基因疗法的可及性。 整体而言，这些政策、讨论及实际相关案例，显示了监管机构对于加快药物研发进程的重视，平台技术的认定和应用在全球范围内对于COVID-19疫苗、AAV药物及其他生物药物的研发和审批都产生了显著影响。 5 对AAV药物中美申报影响 在FDA发布平台技术认定指南之前，已有多项其他认定程序，如突破性疗法、快速通道、儿科用药优先评审、孤儿药、先进制造技术以及再生医学先进疗法认定。越来越多的企业在国际市场上积极利用这些程序，特别是突破性疗法和孤儿药认定，以加速创新药的开发和审批。 FDA发布的平台技术指南为AAV行业和审评机构带来了积极利好。 药品研发企业，特别是在依赖三质粒转染技术生产 AAV 的企业，将从中受益，因为其中许多工艺和检测的研发工作本质上是重复的。借助这份新指南，企业能够提前进行规划，整合关键的平台技术数据，并制订战略。或选择已具备成熟平台技术经验的CDMO企业进行研发及生产申报，从而降低成本，提高申报成功率及产品可及性。平台技术认定如可参照目前经验非常成熟的DMF备案，这将显著缩短研发和生产时间，提前确保原材料供应，节约成本，并快速推动药品上市流程，同时，兼顾了平台技术的保密性及监管要求。此外，采用相同平台技术的不同产品，借助已有批准的项目，将极大地缩减新药种的审评周期。然而，在利用平台技术指南时，企业需谨慎处理技术授权和协议，避免未来的引用风险。 自中国2017年加入ICH后，遵循FDA标准的新药研发和申报在中国成为趋势，许多企业把中美市场作为重点。中国药监部门正学习国际经验，如CDE发布的沟通交流技术指导原则10强调细胞和基因治疗产品的跨国注册挑战，并鼓励与SRA的沟通。国内审评实践中，IND申请涉及相似工艺质粒生产时，需提供工艺和数据证明平台工艺适用性，但平台技术具体指南尚待明确。中国药监部门和企业面临如何制定审评程序和利用政策快速上市的挑战，以推动药品创新进入国际市场。 6 展望 FDA最新发布的药物研发平台技术认定指导草案，为细胞治疗等领域带来积极影响。尽管目前仍为草案，平台技术的正式认定可能很快实施。平台技术的构建既耗时又费力，并且成本高昂，这对于从事基因疗法的生物技术公司来说可能是一个沉重的负担。在这种情况下，CDMO的介入为这些公司提供了巨大的支持，有效地分担了这一重任。企业应按指南评估自身技术，准备申请所需资料，以便一旦认定，可快速节省研发资源并提高审批效率。若CDMO的申请路径明确，将进一步促进审评及研发效率。同时，建议中国药监局参照FDA做法，加快药品审评和创新发展。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1、《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第506K节（21 U.S.C. 356k）21 U.S. Code § 356k -  Platform technologies | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute 2、Platform Technology Designation Program for Drug Development | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/platform-technology-designation-program-drug-development 3、FDA平台技术指南公开反馈意见 https://www.regulations.gov/comment/FDA-2024-D-1829-0011 4、PaVe-GT项目概况 https://pave-gt-ncats-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/project-overview/ 5、Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19 6、Advanced Manufacturing Technologies Designation Program | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/advanced-manufacturing-technologies-designation-program 7、Evaluation of the quality, safety and efficacy of messenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatory considerations, Annex 3, TRS No 1039 (who.int) https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/publications/m/item/annex-3-mRNA-vaccines-trs-no-1039 8、基于RNA的药物的转型突破框架|Nature Reviews Drug Discovery --- Frameworks for transformational breakthroughs in RNA-based medicines | Nature Reviews Drug Discovery https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41573-024-00943-2 9、202401 WCBP圆桌会议-关注FDA的先进制造和平台技术认定计划 https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/focus-on-fda's-plans-for-advanced-manufacturing-and-platform-technology-designations.pdf?sfvrsn=5177c3e0_6 10、202406 CGTP 2024峰会-圆桌会议-AAV 基因治疗领域之外的平台应用 https://www.casss.org/docs/default-source/cgtp/2024-roundtable-notes/platform-applications-outside-of-aav-gene-therapy-field.pdf?sfvrsn=384f7b7f_7 11、国家药监局药审中心关于发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》的通告（2023年第60号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/29a3f634b5ece698d65c372c28ea5fe6 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

生物制药公司可能需要在产品开发周期中将药物的制造工艺和分析方法一次或多次外包给外部制造商。技术转移涉及一系列重要步骤，以确保新制造商能够按照监管标准一致地生产产品。然而，经常会遇到一些隐患，这可能会延迟技术转移，并导致临床试验中断、产品批准上市延迟或产品短缺。 临床前阶段：此阶段，药企可能拥有自己的内部研发组织，或者依靠CRO生产小批量的药物进行体外和动物测试，以达到必要的结果，从而保证进行临床试验。然而，通常开发的工艺没有以足够的规模和效率运行，也没有得到足够的控制，无法在当前的cGMP下直接进行临床试验药物（CTM）的生产。虽然大型生物制药公司可能具有进一步开发和扩大工艺以及 cGMP 生产的内部能力，但较小的公司通常需要将这些活动外包给 CMO。如果第一个CMO不具备这种能力，公司可能不得不将处方、灌装、标签或包装外包给不同的CMO。 临床阶段：在临床试验期间，对更大批量的需求以及对后期临床试验和商业供应的更高监管要求，可能要求生物制药公司将现有的生产工艺和相关分析方法转移到不同的CMO。由于监管部门对产品的批准需要对工艺和分析方法进行验证，因此CMO还负责这些活动。这通常包括在验证之前进行进一步的工艺开发。 上市后阶段：在获得许可后的商业制造中，大型生物制药公司可能更愿意将生产从CMO带到内部，以保持对制造过程的控制，确保质量并保护专有技术。值得关注的是，最近美国立法者已经启动了立法，可能迫使发起人将生产从被认为有药品供应风险的国家转移出来。如果发生这种情况，我们可能会看到一波技术转移浪潮，因为发起人将生产转移到其他被认为安全的国家。否则，如果公司面临需求增加或减轻供应链风险，他们可能会寻求更换CMO或增加产能。隐患1：对流程的理解不足 缺乏对制造过程或产品本身的深入了解是任何技术转移的致命陷阱。无法很好地理解或记录关键工艺参数（CPP）和质量属性（CQA）从而导致技术转移、放大或制造方面的延迟。从另一家公司收购药物资产的公司，人员流动率高，或将研发外包的公司面临更高风险。建议 在技术转移开始时对差距进行详细的风险评估（RA）。这也应该是尽职调查的一部分。然后，应将RA提交给待定的CMO，以便在确定降低风险所需的合同工作范围时予以考虑。 花点时间与开发现有流程和分析方法的人交谈，了解他们对知识差距和可能改进的想法。由于他们是过程或方法的所有者，因此对于工作中可能存在的不足之处，必须保持诚实和透明，这可能具有挑战性。良好的倾听技巧和对他们的挑战和努力的承认对建立融洽的关系大有帮助。 在先前的开发和放大过程中发生的意外结果可以提供有价值的线索，表明某些参数更重要，甚至可能更关键。查看偏差日志、调查报告和趋势数据，查看纠正和预防措施是否有效。隐患2：文件不足 开发报告、SOP、测试方案、生产批记录或实验室记录本中缺乏细节、背景或清晰度，这不仅仅是令人讨厌的，这些可能会引发生产和产品质量方面的严重问题。制造过程或分析测试的文档记录不佳或不完整可能会导致技术转移过程中的错误和不一致。建议 创建一个集中的知识管理系统，以存储和共享所有相关的文档和流程信息。 对现有流程和分析方法中的文档差距进行风险评估。 如果需要从另一种语言翻译文件，请配备具有科学背景的翻译人员。 如果技术转移来自现有的CMO或CRO，请与他们正式达成协议，以降低有关文档缺失或不清楚的风险，包括在必要时进行返工。 定期更新文档，以反映制造过程中的任何更改或改进。隐患3：设备和设施的差异 原始生产基地和新生产基地之间设备类型、能力和规模的差异可能导致技术转移过程中的延误。新基地的设施与生物制剂工艺的特定要求不相容也可能导致延误。建议 对新工厂的设施和设备进行全面评估，并将其与之前的生产基地的设施和设备进行比较，以确保符合生产要求。 为了扩大工艺规模，先前制造商的现有技术或研发部门使用的现有技术可能不起作用或可能不切实际，比如从间歇离心切换到连续离心。通过对使用不同设备生产的一个或多个批次进行确认测试，可能需要进行工艺调整。 对于为其他客户提供服务的固定设备，如生物反应器，新的CMO可能无法购买新设备或调整设备以适应新工艺，或者可能成本太高。在新CMO中，将工艺调整到现有设备将是必要的，并且可能需要大规模的确认测试。 即使现有制造商和新制造商之间在温度和湿度等环境条件上的微小差异也可能影响产量或产品质量。需要仔细审查两个设施的设施控制和历史数据。隐患4：物料的可变性 物料来源、规格和处理方式的差异会影响生物制品的质量和一致性。缺乏标准化的物料规格和质量控制措施也会影响产品的一致性。建议 对以前使用的每种物料的临界性进行RA，包括其用途、使用地点、可用性、规格和性能一致性。对于确定为对产量或产品质量具有高风险的物料，如细胞培养基、层析树脂、过滤器、辅料、西林瓶或注射器，任何必要的采购、规格或处理更改都可能需要执行影响评估。隐患5：监管合规问题 驾驭不同的监管环境并确保遵守所有相关的准则和标准可能具有挑战性。由于文件不足或流程变更，可能会出现监管审批的延迟。建议 尽早与监管机构接洽，以确保合规性并获得必要的批准。准备全面的文件，以支持监管部门提交的文件，并促进审批过程的顺利进行。 确保新制造商了解监管策略并就监管策略提出意见。确定您需要从他们那里获得哪些支持，并定义预期完成的时间表。 CMO与客户公司之间应就监管事件和变更的通知达成正式协议。隐患6：人员缺乏专业知识和培训 甲乙双方人员技能水平差异几乎是不可避免的。受托方团队的培训计划不足会导致运营效率低下和质量问题。建议 为新的制造团队实施全面的培训计划，重点关注流程细节和质量标准。 促进现有和新现场人员之间的实践培训课程和知识转移活动。建议新CMO的适当人员观察原基地人员进行的小规模运行。然后，新的CMO应该尝试复制该过程，并有来自客户公司的适当人员和/或现有的CMO进行监督。最后，新的CMO应该再次执行这一过程，这次是自己执行，并由各方对结果进行审查。这是一种行之有效的培训模式，可以与现场参观、团队建设和其他活动相结合，以建立信任。 如果现有工艺目前外包给CMO，则客户公司有责任确保现有的CMO参与技术转移，即使他们最终将被逐步淘汰该药物的生产。这可能需要经济激励措施，并克服保密和后勤方面的挑战。然而，如果不这样做，技术转移就会面临风险，因为他们拥有的知识和经验可能对成功的技术转移至关重要。隐患7：工艺放大挑战 在不影响产品质量的情况下，难以将生产过程从中试扩大到全面商业规模，这是另一个可能致命的陷阱。放大过程中的不一致可能导致工艺偏差和产品失败。建议 当扩大规模时，该过程未能产生可比的产品质量，通常可以追溯到缺乏对设施、设备、物料、方法或人员变化对一个或多个产品质量属性的影响的理解。在技术转移开始时，对每一种类型的变革进行有效的风险管理是防止扩大规模失败的关键。隐患8：沟通故障 良好的沟通不仅是启动会议的优先事项，而且是一项持续的练习。原生产团队和新生产团队之间的沟通不畅可能会导致误解和错误。建议 建立涉及研发、生产、质量、监管等相关部门的跨职能团队。 制定一个稳健的、循序渐进的技术转移计划，概述所有必要的活动，确定利益相关者，分配责任，并建立沟通渠道和治理。风险评估是确保活动得到优先考虑和时间表切合实际的关键工具。通过定期更新和会议保持开放的沟通渠道，以确保一致性并及时解决问题。隐患9：分析方法转移困难 转移分析方法可能很复杂，研究中心之间的测试结果可能会有所不同。建议 与工艺过程转移一样，对现有分析方法进行RA，包括与现有分析基地的人员交谈。为分析方法的转移和验证制定详细的方案，以确保一致性和准确性。RA认为高风险的分析方法应首先由转出方人员执行，并由接受方分析人员监督，然后重新开始工作。最后，分析人员在没有监督的情况下进行测试。进行实验室间比较，以验证原始研究中心和新研究中心之间的分析结果是否一致。 来源：药事纵横 投稿/内容沟通：华籍美人（Ww_150525） 推荐阅读 | 苏州，涌入两千家药厂 | 投资掼蛋俱乐部，还是投资中药GAP基地？