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FDA于2024年5月28日发布《药物研发平台技术认定行业指南草案》。该指南草案概述介绍了 平台技术认定的资格要求、申请流程、提交计划、提交资料、审查时间表、益处和数据使用说明、mRNA疫苗或基因疗法用的脂质纳米颗粒（LNP）平台技术案例参考。 本文将围绕该指南起草背景、指南剖析、相关公开反馈意见、案例参考及对 AAV 中美申报影响展开。 作者：派真生物 张超，李汨，徐敏敏 1 起草背景 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）（21 U.S.C. 356k）506K 节实施平台技术认定计划的详细信息，该计划是根据《预防流行病法案》（2022 年) 第2503节制定的）并作为公法117-328的一部分颁布。 在超过10,000种已识别的罕见疾病中，约95%以上尚无美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方案，这一事实突显了罕见疾病研究和药物开发的紧迫性和重要性。此外，据估计约有6500种遗传性疾病源于单个基因的缺陷，理论上大多可通过应用腺相关病毒（AAV）作为载体进行基因治疗。然而对于很多罕见疾病，其治疗进展的瓶颈往往不在于科学知识的局限，而是经济因素的制约。 技术平台的构建展现了极大的发展潜力，并有望成为监管领域的一项重要工具，为罕见疾病的治疗带来巨大益处，由此，平台技术的必要性应运而生。CDMO/企业需精心构建和完善这些技术平台，需要兼顾多样性与通用性，确保它们可以高效地服务于不同的治疗领域，并且能够在CDMO/企业的专业流程中无缝集成。这不仅能加速罕见疾病治疗方法的研发，还能在一定程度上降低相关成本，最终推动更多创新药物的上市，满足患者的治疗需求。 2 指南剖析 01 平台技术定义 根据FD&C法案 (21 U.S.C. 356k) 506K1(h）及本指南草案2，平台技术被认为是一种成熟（被充分理解）且可重复的技术，涵盖的领域包括不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方法、载体或这些技术的相关组合。 需要注意，指南中明确指出，FDA和行业过去可能都使用过“平台技术”一词，但之前常用的该术语不同于法规和指南中对于“平台技术”和“经认定的平台技术”的定义，平台是否符合认定，除满足相关资格及要求，还需递交FDA认定申请并经审查后方能确认。故申办人需要向FDA申请认定后，方可称为经认定的平台技术。 该指南中的平台技术认定旨在通过给予特定平台技术官方认可，提高后续基于指定平台技术的药品研发和审批效率。 02 平台技术资格要求 根据FD＆C法案第506K（h）(1）根据FD&C法案第506K（b）条及本草案，需要满足以下条件，平台技术方可有资格获得FDA认定。 1.前提条件：申请前，所提及的平台技术需要已经在FDA批准的ANDA、NDA或BLA产品中得到应用，表明其可行性与安全性已得到验证，同时，应注意后续使用该认定平台技术的药物与原获批的药物之间的差异（质量或安全性的结构，作用机制，生物效应或生产工艺）应尽可能的小； 2.满足法规定义：首先需要满足法规及指南中关于平台技术的定义，技术必须是成熟且可复制的，可能涵盖的领域包括但不限于核酸序列、分子结构、作用机制、递送方式、载体，或者是这些技术的相关组合； 3.技术详细要求：在药品或生物制品中使用或被整合，并且对药品或生物制品的结构或功能至关重要； 4.可用品种场景：可适用于、被纳入或被用于一种以上具有共同结构要素的药品或生物制品； 5.平台技术安全性要求：需具备初步证据，表明平台技术已被一种以上的药物采用或使用，而不会对质量、生产或安全产生不良影响； 6.研发及审评效率提升：需要有数据或信息表明平台技术的整合或使用，促进一种或多种药品或生物制品的生产或开发，同时避免重复资料审评，为药品研发或生产过程以及审评过程带来显著效率。 如果不符合平台技术的资格条件，则无法获得认定。但FDA指南指出，这不影响企业在申请中利用现有知识经验。FDA允许申请人在提交新的申请时引用先前申请中的数据。 至于平台技术的使用权，只有直接拥有该技术或通过协议获得足够引用权的申请人，才能在新申请中引用基于该技术的已批准产品信息。第三方若无权利，则不能引用这些信息。对于BLA持有人，他们必须全面理解并控制生产工艺，因为生物制品的质量、安全性和效力可能会受到生产中微小变化的显著影响，以保证产品的质量和一致性。 03 申请流程 根据FD&C法案，新药（Investigational New Drug，IND）、NDA或351（a）BLA的申请人可以申请认定该平台技术，以便在新的或未来的申请中利用该技术，相关流程图示意如下： 1.平台技术认定资料准备及与FDA会议 申办者可在提交认定前与FDA讨论平台技术认定计划，提供概述、数据摘要以及未来发展和商业化计划。 2.提交平台技术认定申请 可与新药研究申请（IND）同时提交，或在任何阶段进行，但建议在药物开发周期后期，以积累足够数据评估平台技术适用性。所有提交的材料需呈现在申报资料模块1中，需清楚标识属于平台技术认定的申请，并按照eCTD格式整理递交。 申请FDA授予平台技术认定的申报资料包中应包括以下内容： • 法规定义及资格要求：即解释符合 506K（h）（1）平台技术法规定义及法定资格要求。 • 交叉引用识别：识别已批准应用平台技术的申请（NDA、BLA等），建立适当的 eCTD链接，从而交叉引用。 • 明确共享内容及效率提升：需要明确该技术平台在不同药品之间共享的内容，以及共享内容如何促进平台技术的使用。申请人应说明，在没有其他因素干扰的情况下，平台技术如何能够以同样的方式及同样的效果应用于后续申请产品中。 • 跨多种药品使用平台技术的理由和科学支持：包括如何在后续拟议产品中使用该技术不会影响安全性、质量或生产。论证应包括证明信息，例如：论述如何将该技术整合到其他药物中，使得在药物制造过程、技术运作方式、安全和质量概况等相关方面没有或只有非常微小的差异。 • 进行风险评估：用来评估在先产品和后续拟定产品之间的差异，同时平台技术的使用和先前信息的相关性进行说明，从而评估先前信息对于支持后续产品的适用性。风险评估应包括失效模式，提供解决潜在失效模式的开发数据或先验知识，以及在初次提交申请时考虑解决残留风险的建议（例如，额外的检验，中间过程控制、更多的中间过程参数或更窄的关键工艺参数范围）。 • 明确效率提升策略：例如，允许在其中一种产品开发过程中进行测试或验证，以减少其他产品的一些测试或验证，从而提高效率。结合药品类别和测试或验证的性质，评估某些测试或验证的减少是否构成大幅增效。 • 模型研究补充：虽然不同产品在产品设计、操作条件和/或使用环境方面可能存在一些细微差别，但使用平台技术可能会涵盖操作条件或环境方面的差异。在缺乏交叉产品经验的情况下，相关模型的研究可用于扩展平台技术的应用。如果适用，应提供跨平台生产的产品的原材料来源比较。 • 明确拟利用平台技术的数据/信息及使用理由：应在申报资料中，详细描述拟利用来自认定平台技术的具体数据/信息，并在后续拟用产品中提供利用的平台技术的充分的理由，否则可能会为后续产品进行特定的测试。 3.FDA认定结论 FDA在收到申请后的90天内完成审查，同步做出是否授予平台技术认定的结论，并提供书面解释。 4.认定撤销 在获得平台技术认定后，如果FDA确定申办人经认定的平台技术不再符合平台技术认定计划的标准，则FDA可以撤销认定。 5.认定平台技术的批准后变更 申请人可以通过批准后补充申请进行平台技术变更。补充申请应包括支持更新后技术继续符合平台技术认定资格的理由，并可适当交叉引用其他申请中提交的数据和信息。 在变更之前，原始申请或事先批准的补充申请可以包括一个或多个可比性方案，以支持对平台技术的变更。此类方案应包括对每种适用药品进行平台技术变更的风险评估，并应为每个受影响的申请提交新的补充申请。 04 潜在益处 进行平台技术认定的潜在益处包括两个方面： 1.与FDA更多交流机会 企业可在研发早期与FDA讨论平台技术的使用，涉及安全性、纯度、效力或质量的信息，有助于理解监管要求，及早发现和解决问题。同时，研发过程中，申请人可以得到FDA的及时建议，增加互动和会议。在平台技术的应用方面，FDA可能优先考虑对公共健康利益或影响显著的产品的互动。 2.核查简化可能 FDA可能会结合平台技术的核查结果，简化后续使用该技术药物的上市申请的审评，缩短审评时间。 3 FDA平台技术指南相关公开反馈意见 FDA自2024.05.28发布平台技术指南认定，原定反馈意见将于2024年7月29日截止，但因相关业界反馈要求延长评论期，目前已延长至2024.08.29截止。目前共收到27条公开反馈意见，包括多家制药企业、USP、ISPE、美国罕见病组织（NORD）等。相关重点反馈意见10如下： 1.考虑到许多已批准药物的申办者往往依赖合同开发和制造组织（CDMO）开发的平台技术，如果平台技术属于合同制造组织（CMO）和/或合同开发和制造组织（CDMO），需要明确CMO和CDMO的沟通和提交途径；同时，如果平台技术指定计划拟将CMO和CDMO纳入范围，建议将在药物主文件（DMF）备案的长期经验应用于平台技术认定，如给予特定的评定的编号等，CMO和CDMO以LOA的形式进行授权，为CMO和CDMO制定审批制度，从而确保审评过程的显著效率。 2.扩展平台技术指南案例，包括非生物制品和组合产品，并定期更新案例列表。 3.明确平台技术认定的使用机制，包括在IND下如何提交平台技术认定申请，以及是否可以为同一产品申请多个平台称号。 4.规定撤销平台指定的条件，并在可能撤销前通知企业，防止意外失去资格。 5.提供“显著效率”更详细的标准或示例，并在最终指南或MAPP中明确。 6.考虑平台技术与药典标准的互动，并提倡建立平台技术的公共数据库或定期发布报告促进行业创新和知识共享。 4 案例及其他参考 该草案中还详细介绍了资格标准的一般性考虑因素以及示例，包括mRNA疫苗或基因治疗产品的脂质纳米颗粒平台，不同短链、单链或双链寡核苷酸的脂质纳米颗粒平台、单克隆抗体平台等，虽以这些为例，但明确指出这些例子并不意味着其他类型的细胞治疗或基因治疗产品不适合此平台技术认定程序，暗示了平台技术的广泛适用性。目前，官方机构的相关指南和社会组织的会议及相关实例中均提及了提到平台技术。 FDA在2023年10月的《COVID-19疫苗开发和许可指南》5中指出，平台技术的使用可以基于既有知识加速疫苗的开发，有时还可以减少对特定产品数据的需求。FDA于2023年12月发布的Advanced Manufacturing Technologies Designation Program指南6中提及，FDA鼓励早期采用先进制造技术（AMT）通过提高制造商和供应商可靠性，使患者受益，优化药物和生物制品的开发时间。类似地，世界卫生组织（WHO）在2022年的mRNA疫苗评估指南7中定义了平台技术，并说明其在疫苗开发中的作用，强调了知识和数据的累积可以加快新候选疫苗的评估和验证。中国药品审评中心（CDE）在2024年1月发布了治疗用重组蛋白产品病毒清除工艺平台验证的技术指导原则，旨在促进治疗用重组蛋白产品的临床试验申请。 2024年5月14日，辉瑞公司John R. Androsavich 在《Nature reviews drug discovery》发表了“Frameworks for transformational breakthroughs in RNA based medicines”8一文，文中探讨了如何采取综合性的策略来构建RNA药物平台，包括叠加技术、解决常见偏见和识别理解上的空白，并进行严格的评估和迭代优化。文中也提及RNA药物平台通常需要多年的时间，有时甚至超过十年，同时结合多代产品的迭代开发，才能建立成熟的产业化模式，可见RNA药物平台开发的重要性。 2024年1月，WCBT进行的圆桌会议9中提及先进制造技术在申请认定前，必须在一种经批准的产品中使用。CDMO或技术开发商可以主动申请AMT认定，以促进使用，但该指南涉及的是产品，并不仅仅是技术，因此在没有具体产品或申报 IND/BLA的申请人的情况下，申请途径并不明确。而在同年6月的CGTP峰会10中，专家们讨论了平台技术在AAV基因治疗领域之外的应用，强调了平台方法的开发对其他产品类型（如CAR-T、CAR-NK、LV和iPSC衍生的细胞疗法）同样有益。 2019年，美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家转化科学促进中心（NCATS）开始采用一种多重方法来促进罕见遗传病基因治疗开发的标准化，该方法被称为平台载体基因治疗Platform Vector Gene Therapy（PaVe-GT）4计划，旨在为四种罕见疾病开发基因疗法。 PaVe-GT将开发四种疾病的基因疗法为：两种先天性肌无力综合征（Dok7缺乏症和ColQ缺乏症）和两种有机酸血症，包括丙酸血症（由PCCA缺乏症引起）和孤立甲基丙二酸血症（MMAB缺乏症/钴胺素B型甲基丙二酸血症）。所有四种基因疗法都将使用病毒载体AAV9。PaVe-GT之所以选择AAV9，是因为它已用于多项人类基因疗法试验，并能将治疗性转基因传递到许多不同的组织和细胞类型。因此，它是一种可能用于治疗大量遗传疾病的病毒载体。同时，该项目的相关制剂将在同一生产企业生产，该生产企业将对所有四种基因疗法使用相同的制造和纯化工艺，努力降低AAV的制造成本。 PaVe-GT的主要目标是测试是否可以通过使用平台化流程，使用相同的衣壳和生产方法，显著提高基因治疗临床试验启动的效率，同时潜在地简化监管过程，促进基因疗法的可及性。 整体而言，这些政策、讨论及实际相关案例，显示了监管机构对于加快药物研发进程的重视，平台技术的认定和应用在全球范围内对于COVID-19疫苗、AAV药物及其他生物药物的研发和审批都产生了显著影响。 5 对AAV药物中美申报影响 在FDA发布平台技术认定指南之前，已有多项其他认定程序，如突破性疗法、快速通道、儿科用药优先评审、孤儿药、先进制造技术以及再生医学先进疗法认定。越来越多的企业在国际市场上积极利用这些程序，特别是突破性疗法和孤儿药认定，以加速创新药的开发和审批。 FDA发布的平台技术指南为AAV行业和审评机构带来了积极利好。 药品研发企业，特别是在依赖三质粒转染技术生产 AAV 的企业，将从中受益，因为其中许多工艺和检测的研发工作本质上是重复的。借助这份新指南，企业能够提前进行规划，整合关键的平台技术数据，并制订战略。或选择已具备成熟平台技术经验的CDMO企业进行研发及生产申报，从而降低成本，提高申报成功率及产品可及性。平台技术认定如可参照目前经验非常成熟的DMF备案，这将显著缩短研发和生产时间，提前确保原材料供应，节约成本，并快速推动药品上市流程，同时，兼顾了平台技术的保密性及监管要求。此外，采用相同平台技术的不同产品，借助已有批准的项目，将极大地缩减新药种的审评周期。然而，在利用平台技术指南时，企业需谨慎处理技术授权和协议，避免未来的引用风险。 自中国2017年加入ICH后，遵循FDA标准的新药研发和申报在中国成为趋势，许多企业把中美市场作为重点。中国药监部门正学习国际经验，如CDE发布的沟通交流技术指导原则10强调细胞和基因治疗产品的跨国注册挑战，并鼓励与SRA的沟通。国内审评实践中，IND申请涉及相似工艺质粒生产时，需提供工艺和数据证明平台工艺适用性，但平台技术具体指南尚待明确。中国药监部门和企业面临如何制定审评程序和利用政策快速上市的挑战，以推动药品创新进入国际市场。 6 展望 FDA最新发布的药物研发平台技术认定指导草案，为细胞治疗等领域带来积极影响。尽管目前仍为草案，平台技术的正式认定可能很快实施。平台技术的构建既耗时又费力，并且成本高昂，这对于从事基因疗法的生物技术公司来说可能是一个沉重的负担。在这种情况下，CDMO的介入为这些公司提供了巨大的支持，有效地分担了这一重任。企业应按指南评估自身技术，准备申请所需资料，以便一旦认定，可快速节省研发资源并提高审批效率。若CDMO的申请路径明确，将进一步促进审评及研发效率。同时，建议中国药监局参照FDA做法，加快药品审评和创新发展。 参考文献：（上下滑动查看更多） 1、《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C Act）第506K节（21 U.S.C. 356k）21 U.S. Code § 356k -  Platform technologies | U.S. Code | US Law | LII / Legal Information Institute 2、Platform Technology Designation Program for Drug Development | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/platform-technology-designation-program-drug-development 3、FDA平台技术指南公开反馈意见 https://www.regulations.gov/comment/FDA-2024-D-1829-0011 4、PaVe-GT项目概况 https://pave-gt-ncats-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/project-overview/ 5、Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/development-and-licensure-vaccines-prevent-covid-19 6、Advanced Manufacturing Technologies Designation Program | FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/advanced-manufacturing-technologies-designation-program 7、Evaluation of the quality, safety and efficacy of messenger RNA vaccines for the prevention of infectious diseases: regulatory considerations, Annex 3, TRS No 1039 (who.int) https://www-who-int.libproxy1.nus.edu.sg/publications/m/item/annex-3-mRNA-vaccines-trs-no-1039 8、基于RNA的药物的转型突破框架|Nature Reviews Drug Discovery --- Frameworks for transformational breakthroughs in RNA-based medicines | Nature Reviews Drug Discovery https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41573-024-00943-2 9、202401 WCBP圆桌会议-关注FDA的先进制造和平台技术认定计划 https://www.casss.org/docs/default-source/wcbp/2024-roundtable-notes/focus-on-fda's-plans-for-advanced-manufacturing-and-platform-technology-designations.pdf?sfvrsn=5177c3e0_6 10、202406 CGTP 2024峰会-圆桌会议-AAV 基因治疗领域之外的平台应用 https://www.casss.org/docs/default-source/cgtp/2024-roundtable-notes/platform-applications-outside-of-aav-gene-therapy-field.pdf?sfvrsn=384f7b7f_7 11、国家药监局药审中心关于发布《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》的通告（2023年第60号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/29a3f634b5ece698d65c372c28ea5fe6 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

▲3月7-8日 成都生物医药创新者峰会 · 点击立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。近日，有报道称CRISPR Therapeutics 原首席医学官（CMO） Phuong Khanh Morrow 跳槽武田，担任武田肿瘤细胞疗法和治疗领域部门负责人。Morrow博士于2022年5月23日与CRISPR Therapeutics签订雇佣协议进入该公司工作，据CRISPR Therapeutics2022年财报显示，Morrow博士2022年薪酬达577.54万美元。2023年12月份，美国食品和药物管理局（FDA）批准了由CRISPR与Vertex共同研发的全球首款Crispr/Cas9基因疗法药物Casgevy，用于镰刀状细胞贫血病，成为基因编辑治疗历史上的里程碑事件。然而6天后，CRISPR Therapeutics宣布Morrow辞职，自2024年1月26日起生效。如今，Morrow博士于1月29日在武田上任。而武田原肿瘤细胞疗法和治疗领域部门负责人是Christopher Arendt博士，几个月前，他转任武田的首席科学家兼研究主管了。Phuong Khanh Morrow简介Phuong Khanh Morrow获得了位于德克萨斯大学休斯顿医学院医学博士学位。Morrow博士拥有十多年全球药物开发领导经验，专注于肿瘤学和血液学治疗领域，负责众多候选药物的端到端开发，并与学术机构、关键意见领袖和生物制药合作伙伴建立战略合作伙伴关系，以促进临床试验的成功执行。在加入武田之前，Morrow博士在安进担任了10多年的各种领导职务，此外还被FDA任命为肿瘤药物咨询委员会(ODAC)的行业代表，任期四年，于2019年结束。关于CRISPR TherapeuticsCRISPR Therapeutics是一家领先的基因编辑公司，专注于利用其专有的CRISPR/Cas9平台开发针对严重疾病的变革性基因药物。CRISPR/Cas9 是一种革命性的基因编辑技术，可以对基因组 DNA 进行精确、定向的改变。CRISPR Therapeutics已经建立了一系列治疗项目，涵盖广泛的疾病领域，包括血红蛋白病、肿瘤学、再生医学和罕见病。为了加速和扩大其努力，CRISPR Therapeutics已与拜耳、Vertex Pharmaceuticals和ViaCyte， Inc.等领先公司建立了战略合作伙伴关系。CRISPR Therapeutics AG总部位于瑞士楚格，在美国设有全资子公司CRISPR Therapeutics， Inc.，在马萨诸塞州波士顿和加利福尼亚州旧金山设有研发部门，并在英国伦敦设有办事处。参考资料：https://www.fiercebiotech.com/biotech/former-crispr-therapeutics-cmo-finds-new-home-takeda版权声明：本文转自生物药大时代，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  3月 • NDC x 2024新药创新者峰会  关键词：  ADC，改良型新药，小分子新药，GLP-1药物（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。据不完全统计，过去的2023年里有31款新药被FDA拒批，涉及到肿瘤、心脏疾病、呼吸系统疾病和皮肤病等等，被拒理由绝大多数集中于对产品有效性和安全性的质疑上，包括临床获益存疑、临床数据单一等问题。除临床问题外，CMC（化学、制造和控制）问题也开始成为FDA拒绝批准的另一项重要因素。在此文中小编整理了2023年FDA拒批新药，或许能为业内理解FDA的审评标准提供帮助。一月：礼来2023年1月19日，礼来发布公告表示公司已经收到FDA关于其阿尔茨海默病新药donanemab加速批准申请的完整回复函。FDA没有批准的原因是NDA申请所基于的临床试验中接受至少12个月药物治疗的患者数量有限。FDA特别要求礼来提供至少100名接受donanemab至少12个月持续治疗的患者的数据。FDA在完整回复函中未提及其它缺陷。礼来公司在发布会上解释说:“虽然该试验包括100多名接受donanemab治疗的患者，但由于斑块减少的速度，许多患者能够早在治疗6个月就停止给药，导致不到100名患者接受了12个月的donanemab治疗。”二月：Soligenix、Cytokinetics2月14日，Soligenix宣布收到FDA的RTF（Refuse to file）信函，意味着FDA否决了SGX301用于皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的新药申请（NDA）。经过初步审查，FDA认为该公司于2022年12月14日递交的NDA不完整，无法进行实质性审查。受此消息影响，Soligenix公司股价暴跌约40%。2月28日，Cytokinetics宣布Omecamtiv mecarbil的上市申请收到FDA的完全回复函（CRL）。Omecamtiv mecarbil是一种新型的选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂，可增强心肌收缩力，且不增加心肌细胞内的钙浓度或心肌耗氧量。FDA认为三期临床GALACTIC-HF的数据没有建立充分的有效性证据，不足以支持其获批上市。FDA要求进行一项额外的临床试验来建立Omecamtiv mecarbil的有效性证据。三月：Veru、Incyte、艾伯维3月4日，FDA拒绝了Veru公司sabizabulin药物的紧急使用授权（EUA）申请，该药物用于治疗患有中度至重度Covid-19的住院成人患者，这些患者患有ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的风险很高。Veru首席执行官Mitchell Steiner表示，FDA拒绝使用该药是因为可能存在未知影响，或研究的不确定性。在咨询委员会之前准备的简报文件中，FDA对Veru提交的关键数据表达了担忧。FDA表示，在小型试验中，虽然sabizabulin达到了降低死亡率的目标，但指出了不确定性，即使这些不确定性在个体上没有问题，但对结果提出了疑问。3月22日，艾伯维宣布，已收到FDA就ABBV-951（foslevodopa / foscarbidopa）新药上市申请发出的完整回复函。在信中，FDA要求艾伯维提供ABBV-951设备（泵）的额外信息作为NDA的一部分，不需要再额外做与该药相关的疗效和安全性试验。艾伯维表示，将会尽快重新提交NDA。3月23日，Incyte宣布，FDA已就JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼缓释片（每日1次）的上市申请发出了完整回复函（CRL）。该产品拟用于治疗某些类型的骨髓纤维化、真性红细胞增多症和移植物抗宿主病。FDA承认，Incyte所提交的研究达到了基于曲线下面积（AUC）参数的生物等效性目标，但还提出了额外的批准要求。Incyte计划与FDA会面以确定下一步行动。四月：礼来、诺和诺德4月13日，礼来宣布，收到美国FDA针对公司提交的mirikizumab治疗溃疡性结肠炎（UC）的生物许可证申请（BLA）发出完整的回复函，回复函中，FDA列举了mirikizumab生产相关问题，对该药物的临床数据、安全性或药品说明书未提出问题。 礼来表示，他们正在与FDA积极沟通合作，希望尽快在美国市场推出mirikizumab药物。但礼来没有给出解决制造问题可能需要多长时间的答案。诺和诺德在2023Q1财报中透露，已于4月24日收到FDA就concizumab用于预防治疗伴抑制物的A型和B型血友病的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA要求其提供额外的与患者相关的监测和给药信息，以确保concizumab按预定方案给药。此外，诺和诺德还需要提交额外的concizumab生产过程材料文件。五月：ImmunityBio、Byondis5月1日，Ascendis Pharma宣布收到FDA就TransCon PTH用于治疗成人甲状旁腺功能减退症（HP）的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。基于该结果，Ascendis计划与FDA召开A类会议以确定TransCon PTH的后续上市计划。Ascendis表示，FDA在CRL中对TransCon PTH药品或设备无法保证均一的递送剂量表示担忧，但并未对其临床数据提出异议也未要求该公司开展新的临床前研究或临床研究。5月11日，ImmunityBio表示，该公司IL-15超级激动剂Anktiva（N-803）与卡介苗联合治疗膀胱癌的上市申请被美国FDA拒绝批准。此次拒批主要是由于FDA在对其第三方合同制造商进行许可前检查时发现了缺陷。FDA还就如何解决问题给出了建议，指出了ImmunityBio必须解决的制造问题，还要求其在重新提交的文件中更新Anktiva组合的某些安全性和有效性数据。5月15日，Byondis公司宣布收到FDA的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，暂停对靶向HER2的ADC药物SYD985生物制品许可申请（BLA）的批准，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。Byondis方对FDA的决定感到遗憾，但是也表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。六月：F2G、Aldeyra、Intercept、再生元6月19日，F2G公司宣布收到FDA就olorofim用于治疗侵袭性真菌感染的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中称，该公司需要提交额外的临床数据及相关分析。该公司仍对Olorofim表示乐观，并将满足FDA的要求并继续寻求批准。6月21日，生物技术公司Aldeyra Therapeutics, Inc.宣布收到FDA对候选药物ADX-2191治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤新药申请（NDA）的完全回应函。虽然没有发现ADX-2191的安全或生产问题，但FDA表示，由于基于文献的NDA提交中 "缺乏充分和良好的对照调查"，因此 "缺乏实质性的有效性证据"。近日，公司宣布ADX-2191治疗视网膜色素变性患者的2期临床试验积极顶线结果。相对于基线，临床试验证明了在许多不同的生理和心理物理评估中视网膜功能的统计学显著改善。6月22日下午，Intercept宣布FDA已经对该公司用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前纤维化的奥贝胆酸（OCA）新药申请发出了完全回应函（CRL）。FDA在CRL中表示，经审查确定，奥贝胆酸不能以目前的形式获得批准。根据CRL的内容，在NASH中重新提交OCA的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。这次受挫后，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资，重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注，并从2024年开始加速实现盈利。6月27日，再生元(纳斯达克:REGN)宣布，已收到FDA就阿柏西普8mg制剂的上市申请发出的完整回复函（CRL）。公司表示，FDA此次拒绝批准是因为在第三方药物灌装机中发现了生产问题。与疗效、安全性、说明书和原料药生产等方面无关，也未要求提供额外的临床数据或额外开展试验。阿柏西普药物用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性视网膜病变(DR) 。再生元表示，将与FDA和第三方供应商密切合作，尽快将阿柏西普8 mg制剂带给wAMD、DME和DR患者。七月：Amneal、Citius Pharmaceuticals7月3日，生物制药公司Amneal Pharmaceuticals(NYSE: Amneal)表示，FDA拒绝批准公司用于治疗帕金森病的IPX203新药申请(NDA)，完整回应函(CRL)中表示是因为该药物的安全性数据不足，无法帮助患者长期控制症状。与IPX203的功效或生产问题无关。此外，FDA表示，虽然该公司根据研究确定了一种成分左旋多巴的安全性，但它无法充分确定另一种成分卡比多巴的安全性。FDA已要求提供更多信息。此次NDA的提交是基于RISE-PD 3期临床试验的结果。7月29日，Citius Pharmaceuticals公司公布收到FDA就LYMPHIR™（用于治疗持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤患者）的BLA申请发出的完整回复函（CRL）。Citius Pharmaceuticals公司表示，FDA要求补充强化产品检测，并增加控制措施。同时与BLA一起提交的安全性和有效性临床数据包或拟议的处方信息没有问题。八月：Mesoblast、渤健/Sage、Galera、Outlook8月4日，Mesoblast宣布Remestemcel-L治疗儿科激素耐药的急性移植物抗宿主病（SR-GVHD）的上市申请收到DA的完全回复函（CRL），FDA要求更多数据以支持上市批准。Mesoblast将进行一项针对死亡率更高的高危成人患者的对照试验。FDA希望该公司提交更多的数据来支持BLA的批准，并希望其在开展新的临床试验之前先解决remestemcel-L的化学、生产和质量控制（CMC）问题。8月7日，Sage Therapeutics公布Q2业绩，并宣布因FDA拒绝了与渤健合作的Zuranolone用于治疗重度抑郁症（MDD）的上市申请。FDA发布了关于zuranolone治疗MDD的NDA的完整回复函（CRL）。CRL指出，公司对于MDD的新药申请中，没有提供实质性的有效性证据来支持zuranolone治疗MDD的批准。如想寻求在MDD上的批准，Sage/Biogen至少需要对该药物进行一项额外的研究。Sage和Biogen正在审查反馈，并评估接下来的步骤。8月9日，Galera Therapeutics宣布收到FDA就Avasopasem manganese（Avasopasem，GC4419）用于治疗接受标准治疗的头颈癌（HNC）患者因放疗引起的严重口腔粘膜炎（SOM）的新药上市申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，III期ROMAN研究以及IIb期GT-201研究数据不足以证明Avasopasem在减少头颈癌患者严重口腔黏膜炎方面的有效性与安全性。FDA认为，需要重新递交额外的临床试验结果。8月30日，Outlook Therapeutics宣布收到FDA就ONS-5010（贝伐珠单抗）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，虽然ONS-5010的关键III期NORSE TWO研究达到了有效性和安全性的主要终点，但是由于一些CMC（化学、生产和质量控制）问题、批准前生产检查的开放观察以及缺乏实质性证据，无法在当前的审查时间内批准其上市。ONS-5010的上市申请主要基于3项III期临床试验（NORSE ONE、NORSE TWO和NORSE THREE）的积极结果。九月：阿斯利康9月6日，阿斯利康宣布FDA拒绝了其长效C5补体抑制剂Ultomiris的补充申请，该申请寻求批准该药物用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）的成年视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）患者。FDA发布了一份关于Ultomiris补充生物制品许可申请的完整回应函（CRL），CRL中并未对Ultomiris的疗效和安全数据提出意见，仅要求修改Ultomiris风险评估和缓解策略（REMS），并对患者的脑膜炎球菌疫苗接种状况进行背景调查，或要求在治疗前预防性使用抗生素。阿斯利康将通过其罕见病部门 Alexion与 FDA 密切合作，以确定如何最好地调整REMS 计划。Ultomiris新适应症NMOSD距离在美国上市又近了一步。十月：礼来、Alnylam、Alvotech、再生元/赛诺菲10月2日，美国FDA拒绝批准礼来lebrikizumab治疗中度至重度特应性皮炎（湿疹）的生物制剂许可申请（BLA），原因是在一家第三方制造商中发现了问题。来自美国监管机构的完整回应函（CRL）中没有提到对lebrikizumab的临床数据、安全性或标签的担忧，这增加了延迟不会太久的希望——假设CMO的问题可以解决或生产转移到新的合作伙伴。礼来公司表示，没有其他药物受到CRL的影响，将“继续与第三方制造商和FDA密切合作，以解决反馈意见，使患者能够获得lebrikizumab”。10月9日，Alnylam宣布其收到了FDA就RNAi疗法Patisiran（商品名：Onpattro）补充上市申请（sNDA）发出的完整回复函（CRL）。根据CRL的内容，FDA认为Alnylam提供的现有临床数据不足以支持Patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的上市申请。鉴于此结果，Alnylam将不再寻求扩大Patisiran在美国的适应症范围，而是将重点转向另一款治疗ATTR-CM的RNAi疗法——vutrisiran的III期研究。2023年10月12日，Alvotech公司宣布美国食品和药物管理局（FDA）拒绝批准其针对AVT04（乌司奴单抗）的生物制剂许可申请（BLA），该公司提议将AVT04作为强生公司Stelara（ustekinumab）的生物仿制药候选药物，这是该公司自去年以来第四次被监管机构拒绝批准。监管机构在其完整回复函（CRL）中指出，Alvotech位于冰岛雷克雅未克的生产设施存在“缺陷”，FDA在2023年3月的现场检查中发现了这些缺陷。除此之外，FDA没有指出其AVT04的BLA中的任何其他问题，该公司打算近期重新提交BLA。这将触发另一个为期六个月的审查周期和新的生物仿制药用户费用修正案（BsUFA）目标行动日期。10月20日，再生元和赛诺菲宣布收到美国FDA就Dupixent（度普利尤单抗）治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的补充生物制剂许可申请（sBLA）发出的完整回复函（CRL）。CRL指出，需要额外的疗效数据来支持批准。再生元表示一项正在进行的临床试验（Study C）将继续招募患者，预计在2024年底获得结果，将提供额外的疗效数据。十一月：Aldeyra11月27日，Aldeyra Therapeutics宣布收到了美国食品和药物管理局（FDA）针对治疗干眼症的候选新药reproxalap的新药申请（NDA）发出的完整答复函。虽然没有发现 reproxalap 的安全性或生产问题，但FDA在信中指出，该NDA没有证明对治疗干眼症相关眼部症状的疗效，至少应再进行一项充分且对照良好的研究，以证明对治疗干眼症眼部症状的积极作用。根据NDA审查周期的剩余时间，FDA可能无法在《处方药用户费法》（PDUFA）的目标行动日期2023年11月23日或该日期前后批准该 NDA，并要求Aldeyra开展额外的临床试验并提交这些临床试验的结果，然后才会重新审议该申请。十二月：Checkpoint 、默沙东、Zealand、安进12月18日，Checkpoint Therapeutics宣布其抗PD-L1抗体Cosibelimab用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的生物制剂许可申请（BLA）因生产问题被FDA拒批。FDA已就cosibelimab BLA发布了一份完整答复函（CRL）。CRL仅仅指出了在对公司的第三方合同生产组织进行多赞助商检查时发现的问题，作为重新提交批准申请时需要解决的问题。CRL没有对cosibelimab 的批准性的临床数据包、安全性或标签表示任何担忧。12月20日，默沙东宣布FDA已对其非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的新药上市申请申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。FDA认为，默沙东的申请没有足够的证据证明gefapixant能有效治疗RCC和UCC。CRL与gefapixant的安全性无关。默沙东表示正在审查FDA的反馈，以确定下一步的措施。8、Aldeyra：reproxalap治疗干眼症。2023年12月23日，Zealand Pharma宣布，美国食品和药物管理局（FDA）在发现第三方生产基地存在问题后，拒绝了Zealand的胰高血糖素类似物dasiglucagon用于治疗先天性高胰岛素血症（CHI）。CRL并未对dasiglucagon的临床数据包或安全性提出任何担忧。Zealand公司计划于2024年上半年重新提交NDA的第一部分，前提是对相关地点的重新检查取得成功。该公司还希望根据FDA的要求，对其在CHI的NDA第二部分中有关dasiglucagon使用超过三周的连续血糖监测数据集进行补充分析。2023年12月26日，安进宣布，FDA已完成对Lumakras（sotorasib）新药补充申请的审查，拒绝完全批准Lumakras用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。FDA要求安进开展额外的验证性研究，并不晚于2028年2月完成。总结美国一直是创新药的超级市场，被FDA批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严，以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。上市申请被拒除了影响产品的商业化进程外，对于严重依赖于某一单品的小型制药公司更可能是致命的，很多公司在公布CRL消息后都遭遇了重大的股市打击。参考资料：各公司公告