Obeticholic acid

关注并星标CPHI制药在线 从 MASH 失败到 PBC 逆袭：Seladelpar 的坎坷研发路 在生物医药研发的漫长进程中，诸多药物皆历经从满怀期望到遭遇挫折，再到重燃希望的曲折发展轨迹，Seladelpar便是其中具有代表性的典型案例。该药物最初由 CymaBay 公司开展研发工作，2006 年，强生公司与 CymaBay Therapeutics 达成全面开发与商业化合作协议，获得包括 Seladelpar 在内的 3 款药物授权许可，自此开启了 Seladelpar 的研发征程。 起初，Seladelpar 被预期用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。然而，一项 2 期研究结果却对研发团队造成了沉重打击。研究数据表明，Seladelpar 在 MASH 治疗中的获益情况不及安慰剂，且存在潜在安全性问题。基于此，CymaBay 公司不得不终止该药物在 MASH 领域的研发工作，Seladelpar 的研发前景一度陷入困境。 随着研究的深入推进，转机出现于对其作用机制的深度挖掘。科研人员发现，Seladelpar 作为一种口服强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体 δ（PPARδ）激动剂，在原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗领域展现出巨大潜力。PPARδ 作为核受体，在调控胆汁酸代谢、炎症及纤维化进程中发挥着关键作用。Seladelpar 能够通过激活 PPARδ，有效改善胆汁淤积状况，减轻肝脏炎症和纤维化程度，进而改善 PBC 患者的症状与预后。 吉利德科学敏锐捕捉到这一潜力，于 2024 年 2 月以 43 亿美元收购 CymaBay Therapeutics，将核心管线药物 Seladelpar 纳入旗下。同年 8 月 9 日，在 Seladelpar 美国 FDA PDUFA 日期（8 月 14 日）前一周，吉利德科学再次迅速行动，以 3.2 亿美元从强生公司购得 Seladelpar 的全球特许权使用费。这一系列举措彰显出吉利德科学在原发性胆汁性胆管炎治疗领域的战略布局，也凸显其对 Seladelpar 的高度期望。 吉利德科学的判断得到了后续研究的验证。Seladelpar 在 PBC 治疗研究中展现出卓越疗效。欧盟批准 Seladelpar 上市，其依据源于关键性 RESPONSE 研究结果。该研究为一项双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，在全球范围内招募了 193 名参与者，旨在评估 Seladelpar 对 UDCA 一线治疗反应不充分或不耐受的成年 PBC 患者的疗效与安全性。试验过程中，受试者每日口服 10 毫克 Seladelpar 或安慰剂，针对碱性磷酸酶（ALP）及与肝功能、患者生活质量相关治疗终点展开评估。 研究结果显示，持续观察 12 个月后，接受 Seladelpar 治疗的受试者中，高达 62% 成功达到综合生化应答这一关键主要终点，而安慰剂组仅为 20%。在 ALP 值正常化方面，Seladelpar 治疗组有 25% 的受试者于第 12 个月实现，安慰剂组则无此变化。以第 6 个月与基线相比的瘙痒评分变化作为关键性次要终点考量，接受 Seladelpar 治疗的患者显示出与安慰剂相比具有统计学显著性的瘙痒减轻。这些数据充分证明了 Seladelpar 相较于安慰剂的显著优势，也为 PBC 患者带来了新的治疗希望。 PBC 患者的 “救星” 来了？ 原发性胆汁性胆管炎（PBC），这一慢性胆汁淤积性肝病，如同隐匿在患者身体里的 “定时炸弹”，给患者带来了极大的痛苦。据统计，欧洲约有 16.3 万人罹患 PBC ，且发病率呈上升态势，然而，与之形成鲜明对比的是，治疗药物的选择却极为有限。 目前，PBC 仍无法根治，患者需终身与之抗争，治疗目标主要是延缓疾病进展、减轻胆汁淤积相关症状，如胆汁性瘙痒。熊去氧胆酸（UDCA）作为 PBC 一线治疗用药，自 1998 年获美国 FDA 批准上市以来，在一定程度上能够减缓肝损伤、阻止病情恶化。但令人遗憾的是，约 40% 患者对其无应答，这意味着这些患者的疾病进展风险依然高悬，即便接受现有治疗方案，肝功能检查结果依旧异常，且瘙痒症状难以改善。 奥贝胆酸（OCA）在 2016 年获美国 FDA 批准，成为 PBC 二线治疗药物，可与 UDCA 联用治疗对 UDCA 应答不佳患者，或单药用于 UDCA 不耐受患者。但随着研究的深入，它的局限性逐渐暴露出来。其中，瘙痒问题最为突出，多项研究显示其发生率接近 60%，且具有明显剂量依赖性。从治疗效果反馈来看，约 50% 患者接受 OCA 治疗后，未能达到预期疗效。 在这样的背景下，Seladelpar 的出现，无疑给 PBC 患者带来了新的曙光。它有着独特的差异化优势，从机制上实现了胆汁淤积、炎症、瘙痒 “一药三管”。作为一种口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体 δ（PPARδ）激动剂，Seladelpar 通过激活 PPARδ，有效调控胆汁酸代谢，改善胆汁淤积，从根源上解决胆汁流动受阻的问题；同时，它能够减轻肝脏炎症，缓解肝脏内胆管的炎症和破坏，降低肝脏损伤的风险；还能显著减轻患者的瘙痒症状，提高患者的生活质量。 在 RESPONSE 研究中，Seladelpar 治疗组在综合生化应答、ALP 值正常化以及瘙痒减轻等方面都取得了显著优于安慰剂组的成绩，这不仅证明了它的疗效，也为 PBC 患者提供了一种更有效的治疗选择，有望成为 PBC 患者的 “救星”，改写他们的治疗史。 百亿市场争夺战 随着全球对健康的重视以及医疗技术的发展，医药市场规模不断扩大，原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗市场也呈现出迅猛的增长态势。据相关数据统计，2017 年全球 PBC 治疗市场规模为 5.26 亿美元 ，预计未来 10 年将以 36.3% 的复合增长率攀升，到 2026 年有望达到 85.93 亿美元 ，如此巨大的市场潜力，吸引了众多药企的目光，一场激烈的市场争夺战已然拉开帷幕。 在这场争夺战中，Seladelpar 虽然凭借其独特的疗效和作用机制脱颖而出，但也面临着诸多强劲的竞争对手。Genfit 公司研发的 Elafibranor 属于 PPARα/δ 激动剂，目前其治疗 PBC 的新药上市申请已获美国 FDA 受理。GSK 公司开发的 Linerixibat 是一款口服回肠胆汁酸转运蛋白选择性抑制剂，旨在治疗 PBC 相关胆汁淤积性瘙痒，2 期研究成果表明，它有效减轻了胆汁淤积性瘙痒，且未引发严重不良事件。这些竞争对手的产品在不同方面都有着各自的优势，给 Seladelpar 的市场推广带来了不小的压力。 吉利德在肝病领域有着深厚的布局和长远的战略规划。从丙肝到 MASH 再到 PBC，吉利德不断拓展自己在肝病治疗领域的版图。在丙肝治疗方面，其研发的 Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改写丙肝治疗历史，对多种丙肝基因型治愈率颇高，疗程相对较短，副作用较小，让丙肝从一种难以治愈的疾病变成了可以被有效控制的疾病 。在乙肝治疗领域，Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦）表现优异，低剂量便能实现高效病毒抑制，且对肾脏和骨骼安全性更佳，为乙肝患者带来了更好的治疗选择。 在 MASH 领域，吉利德通过一系列收购与合作，构建起完整的 MASH 产品线，涵盖 TGFβ 抗体、ASK - 1 抑制剂、ACC 抑制剂和 FXR 激动剂等。即便部分 MASH 药物临床试验受挫，吉利德也未轻言放弃。如旗下 ACC 抑制剂 Firsocostat，临床试验中显著降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超 30% 。此外，吉利德还携手人工智能公司 Insitro，借助机器学习技术加速 MASH 药物研发进程，展现出其在肝病领域持续创新和进取的决心。 收购 CymaBay 获得 Seladelpar，更是吉利德在肝病领域的一次重要战略布局。Seladelpar 的上市，填补了 PBC 治疗的空白，为吉利德在肝病领域的竞争增添了有力的砝码，进一步巩固了其在罕见病治疗领域的地位。2024 年吉利德财报显示，其总营收入达 287.54 亿美元 ，其中肝病业务收入 30.21 亿美元，同比增长 9% ，肝病业务收入占总营收 10.5% ，丙肝药物索磷布韦 + 维帕他韦以及乙肝药物丙酚替诺福韦这两款药物 2024 年全年收入超 25 亿美元，Seladelpar 自 2024 年上市以来也为吉利德贡献 3000 万美元营收 ，这足以证明吉利德在肝病领域的市场影响力和盈利能力。 然而，吉利德在肝病领域的发展也并非一帆风顺，存在着一些隐忧。在激烈的市场竞争中，如何保持 Seladelpar 的竞争优势，应对其他竞争对手的挑战，是吉利德需要面对的问题。药物研发本身就充满了不确定性，虽然吉利德在肝病领域已经取得了不少成果，但未来的研发道路上仍可能面临各种困难和挫折，如研发周期延长、研发成本增加、临床试验失败等风险。市场准入和医保覆盖也是影响药物推广和销售的重要因素，如果不能顺利解决这些问题，将限制吉利德产品的市场拓展。 结语 Seladelpar 获批是肝病治疗领域重要里程碑，给原发性胆汁性胆管炎患者带来希望，助力吉利德在肝病市场竞争，是科研与人类对抗疾病的重大突破。但 PBC 治疗领域仍面临提高疗效、降低副作用、扩大药物可及性等挑战和未满足需求。未来随着科技进步和疾病机制研究深入，有望出现更多创新疗法和药物，提升患者治疗体验与生活质量。 参考来源： 1、吉利德官网 智药研习社近期会议预告 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

近日，吉利德宣布，欧盟委员会（EC）已有条件批准Seladelpar上市，与熊去氧胆酸（UDCA）联用，治疗对UDCA单药应答不足的原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者；或者作为单药，治疗对UDCA治疗不耐受的PBC患者。 Seladelpar是目前首个且唯一在生化反应、碱性磷酸酶正常化以及瘙痒缓解等方面，相较于安慰剂均取得显著改善效果的疗法。此次获批，意味着欧洲经济区（EEA）的罕见肝病患者将拥有一项重要的治疗新选择。 1 从MASH困境到PBC突破 Seladelpar的研发历程充满波折。最初由CymaBay公司研发，2006年，强生与CymaBay Therapeutics就代谢疾病药物达成全面开发与商业化协议，强生获得包含Seladelpar在内的3款药物授权许可。2024年2月，吉利德豪掷43亿美元收购CymaBay Therapeutics，将核心管线药物Seladelpar收入囊中。2024年8月9日，就在Seladelpar美国FDA PDUFA日期（8月14日）前一周，吉利德迅速出手，以3.2亿美元价格从强生处购得Seladelpar的全球特许权使用费。 这一系列动作背后，既展现出吉利德在原发性胆汁性胆管炎治疗领域的战略谋划，也凸显其对Seladelpar寄予的厚望，力求借此重塑PBC领域竞争格局。 目前该药物已在全球多地批准上市。在美国，Seladelpar（商品名为Livdelzi）于2024年8月获得FDA加速批准上市；在英国，于2025年1月获批上市；在欧盟，于2025年2月批准上市，用于治疗PBC。Seladelpar曾获得FDA授予的突破性疗法认定以及针对PBC患者的孤儿药资格，以及欧洲药品管理局授予的PRIME资格。 从药理机制看，Seladelpar是一种口服的强效选择性过氧化物酶体增殖物活化受体δ（PPARδ）激动剂。PPARδ作为核受体，在调控胆汁酸代谢、炎症及纤维化进程中起着关键作用。Seladelpar通过激活PPARδ，能够有效改善胆汁淤积、减轻肝脏炎症和纤维化，从而改善PBC患者的症状和预后。 欧盟此次批准是基于关键性RESPONSE研究的结果。RESPONSE是一项双盲、安慰剂对照的临床3期临床试验，旨在评估Seladelpar对UDCA一线治疗反应不充分或不耐受的成年PBC患者的疗效和安全性。该试验在全球招募了193名参与者。试验中，受试者每日口服10毫克Seladelpar或安慰剂，对碱性磷酸酶（ALP）及与肝功能、患者生活质量相关治疗终点展开评估。 结果显示，持续观察12个月后，在接受Seladelpar治疗的受试者中，高达62%成功达到综合生化应答这一关键主要终点，而安慰剂组仅20%。在ALP值正常化方面，Seladelpar治疗组有25%的受试者于第12个月实现，安慰剂组则无此变化。以第6个月与基线相比的瘙痒评分变化作为关键性次要终点进行考量，接受Seladelpar治疗的患者显示出与安慰剂相比具有统计学显著性的瘙痒减轻。 不过，Seladelpar并非一路顺遂。此前开发用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）时，一项2期研究表明其获益不及安慰剂，还存在潜在安全性问题，CymaBay遂终止该药物在MASH领域的研发。随着对其作用机制深入挖掘，吉利德看中它在PBC领域的治疗潜力，最终助力Seladelpar在PBC治疗领域获批，为众多患者带来希望之光。 2 百亿市场待启，现有药物选择有限 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性肝病，患者需终身与之抗争，其发病根源至今尚未被科学界完全破解。PBC主要特征为胆汁流动受阻，有毒胆汁酸在肝脏积聚，引发炎症，致使肝内胆管逐渐受损，反映在生化指标上，就是ALP、丙氨酸转氨酶(ALT)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)以及总胆红素水平升高。当下，PBC仍无法根治，治疗目标聚焦于延缓疾病进展、减轻胆汁淤积相关症状，如胆汁性瘙痒。 据统计，欧洲约有16.3万人罹患PBC。尽管发病率呈上升态势，可治疗药物选择却极为有限。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC一线治疗用药，1998年获美国FDA批准上市。虽然UDCA能够在一定程度上减缓肝损伤、阻止病情恶化，但约40%患者对其无应答，疾病进展风险依然存在。许多患者即便接受现有治疗方案，肝功能检查结果依旧异常，且瘙痒症状难以改善。 奥贝胆酸（OCA）于2016年获美国FDA批准，作为PBC二线治疗药物，与UDCA联用治疗对UDCA应答不佳患者，或单药用于UDCA不耐受患者。但随着研究深入，OCA的局限性逐渐暴露。不良反应方面，瘙痒问题最为突出，多项研究显示其发生率接近60%，且具有明显剂量依赖性。从治疗效果反馈来看，约50%患者接受OCA治疗后，未能达到预期疗效。 目前，PBC的治疗路径通常是在启动规范化的UDCA治疗1年后进行评估，对UDCA应答不佳的患者采用二线药物治疗，因而患者对UDCA产生良好应答是临床治疗的关键目标。即便如此，部分患者虽应答良好，但倘若ALP未彻底恢复正常，尤其是年轻且合并肝纤维化的患者，出现不良事件的风险依旧颇高。鉴于此，ALP正常化已成为PBC治疗的强化方向。 在此背景下，Seladelpar的出现，无疑为PBC患者开启了一扇全新的治疗大门。 业内相关数据统计称，2017年全球PBC治疗市场规模为5.26亿美元，预计未来10年将以36.3%的复合增长率攀升，到2026年有望达到85.93亿美元。可见，PBC治疗领域存在大量未被满足的临床需求。 全球范围内，进入临床阶段的原发性胆汁性胆管炎（PBC）新药已超20款，其中多数处于临床2期。现阶段新药类型主要涵盖PPAR激动剂、FXR激动剂、IBAT抑制剂等，尤以FXR激动剂与PPAR激动剂的布局最为广泛。Genfit公司研发的Elafibranor属于PPARα/δ激动剂，目前其治疗PBC的新药上市申请已获美国FDA受理。GSK公司开发的Linerixibat是一款口服回肠胆汁酸转运蛋白选择性抑制剂，旨在治疗PBC相关胆汁淤积性瘙痒，2期研究成果表明，它有效减轻了胆汁淤积性瘙痒，且未引发严重不良事件。 国内诸多企业也纷纷投身PBC适应症开发领域，研发进程最高已达临床2期。歌礼制药自主研制的ASC42是新型高效选择性非甾类FXR激动剂，依据其1期临床试验数据，在健康受试者群体中，无论是单次给予高达100毫克的剂量，还是14天内多次给予日剂量高达15毫克的情况下，ASC42总体安全性良好，人体耐受性佳。泽璟制药自主研发的奥贝胆酸镁片（ZG5266）同样是FXR激动剂，现阶段正处于治疗原发性胆汁淤积性肝硬化的临床1/2期试验。 3 吉利德的肝病领域蓝图 近年来，吉利德在肝病领域动作不断，从收购CymaBay斩获突破性药物Seladelpar，到布局MASH治疗市场，试图在肝病治疗版图中抢占制高点。 2024年那场43亿美元的收购，让吉利德将CymaBay的核心产品Seladelpar据为己有，主攻原发性胆汁性胆管炎治疗。如今Seladelpar多地上市，填补PBC治疗空白的同时，为吉利德在肝病领域布局筑牢根基。通过此次收购，吉利德不仅掌控Seladelpar全球权益，还进一步巩固其在罕见病治疗领域地位。 除了PBC，吉利德在MASH领域的布局同样引人注目。通过一系列收购与合作，构建起完整的MASH产品线，涵盖TGFβ抗体、ASK-1抑制剂、ACC抑制剂和FXR激动剂等。即便部分MASH药物临床试验受挫，吉利德也未轻言放弃。如旗下ACC抑制剂Firsocostat，临床试验中显著降低肝脂肪含量，部分患者肝脂肪含量降幅超30%。此外，吉利德还携手人工智能公司Insitro，借助机器学习技术加速MASH药物研发进程。 病毒性肝炎方面，吉利德更是深耕多年。以丙型肝炎为例，其研发的Epclusa（Sofosbuvir+Velpatasvir）近乎改写丙肝治疗历史，对多种丙肝基因型治愈率颇高，疗程相对较短，副作用较小。乙肝治疗领域，Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦）表现优异，低剂量便能实现高效病毒抑制，且对肾脏和骨骼安全性更佳。2023年，吉利德与Assembly Biosciences达成合作协议，引入3款抗病毒药物，推进针对疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒等新型抗病毒疗法的研发，为长期布局持续赋能。 吉利德财报显示，2024年总营收入达287.54亿美元；其中肝病业务收入30.21亿美元，同比增长9%；肝病业务收入占总营收10.5%。丙肝药物索磷布韦+维帕他韦以及乙肝药物丙酚替诺福韦这两款药物2024年全年收入超25亿美元，Seladelpar自2024年上市以来也为吉利德贡献3000万美元营收。 4 结语 Seladelpar已经获得FDA加速批准用于PBC的治疗，作为FDA加速批准条件之一，吉利德承诺开展一项名为AFFIRM的确认性长期结局研究，目前已在代偿期肝硬化患者中启动。该研究将长期监测患者治疗效果与安全性，进一步验证Seladelpar的临床价值，为其长远、广泛应用筑牢根基，有望持续造福更多肝病患者。 参考来源： 1、吉利德官网、财报 2、药智数据 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦