Mirikizumab

1 整体表现 LLY从Tirzepatide上市以来，一直持续着标准的“戴维斯双击”态势，本季度算是首次大幅miss预期，导致绩后当晚一度大跌15%，市值回到$800b左右，然而一旦增长放缓预期坐实，那过去两年疯狂提升的估值中枢（现价相当于全年业绩指引的60x市盈率左右），可能就要给双杀提供巨大空间了…… 收入同比增长42%（除去23Q3出售奥氮平的一次性收入影响），跟前几个季度的同比增速其实相当，然而问题是出在环比，毕竟全市场的共识预期就是T药正在从胜利走向胜利。 从不同市场的对比来看，滞涨的问题就出在美国市场，欧洲的环比增长还是在线的，而且电话会里的说法就是Tirzepatide在美国市场的提价过程已经中止（上个季度还依然存在），具体销量的问题后文详述。 本季度终于迎来了首次对全年预期的调减，不过其实并不像看起来那么夸张，收入只是微调了指引上限，EPS调减是由于三季度对Morphic的收购，这反过来表现了公司对Tirzepatide增长信心的维持（至于信心靠不靠得住另当别论）。 2 Tirzepatide 首先就有一个场外因素的微妙迹象，这是ST双雄对决以来首次两家公司没有在邻近时间发布季报，导致我们还需要蹲守一周才能看到双方的攻守之势，是巧合还是有意为之，就纯评臆测了。 在整体销售额爬坡节奏上，T药在上个季度大幅爆发之后，本季度Mounjaro和Zepbound环比双双走平，单季度销售额合计停止在$4.4b；在我们尚不清楚S药表现的情况下，好像这就是S药两个季度之前的剧情重现，如果一周之后坐实二者都可能增势放缓，那就可能需要对GLP1星辰大海做重新评估了。 鉴于这种微妙的局面，个人觉得有必要开始提防地辩证甄别这两家公司对待GLP-1市场的表述了，毕竟似乎矛盾的信息在逐渐增多。以下提出几个仅就T药而言不太好解释的问题（S药的情况等下周再说）： 1）Q3停止增长的原因 公司延续上个季度的说法（参见【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：礼来LLY），Q2在渠道里有铺货、而Q3则存货下降了，所以导致真实销售额分别受到一正一反的影响。 那么我们把铺货的合理性放一边（在后面供需关系再论），按公司说法Q2存货增加的影响约是美国市场销售额的20%、Q3存货减少的影响则是5%，那么这样调整下来依然不改变Q3环比增速大幅放慢的事实，特别是Zepbound上市才没多久环比就降到30%多。 再结合IQVIA的处方量数据（穷人买不起只能从别人那儿盗图了），基本上符合环比增速放缓的结论。 2）供需关系 从上个季度开始，ST两药突然从供不应求秒变供需平衡，这剧情实在让人摸不着头脑，特别是T药在仍然坚持“今年产能同比扩张为去年的1.5倍”的说法下，产能就这样华丽地不再紧缺了，还特意强调上半年客服问题里有20%都是供应链、而现在基本上没有这种问题了，须知即便在增长停滞的情况下今年销售的同比增长可远不止50%，也就是有一部分需求凭空被解决了。 再就是回到前面提到的铺货，无论如何我是难以理解在需求有倍增空间而产能只放大50%的情况下，开始出现渠道库存挤压、乃至于存货高达销售额20%，这用单剂量小规格获批、冷链等理由都很难解释。 3）未来预期 公司给出了Q4同比增长50%的指引，也与全年业绩指引的中位数相吻合，即Q4需要完成约$14b的销售额。 我们简单假设T药以外其他品种Q4同比增长5%（前三个季度同比增速都不到这个数），轧差的结果就是T药Q4需要达到$6.7b才能完成全年目标，这就意味着环比增长50%以上。 然而，公司有清楚说明了认为未来季度环比增长大约在25%，那50%和25%到底哪个可信一点呢？ 3 其他已上市产品 T2 肿瘤板块其实表现非常也非常抢眼（不过几乎完全没人care、电话会分析师一个问的都没有），CDK4/6抑制剂Abemaciclib在去年获批了辅助治疗等早期乳腺癌适应症后持续保持增势、LTM累计已逼近$5b，市场份额还在不断逼近50%；RET抑制剂Selpercatinib也在不声不响中单季度爬坡到$114m，BTK C481S抑制剂Pirtobrutinib爬坡倒还有些乏力。 自免板块就更无人问津，虽然IL-17A单抗Ixekizumab相当给力、LTM累计已超过$3b，不过剩下确实难成气候，JAK抑制剂Baricitinib看起来也就是$1b的水平了（隔壁Upadacitinib今年铁定要破$5b），新晋的Lebrikizumab和Mirikizumab这爬坡就跟没爬差不多。 其他唯一的看点CGRP单抗Galcanezumab，好像也有点止步不前，连带着对整个偏头痛市场的空间都要打问号。 4 在研管线 Donanemab在终于获批之后，又宣布了三期临床TRRAILBLAZER-ALZ6研究的积极结果，在改进给药方案后（第1个月350mg、第2个月700mg、第3个月1,050mg、随后1,400mg），能有效将ARIA-E风险从24%降到14%，且在减少淀粉样板块和P-tau217等终点与标准质量方案相当。 IL13单抗Lebrikizumab在搞定CRL之后终于获得FDA批准，用于治疗中重度特应性皮炎，该药在ADvocate1/2两个三期临床中展现出优秀的效果，此外还在近期公布的ADapt三期临床中证明对Dupilumab经治患者依然有较好的效果。 Tirzepatide在SURMOUNT-1之后的持续研究中，验证了持续治疗三年可降低T2D风险94%、体重平均降低22.9%。 另两个被高度关注的GLP-1资产，口服Orforglipron和三靶Retatrutide在今年都不会有新消息出炉，前者的几个临床似乎又往后推迟了几个月，公司自己对这个管线的信心好像一步步被坐实；在电话会上，公司表达了Orfo应定位为Sema等注射剂型的补充，可影响20-25%的患者群体，也不寄希望于大规模患者从注射向口服转化。 除此以外，值得关注的进展还包括：SERD药物Imlunestrant公布三期临床积极结果，KRAS G12C抑制剂Olomorasib启动1L NSCLC三期临床，长效胰岛素公布QWINT-1/3/5等三期临床等效结果；此外，用于治疗类风湿性关节炎的PD-1激动剂Peresolimab被终止开发。 如今的医药行业，几乎是全球看LLY/NVO、这两家看S/T的局面，而Tirzepatide在三季度陡然出现增长停滞可谓一石激起千层浪，似乎背后确实出现了很多对GLP-1空间的隐忧，究竟需求拐点是否已现，我们应通过一周后Semaglutide的业绩情况、以及此后一段时间保持高度关注。 最后，再嘚瑟一把知行合一，从上个季度就觉得GLP-1这味儿好像有那么点不大对，LLY这估值水平又太依赖持续兑现高增长，遇到风吹草动出现双杀的动能很足，于是咬着牙下了几次空单，算是等到了赚笔零花钱的机会~

今晚7点！来药时代直播间，赢得心仪好书！ 2024年10月28日，礼来宣布了其IL-23抑制剂Omvoh（mirikizumab）在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）中的III期研究长期疗效数据。其中，LUCENT-3 为针对中度至重度活动性UC的III期研究，VIVID-2 为针对中度至重度活动性CD的III期研究。结果显示，mirikizumab在两种炎症性肠病中均显示出长期稳定疗效，且安全性良好。 基于此次公布数据，礼来强调称，mirikizumab 是首个且唯一一个报告UC和CD长期、多年、持续疗效和安全性数据的 IL23p19抑制剂。 就在礼来公布数据的同天，强生也公布了其同靶点药物TREMFYA （guselkumab，古塞奇尤单抗）在中重度成人活动性CD中的III期研究结果。强生新闻稿中强调，古塞奇尤单抗是首个且唯一一个在CD的诱导和维持治疗中通过完全皮下给药显示出稳健结果的 IL-23 抑制剂。 值得一提的是，目前全球范围内仅获批上市四款IL-23抑制剂，分别为古塞奇尤单抗（强生）、替瑞奇珠单抗（康哲，Almirall SA，Sun Pharmaceutical Industries Ltd.等）、利生奇珠单抗（艾伯维）和Mirikizumab（礼来）。其中，仅利生奇珠单抗获批CD适应症。 礼来：mirikizumab mirikizumab与2023年10月获FDA首次批准用于成人中度至重度活动性UC的治疗，是礼来首个获批治疗UC的药物。目前这款药的CD适应症尚未获FDA批准。更多信息显示，mirikizumab此前曾被CDE纳入突破性治疗品种，拟开发用于治疗中重度活动性CD成人患者，其上市申请已于2024年10月被CDE正式受理。 此次公布的两项III期研究长期结果见下： LUCENT-3研究： LUCENT-3是LUCENT-1和LUCENT-2研究的长期扩展研究，旨在评估Mirikizumab在UC患者中的三年有效性和安全性。据悉，诱导期的LUCENT-1和维持期的LUCENT-2研究均纳入了对皮质类固醇、免疫调节剂、生物疗法/JAK抑制剂等治疗应答不足、无应答或不耐受的患者。其中，在LUCENT-1研究中，41%的患者至少对一种生物制剂无效，3%对JAK抑制剂无效，而57%的患者既往没有接受过生物制剂和JAK抑制剂的治疗。 综合三年治疗期内所得结果，mirikizumab在UC的长期治疗中有以下几点值得关注： 81%的患者维持了长期临床缓解（患者症状显著减少甚至消失，生活质量得到提高）； 82% 的患者实现了长期内镜缓解（肠道炎症得到持久缓解或完全消失）； 72% 的患者实现了黏膜愈合； 79% 的患者达到了无皮质类固醇的临床缓解； 患者的肠道急迫症状评分持续显著改善。 VIVID-2研究： VIVID-2研究是III期VIVID-1研究和II期SERENITY研究的长期扩展研究，旨在评估mirikizumab在CD患者中的5年安全性和有效性。其中，VIVID-2 研究的扩展研究数据显示，接受 mirikizumab 治疗的中重度活动性CD患者保持了较高的临床和内窥镜缓解率。根据额外治疗 3 年（总计长达 5 年）后观察到的病例分析，得出以下结果： 96% 的患者通过克罗恩病活动指数 （CDAI） 测量有临床反应（CDAI得分下降至少100分以上）； 根据 CDAI 测量，87%的患者处于临床缓解状态（症状得到了显著改善或消失）； 76% 的患者有内镜反应（患者炎症减少或损伤程度的改善）； 54% 的患者处于内镜缓解状态（几乎完全的黏膜愈合/症状消退）。 强生：古塞奇尤单抗 古塞奇尤单抗于2017年获FDA批准用于成人中重度斑块银屑病的治疗，是FDA批准的首款IL-23抑制剂。后又陆续有活动性银屑病关节炎、中重度活动性UC适应症获FDA批准。 此次强生公布的是古塞奇尤单抗III期 GRAVITI 研究结果，旨在评估古塞奇尤单抗在中重度活动性CD患者中的有效性和安全性，这些患者对传统疗法/生物制剂应答不足/不能耐受。研究包括12周诱导期和36周维持期，分为安慰剂组、 古塞奇尤单抗 400 mg SC q4w （x3）+古塞奇尤单抗 200 mg SC q4w组、古塞奇尤单抗 400 mg SC q4w （x3）+古塞奇尤单抗 100 mg SC q8w组。 研究12 周结果显示，56.1%的试验组患者达到临床缓解（安慰剂组为21.4%），且 41.3% 的患者有内镜反应（安慰剂组为 21.4%）。另外，与安慰剂相比，试验组在治疗第 4 周观察到更显著的临床缓解（说明起效快）。 48 周时，古塞奇尤单抗100 mg SC q8w 组、200 mg SC q4w 组及安慰剂组的临床缓解率分别为60.0%、 66.1%及17.1%；分别有 44.3% 、51.3%和 6.8%的患者有内镜反应；另有30.4%、38.3%及6.0%的患者达到内镜下缓解。 目前获批上市的四款IL-23抑制剂中，仅利生奇珠单抗获批了CD适应症，给药方案为：第 0 周、第 4 周和第 8 周通过静脉输注诱导剂量，第 12 周开始每8周皮下注射维持剂量。mirikizumab的III临床试验也采用了相同的诱导期静脉输注，维持期皮下给药的方案。相较之下，古塞奇尤单抗的GRAVITI 研究全程采用皮下注射给药将是一个极突出的优势，或将有机会为患者提供了更便捷的给药方式。这也是强生此次注重强调的点。 小结 CD容易复发、治疗周期较长，且治疗费用相对较高，对患者的生活和经济状况产生显著影响，因此又被称为“富贵病”。该病病因目前尚不明，但发病率有明显的地区差异性，早先多见于欧美发达国家/地区，近年来在我国的发病率逐年上升。且该病常见于青少年，患者平均年龄为15至25岁。 相关疾病诊疗指南中指出：尽管近年CD的治疗药物取得很大进展，但仍无法突破治疗的"天花板"，内镜下有效率报道大多在40%~60%。除了目前已有的生物制剂及小分子药物外，采用多靶点药物及联合治疗难治性CD、粪菌移植、干细胞注射治疗、探索新的治疗靶点药物等仍是当下研究的热点。且多项研究表明，联合生物制剂治疗相对于单独使用能够提高治疗效果。 参考资料： 1.各公司官网 2.其他公开资料 封面图来源：pixabay 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 诺华向你发送一条新消息：聚梦成就非凡，一起启程创想！ 保二冲一，ROCK2抑制剂为何能连续冲击cGVHD治疗前线？ 恒瑞、君实、亚虹纷纷任命全球BD高管！美知名议员反对《生物安全法案》。。。| 药时代视频 点击查看更多精彩！