A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 2/3 Study to Assess the Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Obeticholic Acid Compared to Placebo in Pediatric Subjects With Biliary Atresia, Post-hepatoportoenterostomy

This study will evaluate the efficacy, safety and tolerability, as well as PK/PD of OCA in eligible pediatric participants with biliary atresia with successful hepatoportoenterostomy (HPE, also known as a Kasai portoenterostomy). The double-blind period comprises of 2 phases: dose titration phase and age expansion treatment phase.

开始日期2024-09-02

申办/合作机构

Intercept Pharmaceuticals, Inc.

NCT06488911 / Enrolling by invitation临床3期

A Phase 3, Open-Label, Long-Term Safety Extension Study Evaluating the Safety and Tolerability of the Fixed-Dose Combination of Obeticholic Acid and Bezafibrate in Subjects With Primary Biliary Cholangitis

An Open Label Long-Term Study to Evaluate the Safety and Tolerability of the Fixed-Dose Combination (FDC) of Obeticholic Acid (OCA) and Bezafibrate (BZF) tablet in Subjects with Primary Biliary Cholangitis (PBC).

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

Intercept Pharmaceuticals, Inc.

CTR20233711 / Recruiting临床3期

奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎的有效性和安全性研究

评价奥贝胆酸片治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的有效性和安全性。

开始日期2024-01-12

申办/合作机构

杭州民生药业股份有限公司

100 项与奥贝胆酸相关的临床结果

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100 项与奥贝胆酸相关的转化医学

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100 项与奥贝胆酸相关的专利（医药）

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1,399

项与奥贝胆酸相关的文献（医药）

2024-12-31·RENAL FAILURE

Obeticholic acid ameliorates sepsis-induced renal mitochondrial damage by inhibiting the NF-κb signaling pathway

Article

作者: Liu, Jingfeng ; Qin, Da ; Jing, Danyang ; Li, Tian ; Duan, Meili ; Li, Yu ; Lin, Jin

Acute kidney injury (AKI), a common complication of sepsis, might be caused by overactivated inflammation, mitochondrial damage, and oxidative stress. However, the mechanisms underlying sepsis-induced AKI (SAKI) have not been fully elucidated, and there is a lack of effective therapies for AKI. To this end, this study aimed to investigate whether obeticholic acid (OCA) has a renoprotective effect on SAKI and to explore its mechanism of action. Through bioinformatics analysis, our study confirmed that the mitochondria might be a critical target for the treatment of SAKI. Thus, a septic rat model was established by cecal ligation puncture (CLP) surgery. Our results showed an evoked inflammatory response via the NF-κB signaling pathway and NLRP3 inflammasome activation in septic rats, which led to mitochondrial damage and oxidative stress. OCA, an Farnesoid X Receptor (FXR) agonist, has shown anti-inflammatory effects in numerous studies. However, the effects of OCA on SAKI remain unclear. In this study, we revealed that pretreatment with OCA can inhibit the inflammatory response by reducing the synthesis of proinflammatory factors (such as IL-1β and NLRP3) via blocking NF-κB and alleviating mitochondrial damage and oxidative stress in the septic rat model. Overall, this study provides insight into the excessive inflammation-induced SAKI caused by mitochondrial damage and evidence for the potential use of OCA in SAKI treatment.

2024-12-01·INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY

NR1H4 ameliorates Parkinson’s disease via inhibiting astrocyte activation and neuroinflammation in a CEBPβ/NF-κB dependent manner

Article

作者: Huang, Jinsha ; Yu, Danfang ; Xia, Yun ; Kuang, Guiying ; Wang, Tao ; Hu, Xinyu ; Liu, Hanshu ; Yu, Qinwei ; Xiong, Nian ; Liu, Long ; Zhang, Shurui ; Li, Jingwen

Parkinson's Disease (PD) is a degenerative disease driven by neuroinflammation. Nuclear receptor subfamily 1 group H member 4 (NR1H4), a nuclear receptor involved in metabolic and inflammatory regulation, is found to be widely expressed in central nervous system. Previous studies suggested the protective role of NR1H4 in various diseases related to inflammation, whether NR1H4 participates in PD progression remains unknown. To investigate the role of NR1H4 in neuroinflammation regulation, especially astrocyte activation during PD, siRNA and adenovirus were used to manipulate Nr1h4 expression. RNA-sequencing (RNA-seq), quantitative real-time PCR, enzyme-linked immunosorbent assay, Chromatin immunoprecipitation and western blotting were performed to further study the underlying mechanisms. We identified that NR1H4 was down-regulated during PD progression. In vitro experiments suggested that Nr1h4 knockdown led to inflammatory response, reactive oxygen species generation and astrocytes activation whereasNr1h4 overexpressionhad the opposite effects. The results of RNA-seq on astrocytes revealed that NR1H4 manipulated neuroinflammation in a CEBPβ/NF-κB dependent manner. Additionally, pharmacological activation of NR1H4 via Obeticholic acid ameliorated neuroinflammation and promoted neuronal survival. Our study first proved the neuroprotective effects of NR1H4against PD via inhibiting astrocyte activation and neuroinflammation in a CEBPβ/NF-κB dependent manner.

2024-12-01·Molecular biology reports

The obeticholic acid can positively regulate the cancerous behavior of MCF7 breast cancer cell line

Article

作者: Eivazi, Neda ; Emamgholipour, Solaleh ; Rahmani, Reza ; Aminian, Mahdi ; Jalilian, Ali ; Paknejad, Maliheh

BACKGROUND:

The diagnosis and treatment processes of cancer are among the main challenges of medical science in recent decades. The use of different therapeutic agents is one of the most common methods frequently utilized for cancer treatment. Accumulating evidence points to a potential effect of Obeticholic acid (OCA), a specific ligand for farnesoid X receptor, on the regulation of cancer-associated pathways. In spite of tremendous efforts to introduce OCA into the clinical setting, there is a great deal of uncertainty about its impact on breast cancer treatment. This study was performed to evaluate the effects of OCA on breast cancer.

METHODS AND RESULTS:

In this experiment, the MCF-7 (Michigan Cancer Foundation-7) cell line was treated with 0.1 µM OCA, and cancerous characteristics of the MCF-7 cell line was evaluated by the MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2 H-tetrazolium bromide) assay, gelatin zymography, western blot, Real-time PCR, flow cytometry, and ELISA techniques. The results indicated that OCA increased the rate of apoptosis and the expression levels of PPARα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha) and TIMP-1 (tissue inhibitor of metalloproteinase-1) genes in this cell line, while it reduced the mRNA levels of MMP7 (matrix metalloproteinase 7) and Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) genes, as well as the protein levels of the active form of AKT (protein kinase B), Erk1/2 (extracellular signal-regulated kinase 1/2) and STAT3 (Signal transducers and activators of transcription-3). Also, OCA decreased the activity of MMP9, while it increased the secretion of VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A).

CONCLUSIONS:

It seems that OCA can exert anti-cancer effects on the MCF-7 cells by reducing growth, proliferation, migration, invasion, and regulation of the expression of genes involved in cancer-associated pathways. However, it should be noted that further studies are warranted to establish this concept, especially the increase of VEGF-A can be considered a challenge for the results of this study.

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项与奥贝胆酸相关的新闻（医药）

2024-10-31

·精准药物

【Cell 】雷晓光/李毓龙/陈煜等合作阐明这一疾病的分子机制，开辟治疗新途径

瘙痒自古以来便为人们所关注，苏东坡曾感慨“忍痛易，忍痒难”，生动表达了瘙痒所带来的痛苦。现代医学已表明，组胺依赖的急性瘙痒，如过敏或蚊虫叮咬等，可通过抗组胺类药物有效缓解。然而，非组胺依赖的全身性慢性瘙痒却无法通过这种药物进行治疗，因而困扰了大量慢性瘙痒患者。胆酸在人体中具有至关重要的生理功能，主要参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。胆酸通过肠肝循环不断再利用，维持着机体的代谢平衡。然而，当胆汁流动受阻，发生胆汁淤积时，胆酸无法正常代谢并在体内积累，导致约80%的胆汁淤积患者出现严重的慢性瘙痒，极大地影响其生活质量。迄今为止，导致胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确，且缺乏有效的治疗药物。由于胆汁淤积瘙痒是一直以来未被满足的临床需求，2024年10月29日，北京大学雷晓光课题组联合北京大学李毓龙课题组，及北京佑安医院陈煜课题组，在Cell在线发表了题为Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch 的开拓性研究成果，系统地揭示了人体内源“天然产物”分子胆酸诱导胆汁淤积瘙痒的分子机制，并且开发出针对多种肝胆疾病具有良好治疗效果且不存在瘙痒副作用的先导药物分子。首先，雷晓光课题组与北京佑安医院陈煜团队合作，收集到数十例有瘙痒症状或无明显瘙痒症状的胆汁淤积病人血浆样本。研究者通过分析这些病人血浆中的28种不同胆酸成分，发现在伴有瘙痒症状的胆汁淤积患者中，一种包含了特殊修饰的3位羟基磺酸化胆酸（BA-3S）含量显著高于无瘙痒症状的患者。这种修饰主要发生在肝脏中，用于增强胆酸的水溶性从而利于排出体内，是胆汁淤积病人自我调节的一种方式。本研究中的发现表明，这类磺酸化修饰的胆酸很可能也与胆汁淤积病人的瘙痒症状有着密切的联系，有望将其作为一种新的生物标志物，用于预测和监测瘙痒的发生。那么，磺酸化修饰后的胆酸是如何导致胆汁淤积病人产生瘙痒症状的呢？接下来，研究者针对这一分子机制展开了详细的研究。早在2019年，研究人员已经发现，胆酸是表达在人类背根神经节中的G蛋白偶联受体MRGPRX4（hX4）的内源性配体，能够通过激活hX4导致瘙痒（Elife 2019, 8: e48431; PNAS 2019, 116: 10525-10530）。研究者就怀疑，是不是磺酸化后的胆酸对于hX4具有更强的亲和力，从而产生这种更为严重的瘙痒现象。为了证明这一点，研究者测试了不同修饰类型的胆酸对于hX4的激活活性，结果表明胆酸的3号位羟基（3-OH）对于激活hX4具有非常重要的作用，其被磺酸化修饰后显著提高了亲和力，被氧化后则显著降低了激活活性。接着，为了证实这种亲和力的增强能够导致瘙痒的症状，雷晓光课题组与北京大学李毓龙课题组合作，构建了hX4人源化大鼠的动物模型，用于研究瘙痒症状。研究者选择对hX4激活活性最强的DCA和DCA-3S进行验证，结果表明这两种胆酸都能够导致人源化大鼠产生瘙痒症状，并且DCA-3S能够产生更为严重的瘙痒。那么磺酸化修饰是如何增强胆酸对于hX4的亲和力的呢？研究者尝试利用冷冻电镜技术解析DCA-3S与hX4的复合物结构，然而尽管做了大量的尝试，但都无法成功获得复合物结构，他们推测可能是DCA-3S的亲和力依然不足导致的。在2021年，Bryan课题组首次解析了hX4与外源性配体的复合物结构，他们发现hX4的配体结合口袋包含了丰富的带正电氨基酸（Nature 2021, 600: 170-175）。因此，研究者推测磺酸化胆酸活性的提高可能与磺酸基团携带了一个负电荷有关。基于此，研究者做了大胆的推测：进一步增加其携带的电荷数或许能够进一步提升亲和力。因此，他们将磺酸基团换成了携带两个负电荷的磷酸基团，人工合成了3位磷酸化修饰胆酸DCA-3P。非常惊喜的是，这种磷酸化修饰确实将其亲和力提升了近十倍。利用DCA-3P，研究者成功解析了胆酸类化合物与hX4的复合物结构，首次揭示了胆酸是如何激活hX4的分子机制。更有趣的是，DCA-3P所结合的口袋与目前所报道的其余MRGPRX家族受体小分子的结合口袋都不一样。其余的小分子都结合在MRGPRX家族更靠近溶剂的部分，而DCA-3P则以垂直的方式地结合在hX4内部。值得一提的是，在研究团队获得这个cryo-EM复合物结构之前，也曾尝试过利用AlphaFold和分子动力学模拟的方式去解释胆酸与hX4的结合机制，然而预测的结果表明DCA-3P结合位置与所报道的其他分子类似结合在更靠近溶剂的部分，与实验解析出来的结果完全不同，这也进一步证实一定程度上预测的模型与实际结果依旧存在着较大差距。正如所预测的那样，DCA-3P的磷酸部分（P-Head）被锁定在富含正电氨基酸的结合腔中，这种静电相互作用正是导致磺酸化和磷酸化胆酸激活活性提升的主要原因。此外，研究者也发现，DCA-3P中部的疏水部分（H-Middle）通过疏水相互作用被hX4中间丰富的疏水氨基酸所稳定。和之前的工作所推测的不同的是，DCA-3P的羧酸部分（C-Tail）并非如预测的那般结合在hX4的正电氨基酸富集区域（Sci. Transl. Med. 2024, 16: eadk8198），而是与发生构象变化的R241形成氢键相互作用。这些研究详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制，展示了3-OH基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。在对胆酸和瘙痒机制进行深入研究的同时，研究者也同时关注到现有临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中的瘙痒副作用。OCA是一种强效的法尼醇X受体（FXR）激动剂，广泛用于治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）。然而，其剂量依赖性的瘙痒副作用限制了OCA在临床中的广泛应用。由于OCA也是胆酸类似物，并且同样包含了至关重要的3位羟基基团，因此，研究者推测其产生瘙痒的副作用可能也是通过激活hX4来实现的。研究者进一步从分子、动物、人体等多方位的角度证实，OCA确实可以激活hX4并且在人源化大鼠模型，甚至人体上产生剂量依赖性的瘙痒症状。因此，OCA导致瘙痒副作用的靶点确实就是hX4。在证实了OCA的副作用靶点后，是否能够基于前期的机制研究，改造OCA使其保留治疗活性的同时失去瘙痒的副作用呢？基于对胆酸激活hX4机制的深入理解，研究团队对OCA进行了精准的结构改造，去除了其激活hX4所必需的3-OH基团，成功获得了化合物C7。令人惊喜的是，通过细胞水平的实验证实，C7失去了激活hX4的能力但保留了对FXR的激活活性。进一步通过人源化大鼠动物模型验证，发现化合物C7并不会使人源化大鼠产生瘙痒的症状！这也就说明，基于胆酸激活hX4的分子机制，非常精准地使得OCA失去了原本导致瘙痒的功能。虽然通过分子设计使得C7成功失去了导致瘙痒的功能，那么它是否依旧具有治疗肝病的活性呢？之前的研究表明，FXR激动剂可调控胆酸代谢和脂质稳态相关基因的表达，这是OCA在治疗肝病（如PBC和NASH）中的临床优势所在。为了研究C7的全基因组效应，研究人员对C7和OCA处理后的HepG2细胞进行了RNA测序分析。结果显示，C7显著下调了胆汁酸和脂肪酸合成相关基因的表达，同时上调了与胆汁分泌相关的基因。相比对照组，C7和OCA分别改变了1021和629个基因的表达，且有376个基因的变化是两者共同的。定量PCR也验证了这些结果，证实C7显著下调了Cyp7a1，并上调了Nr0b2和Abcb11的表达。研究团队进一步证实了C7在治疗NASH等肝脏疾病方面依然具备显著疗效，且不会引发瘙痒问题。这一突破性进展彻底解决了OCA的瘙痒副作用，为肝病临床治疗带来了全新的可能性。作者进一步研究了C7在肝脏相关疾病中的治疗作用。研究发现，C7在胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中展现出强大的肝保护作用和抗纤维化潜力。在α-萘基异硫氰酸酯（ANIT）诱导的胆汁淤积大鼠模型中，C7有效下调了与胆汁酸合成和炎症相关的基因表达，显著改善了胆汁分泌，减少了血清总胆红素、ALT和AST水平，并缓解了肝实质坏死和炎症细胞浸润。在胆管结扎（BDL）模型中，C7进一步减少了胆汁淤积引发的纤维化。在TAA诱导的NASH模型中，C7下调了纤维化和脂肪生成相关基因的表达，减少了肝脏损伤及纤维化，表现出显著的抗炎和抗纤维化功效。这些研究表明，C7有望成为治疗胆汁淤积和NASH等肝病的创新药物。综上所述，本研究工作围绕胆汁淤积瘙痒和肝病治疗新策略两个方面展开了非常系统的研究（下图）。第一个方面，从临床样本出发，结合高分辨质谱发现3位羟基磺酸化修饰胆酸在瘙痒胆汁淤积病人体内显著升高，它们能够通过增强对于hX4的激活活性从而导致更为严重的瘙痒症状。此外，利用冷冻电镜技术，解析了hX4与胆酸类似物的复合物结构，详细地阐明了胆酸的3-OH对于激活hX4的重要作用。第二个方面，研究者针对OCA在临床上导致瘙痒副作用开展了一系列的机制和分子改造研究。首先证实OCA通过激活hX4导致瘙痒副作用，接着根据发现的胆酸激活hX4的分子机制，精准地对OCA进行化学改造，成功地获得了失去瘙痒副作用，并且保留了肝病治疗活性的新一代药物分子C7，为临床肝病治疗提供了全新的可能性，有望彻底解决OCA在临床上应用中遇到的瘙痒难题。图. 该研究总结雷晓光教授、李毓龙教授、陈煜教授为论文的共同通讯作者。北京大学雷晓光课题组博士研究生杨军、李毓龙课题组博士毕业生赵天军、雷晓光课题组范俊萍博士和陈煜课题组邹怀宾博士为该论文的共同第一作者。原文链接： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.10.001 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

2024-10-31

·全式金生物

助力科研，全式金生物PCR产品AP221荣登Cell

文章信息文章题目 Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch 期刊 Cell 发表时间 2024年10月29日主要内容北京大学雷晓光课题组联合北京大学李毓龙课题组，及北京佑安医院陈煜课题组，在Cell杂志上发表了文章Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch，该研究系统地揭示了人体内源“天然产物”分子胆酸诱导胆汁淤积瘙痒的分子机制，并且开发出针对多种肝胆疾病具有良好治疗效果且不存在瘙痒副作用的先导药物分子。原文链接 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2024.10.001 使用TransGen产品 TransStart®FastPfu DNA Polymerase (AP221) 研究背景瘙痒自古以来一直被人们所关注，现代医学已表明，组胺依赖的急性瘙痒，如过敏或蚊虫叮咬等，可通过抗组胺类药物有效缓解。然而，非组胺依赖的全身性慢性瘙痒却无法通过这种药物进行治疗，因此困扰了大量慢性瘙痒患者。胆酸在人体中具有至关重要的生理功能，主要参与脂肪的消化吸收和胆固醇的代谢调节。胆酸通过肠肝循环不断再利用，维持着机体的代谢平衡。然而，当胆汁流动受阻，发生胆汁淤积时，胆酸无法正常代谢并在体内积累，导致约80%的胆汁淤积患者出现严重的慢性瘙痒，极大地影响他们的生活质量。迄今为止，导致胆汁淤积瘙痒的分子机制仍不明确，且缺乏有效的治疗药物。文章概述首先，该研究团队收集到数十例有瘙痒症状或无明显瘙痒症状的胆汁淤积病人血浆样本。通过分析这些样本发现在伴有瘙痒症状的胆汁淤积患者中，一种包含了特殊修饰的3位羟基磺酸化胆酸（BA-3S）含量显著增高，磺酸化修饰的胆酸很可能也与胆汁淤积病人的瘙痒症状有着密切的联系，有望用于预测和监测瘙痒的发生。那么，磺酸化修饰后的胆酸是如何导致胆汁淤积病人产生瘙痒症状的呢？接下来，研究者针对这一分子机制展开了详细的研究。研究者怀疑，是不是磺酸化后的胆酸对于hX4具有更强的亲和力，从而产生这种更为严重的瘙痒现象。为了证明这一点，研究者测试了不同修饰类型的胆酸对于hX4的激活活性，结果表明胆酸的3号位羟基（3-OH）对于激活hX4具有非常重要的作用，其被磺酸化修饰后显著提高了亲和力，被氧化后则显著降低了激活活性。接着，研究者发现DCA和DCA-3S这两种胆酸都能够导致人源化大鼠产生瘙痒症状，并且DCA-3S能够产生更为严重的瘙痒。那么磺酸化修饰是如何增强胆酸对于hX4的亲和力的呢？研究者推测磺酸化胆酸活性的提高可能与磺酸基团携带了一个负电荷有关。研究者通过人工合成的3位磷酸化修饰胆酸DCA-3P成功解析了胆酸类化合物与hX4的复合物结构，首次揭示了胆酸是如何激活hX4的分子机制。正如所预测的那样，DCA-3P的磷酸部分（P-Head）被锁定在富含正电氨基酸的结合腔中，这种静电相互作用正是导致磺酸化和磷酸化胆酸激活活性提升的主要原因。此外，研究者也发现，DCA-3P中部的疏水部分（H-Middle）通过疏水相互作用被hX4中间丰富的疏水氨基酸所稳定。这些研究详细阐明了胆酸激活hX4的分子机制，展示了3-OH基团和磺酸化修饰在激活hX4过程中发挥的关键作用，为我们理解胆酸诱发瘙痒提供了全新视角。随后研究者也同时关注到现有临床药物奥贝胆酸（OCA）在治疗过程中的瘙痒副作用，推测OCA产生瘙痒的副作用可能也是通过激活hX4来实现的。进一步通过分子、动物、人体等多方位的角度证实，OCA确实可以激活hX4并且在人源化大鼠模型，甚至人体上产生剂量依赖性的瘙痒症状。因此，OCA导致瘙痒副作用的靶点确实就是hX4。为了研究C7的全基因组效应，研究人员对C7和OCA处理后的HepG2细胞进行了RNA测序分析。结果证实了C7在治疗NASH等肝脏疾病方面依然具备显著疗效，且不会引发瘙痒问题。进一步研究发现，C7在胆汁淤积和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中展现出强大的肝保护作用和抗纤维化潜力，其有望成为治疗胆汁淤积和NASH等肝病的创新药物。综上所述，该研究工作围绕胆汁淤积瘙痒和肝病治疗新策略两个方面展开了非常系统的研究。第一个方面，从临床样本出发，结合高分辨质谱发现3位羟基磺酸化修饰胆酸在瘙痒胆汁淤积病人体内显著升高，它们能够通过增强对于hX4的激活活性从而导致更为严重的瘙痒症状。此外，利用冷冻电镜技术，解析了hX4与胆酸类似物的复合物结构，详细地阐明了胆酸的3-OH对于激活hX4的重要作用。第二个方面，研究者针对OCA在临床上导致瘙痒副作用开展了一系列的机制和分子改造研究。首先证实OCA通过激活hX4导致瘙痒副作用，接着根据发现的胆酸激活hX4的分子机制，精准地对OCA进行化学改造，成功地获得了失去瘙痒副作用，并且保留了肝病治疗活性的新一代药物分子C7，为临床肝病治疗提供了全新的可能性，有望彻底解决OCA在临床上应用中遇到的瘙痒难题。全式金产品支撑优质的试剂是科学研究的利器。全式金生物的PCR产品 TransStart®FastPfu DNA Polymerase (AP221) 助力本研究。 TransStart®FastPfu DNA Polymerase (AP221) 本产品是用于快速 PCR 的热启动高保真 DNA 聚合酶，其扩增效率高、扩增速度快 (4 kb/min，是普通 Pfu 酶的 8 倍)，克服了普通 Pfu 酶扩增效率低、产量低和扩增速度慢 (0.5 kb/min) 的缺陷，极大地缩短了反应时间，自上市以来多次荣登 Cell、Nature 等知名期刊，助力科学研究。产品特点快速：4 kb/min 的延伸速度高保真性：保真性为普通 Taq 酶的 54 倍，普通 Pfu 酶的 3 倍长片段扩增：基因组 DNA 片段的扩增可达 15 kb，Plasmid DNA 片段的扩增可达 20 kb 高特异性：采用“TransStart” 双封闭法新型热启动技术，同时封闭引物和模板扩增能力强：独有的 PCR Stimulant，提升该酶对复杂模板的扩增能力扩增产物为平端，可直接克隆于 pEASY®-Blunt 系列载体中数据展示使用 TransStart®FastPfu DNA Polymerase (AP221) 产品发表的部分文章： • Yang J, Zhao T J, Fan J P, et al. Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch [J]. Cell, 2024. • Wang Y, Zhang S, Yang X, et al. Mesoscale DNA feature in antibody-coding sequence facilitates somatic hypermutation[J]. Cell, 2023. • Zhang H, Zhu Y, Liu Z, et al. A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness[J]. Cell,2022. • Lei Z, Meng H, Liu L, et al. Mitochondrial base editor induces substantial nuclear off-target mutations[J]. Nature, 2022. • Chen J, Ou Y, Yang Y, et al. KLHL22 activates amino-acid-dependent mTORC1 signalling to promote tumorigenesis and ageing[J]. Nature, 2018 • Fan J, Ran H, Wei P L, et al. Pretrichodermamide A Biosynthesis Reveals the Hidden Diversity of Epidithiodiketopiperazines[J]. Angewandte Chemie, 2023. • Song Z, Zhou S, Zhang H, et al. Fungal secondary metabolism is governed by an RNA-binding protein CsdA/RsdA complex[J]. Nature Communications, 2023. • Lei Y, Fei P, Song B, et al. A loosened gating mechanism of RIG-I leads to autoimmune disorders[J]. Nucleic acids research, 2022. • Zhang H, Li Z, Zhou S, et al. A fungal NRPS-PKS enzyme catalyses the formation of the flavonoid naringenin[J]. Nature Communications, 2022. • Li Y, Zhao L, Zhang Y, et al. Structural basis for product specificities of MLL family methyltransferases[J]. Molecular Cell, 2022. 全式金生物产品再一次登上 Cell 期刊，证明了大家对全式金生物产品品质和实力的认可，也完美诠释了全式金生物一直以来秉承的“品质高于一切，精品服务客户”的理念。全式金生物始终在助力科研的道路上砥砺前行，希望未来能与更多的科研工作者并肩奋斗，用更多更好的产品持续助力科研。

临床研究

2024-10-28

·药智网

2024年集体爆发的MASH市场，竞争格局几何？

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。 10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。 10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。四大方向推动MASH机制逐渐清晰就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。表1.MASH临床III期管线药品名称靶点适应症最高阶段原研单位利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期赛诺菲依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期丹麦诺和诺德公司腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期雅培制药芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期阿斯利康瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期美国吉利德科学公司塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期上海轶诺药业有限公司依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期德国霍克大药厂数据来源：药智数据三大靶点引领MASH新药加速落地就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。数据来源：药智数据从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。数据来源：药智数据 GLP-1 由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰临床Ⅲ期可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康临床Ⅲ期替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司临床Ⅱ期派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司临床Ⅱ期巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲临床Ⅱ期依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社临床Ⅱ期数据来源：药智数据截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4）作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司临床Ⅱ期尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司临床Ⅱ期卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期数据来源：药智数据而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。 THR-β THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：调控脂肪合成调控脂肪酸氧化作用调控胆固醇代谢调控线粒体功能通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法药品名称靶点原研单位适应症最高阶段瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。小结纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

ASH会议临床2期申请上市临床结果上市批准

100 项与奥贝胆酸相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09360	奥贝胆酸	A05AA04	DB05990

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性胆汁性胆管炎	欧盟	Advanz Pharma Corp. Ltd.	2016-12-12
胆汁性肝硬化	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2016-05-27

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝纤维化	申请上市	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2023-01-20
非酒精性脂肪性肝炎	申请上市	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2019-09-20
胆道闭锁	临床3期	澳大利亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-09-02
胆道闭锁	临床3期	马来西亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-09-02
胆道闭锁	临床3期	新西兰	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2024-09-02
代偿期肝硬化	临床3期	美国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-30
代偿期肝硬化	临床3期	澳大利亚	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-30
代偿期肝硬化	临床3期	加拿大	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-30
代偿期肝硬化	临床3期	法国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-30
代偿期肝硬化	临床3期	德国	Intercept Pharmaceuticals, Inc.	2017-08-30

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02308111 (COBALT, GlobeNewswire) 人工标引	N/A	原发性胆汁性胆管炎	-	obeticholic acid	鹽製遞艱壓淵觸蓋願選(製鹽顧構鹽壓鏇願窪鹹) = 糧觸廠構製顧夢願壓鏇構壓窪獵鏇觸醖選鏇膚 (構簾構簾獵築窪觸糧壓 )	积极	2024-09-06
				external control	鹽製遞艱壓淵觸蓋願選(製鹽顧構鹽壓鏇願窪鹹) = 壓鬱構壓壓構範遞選觸構壓窪獵鏇觸醖選鏇膚 (構簾構簾獵築窪觸糧壓 )
NCT02548351 (REGENERATE, CTgov)	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎 \| 纤维化	2,477	Placebo	衊襯鹹襯餘蓋鏇構積廠(餘製鏇觸觸觸廠鏇繭齋) = 觸艱範觸遞餘觸衊衊範製鬱醖鑰艱餘願範壓艱 (獵醖觸餘襯壓網繭顧膚, 觸鹽衊壓糧蓋齋膚遞齋 ~ 築餘遞遞憲觸繭遞鏇範) 更多	-	2024-09-05
NCT04594694 (747-213, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	原发性胆汁性胆管炎	75	bezafibrate 400 mg SR + OCA 5 mg titrated to 10 mg at week 4	窪蓋網鏇夢窪齋艱窪餘(齋顧壓憲鹹獵顧構觸窪) = 壓襯窪簾網淵糧積選積鹹淵鬱餘餘選獵憲夢製 (衊鑰繭窪觸觸壓製襯獵 ) 更多	积极	2024-05-18
				bezafibrate 200 mg IR + OCA 5 mg titrated to 10 mg at week 4	窪蓋網鏇夢窪齋艱窪餘(齋顧壓憲鹹獵顧構觸窪) = 繭繭鹹齋築鏇鏇鬱蓋觸鹹淵鬱餘餘選獵憲夢製 (衊鑰繭窪觸觸壓製襯獵 ) 更多
NCT02430077 (CTgov)	临床2期	家族局部性脂质营养不良	10	Obeticholic Acid	鹽餘淵網蓋觸遞膚製餘(製醖淵鬱鑰網糧網鑰衊) = 餘範鹹憲糧願憲製製網遞糧襯願網獵憲齋簾鹽 (製憲夢壓觸蓋獵糧鬱鹽, 蓋壓願夢淵鑰鹹餘膚齋 ~ 醖選齋築鏇憲膚鹽遞餘) 更多	-	2023-12-13
REVERSE (AASLD2023)	临床3期	代偿期肝硬化	919	Placebo	夢壓衊壓淵窪獵鹹繭糧(蓋襯膚糧鹽顧觸艱範構) = OCA resulted in reduced ALT levels vs placebo 蓋選鹹鑰顧膚鹹鑰壓蓋 (鏇齋艱積艱蓋醖廠鏇廠 ) 更多	-	2023-11-10
				OCA 10 mg
AASLD2023	N/A	原发性胆汁性胆管炎	-	obeticholic acid	製鏇範簾觸餘廠願襯夢(鬱鹽遞齋蓋顧齋壓鹽鏇): hazard ratio = 1.22 (95% CI, 1.196 ~ 1.245), P-Value = <0.001	-	2023-11-10
				obeticholic acid
COBALT (AASLD2023)	N/A	原发性胆汁性胆管炎	-	Obeticholic acid (OCA)	獵壓繭簾餘選願觸顧積(製簾壓範窪遞糧顧餘糧): P-Value = 0.88	-	2023-11-10
				Placebo
NCT03439254 (REVERSE, CTgov)	临床3期	非酒精性脂肪性肝炎 \| 纤维化 \| 代偿期肝硬化	919	placebo (DB: Placebo)	觸窪鏇蓋鑰壓顧繭糧繭(淵製鏇範艱襯鹹淵簾願) = 積壓繭獵餘鹹醖鹽積積顧遞餘餘膚衊積顧顧鬱 (網鏇醖鹽鹽選遞範壓獵, 遞糧鑰遞觸願窪夢築選 ~ 觸蓋憲膚淵鑰獵網醖觸) 更多	-	2023-10-23
				OCA (DB: OCA 10 Milligrams (mg))	觸窪鏇蓋鑰壓顧繭糧繭(淵製鏇範艱襯鹹淵簾願) = 簾襯築簾膚憲觸鹽憲衊顧遞餘餘膚衊積顧顧鬱 (網鏇醖鹽鹽選遞範壓獵, 鹹範繭顧膚製憲餘廠窪 ~ 壓醖廠積膚鏇鬱餘壓繭) 更多
NCT02308111 (COBALT, CTgov)	临床4期	原发性胆汁性胆管炎	334	Placebo	鏇窪願鹹積築艱襯壓範(願製遞醖糧鏇夢餘鏇鏇) = 製鏇艱簾糧鬱構鑰壓選衊網齋襯製遞鏇繭願範 (襯繭選憲築衊淵簾膚鏇, 艱廠觸鏇淵鑰糧觸窪膚 ~ 簾齋製壓獵鹹衊築獵襯) 更多	-	2023-03-09