Obeticholic acid

本文作者：云也 风波跌宕 5 个月后，这款已上市 8 年的重要肝病药物，终究还是撤市了。 风波起于欧洲。今年 6 月，欧洲药品管理局（EMA）称奥贝胆酸的临床获益不大于风险，建议撤销其上市许可。 经历了多次波折，时间来到 12 月，其生产厂商 Advanz Pharma 终于宣布，欧洲联盟普通法院已正式确定将不再延长欧洲委员会（EC）关于撤销 OCALIVA®（奥贝胆酸）在欧洲的附条件上市销售许可的决定。 一代传奇正式撤市，奥贝胆酸真的凉透了吗？那些还在申报的仿制药又会怎么样？ 撤销→恢复→再撤销 一代传奇正式撤市 6 月 28 日，欧洲药品管理局（EMA）的一则信息引起了巨大震动：经人用药品委员会（CHMP）审查，重要肝病药物奥贝胆酸的临床获益不大于风险，建议撤销其上市许可 [1]。 图源：资料 1 就在业界还在等待预期中漫长的论证和反转，这则建议却很快下文——9 月 3 日，欧洲委员会（EC）宣布：撤销奥贝胆酸在欧洲的附条件上市许可（CMA）[2]。 这一决定不仅让医药界哗然，更让众多依赖此药的患者和他们的医生不知所措。当时，Advanz Pharma 回应不认同 EC 的决定，认为该决定将使大量对奥贝胆酸反应良好的 PBC 患者，在治疗选择有限的情况下面临疾病进展的风险增加。 然而，仅仅 2 天后，事情又发生了戏剧性的转折，普通法院却宣布了暂停 EC 关于将这款药撤市的决定，奥贝胆酸竟然「死里逃生」。 从后续事实来看，EMA 的核心结论「现有数据无法证实奥贝胆酸的临床获益超过其潜在风险」，并没有被推翻。关键的临床研究结果显示，奥贝胆酸与安慰剂在死亡、肝移植或肝功能失代偿的主要复合终点中，未表现出统计学差异。 另外，安全性问题也是欧洲委员会考虑撤销奥贝胆酸 CMA 的重要因素之一。较高剂量的奥贝胆酸可能导致肝损伤风险增加，且该药物还容易引起明显的瘙痒等副作用。 结论没问题，那为何奥贝胆酸还能获得普通法院支持，短暂「死里逃生」？ 这主要还是出于法律程序和患者权益的考量。欧盟普通法院认为：「在欧洲委员会做出最终决定之前，应该给予患者和医药界更多的时间和机会来应对这一变化。」 图源：资料 3 那么问题来了，为何说「需要给患者和医药界时间」，奥贝胆酸就这么重要吗？ 首先，奥贝胆酸曾是被寄予厚望的传奇，它虽然不是一线用药，却有着非常独特的地位，是 20 年来唯一获批的原发性胆汁性肝硬化的重磅药物。 最初，奥贝胆酸是奔着治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）研发，但很遗憾未能取得预期的成功，研究人员转而开始探索奥贝胆酸在其他疾病中的治疗潜力，继而发现奥贝胆酸在原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗中展现出了独特的价值。 PBC 是一种罕见的进行性自身免疫性疾病，主要影响女性，由肝脏胆管破坏引起，会导致炎症、瘢痕形成和肝硬化，并增加患肝癌的风险。 对于对标准一线疗法熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不能耐受的 PBC 患者，奥贝胆酸是他们的一线希望，因此，奥贝胆酸成功在欧洲获得了附条件上市许可，用于治疗这类 PBC 患者。 Advanz Pharma 回应奥贝胆酸在欧洲正式撤市 图源：资料 4 仿制药尴尬了 Advanz Pharma 其实并非奥贝胆酸的原研药企。2022 年，它以 4.05 亿美元的预付款，4500 亿美元的里程碑付款收购了奥贝胆酸原研药企 Intercept 在欧洲、加拿大及美国以外所有市场的大部分子公司和权益。 没卖两年就黄了，Advanz Pharma 的憋屈可见一斑。 能感同身受 Advanz Pharma 的憋屈的，莫过于入局仿制奥贝胆酸的药企。 奥贝胆酸 2023 年销售额全球销售额为 3.44 亿美元，且市场预期一直积极。 目前，奥贝胆酸在印度、孟加拉国已有仿制药上市，我国奥贝胆酸原研药品并未进口上市，但国内仿制大军早已启程。 2021 年 3 月，奥贝胆酸入选我国第二批鼓励仿制药品目录。正大天晴和恒瑞医药进展最快，先后递交了上市申请，但均未通过。泰州复旦张江、扬子江药业、四川科伦药业和成都倍特药业等多家企业都已获准开展临床。 2024 年 2 月，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，受理正大天晴药业集团股份有限公司递交了奥贝胆酸片的上市申请，有望成为国内首仿。 图源：药企官网 有业内人士表示，国内是国内，国外是国外，做了验证性临床试验，就可以表明已验证安全性和有效性。欧美与我国有人种差异，国内有独立自主认知，正常审核即可。 但要说没影响，那也不免太乐观了。 国内审批机构肯定也会参考各国的审批情况。欧洲做出撤市决定，参考的是近 8 年的 Ⅳ 期临床数据。目前国内验证性临床都是参考的 Ⅲ 期数据，因此是否还能继续获批，得看审批机构如何考量。 那么问题自然就回到原点：奥贝胆酸到底有多大问题，真的会凉透吗？ 临床用药，会受多大影响？ 法院不再坚持，但药企显然还没放弃。Advanz Pharma 仍表示不同意此撤销决定，正在与相关国家机构讨论。CEO Steffen Wagner 称：「我们对普通法院的裁决非常失望。奥贝胆酸是欧洲大量 PBC 患者急需的治疗选择。」[4] 图源：资料 4 在 PBC 的治疗中，UDCA 一直是首选药物。但高达 50% 的患者在接受 UDAC 治疗后疾病并未得到改善。据一篇最新综述分析，PBC 其他有潜力的二线疗法都有效，但都不像奥贝胆酸这样已有较充足的、长期的现实世界疗效和安全性数据 [5]。 EMA 的撤市建议，主要是建立在 747-302 研究的内部对照分析数据上，但从该研究的外部对照数据来看，使用奥贝胆酸的确可以显著降低 PBC 患者出现负面临床结果的风险。 美国华盛顿州西雅图华盛顿州立大学 Elson S Floyd 医学院西北肝脏研究所所长 Kris Kowdley 认为：「此项分析结果表明奥贝胆酸治疗可能会改善 PBC 患者的临床结果，并证明了预先指定的外部对照数据在验证性试验中的重要性。外部对照研究在 PBC 等罕见疾病的临床试验中特别重要，在这些试验中，使用安慰剂对患者可能不公平。」 然而，美国 FDA 却又从安全性角度，给奥贝胆酸又来了一击。 11 月 12 日，保留奥贝胆酸在美权益的 Intercept Pharmaceuticals 收到了美国 FDA 的完整回复信（CRL），依据 9 月举行的胃肠道药物咨询委员会会议，不支持奥贝胆酸对 PBC 临床结局的益处大于风险，补充新药申请被驳回 [6]。 12 月 12 日，FDA 继续发布上市后临床试验数据的审查结果，认为在没有肝硬化的 PBC 患者中，奥贝胆酸会导致肝损伤的风险增加 [7]。 图源：资料 7 FDA 在新闻稿中表示，已通知医生和患者这一安全信息，无论患者是否已有肝硬化，用药过程中都需经常进行肝脏测试监测，必要时应及时停用。 纷争依然在继续，拉什大学医学中心实体器官移植副主任、肝病科科长 Nancy Reau 的观点，或许是奥贝胆酸走向撤市的最好注脚： 「我们对 PBC 生化缓解的理解一直在进步。此前很长一段时间，除了一线的 UDCA 外，我们很需要奥贝胆酸，因为这是很多患者唯一的治疗选择。PBC 患者需要 10～30 年才能看到最终的治疗结果，能在几年内就看到疗效，肯定是更轻症的患者。因此现在就下定论为时太早，未来也可能还有新的指标。」 「我理解欧盟和美国 FDA 的决定，我只是认为这不免会让一部分患者陷入困境。」 图源：资料 8 但毕竟「后浪」还是在成长的。 美国 FDA 于今年 6 月批准 Elafibranor 作为二线 PBC 治疗的第一款 PPAR 激动剂。今年 9 月时，EMA 也批准了其与 UDCA 联用的疗法，吉利德的 Livdelzi （seladelpar）也正在等待 EMA 审批。 奥贝胆酸仍是唯一一款靶向 FXR 的 PBC 二线药物，但却不再是唯一的 PBC 二线药物。 临床有了其他选项，这也是欧洲不再选择保住奥贝胆酸的底气。 策划：云也｜监制：islay 题图来源：图虫创意 + EMA 官网 参考资料： [1]https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva [2]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-european-commission-revocation-of-conditional-marketing-authorization-for-ocaliva-in-rare-disease-primary-biliary-cholangitis-pbc [3]https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/ocaliva-article-20-procedure-ema-recommends-revoking-conditional-marketing-authorisation-ocaliva_en.pdf [4]https://www.advanzpharma.com/news/2024/advanz-pharmas-response-to-the-reversal-of-the-suspension-of-the-european-commission-decision-on-the-ocaliva-conditional-marketing-authorisation-in-europe [5]Cumpian, N.A., Choi, G. & Saab, S. Review of Current and Upcoming Second-Line Treatments for Primary Biliary Cholangitis. Dig Dis Sci (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1007/s10620-024-08742-w [6]FDA. Serious liver injury being observed in patients without cirrhosis taking Ocaliva (obeticholic acid) to treat primary biliary cholangitis. December 12, 2024. Accessed December 12, 2024. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/serious-liver-injury-being-observed-patients-without-cirrhosis-taking-ocaliva-obeticholic-acid-treat?utm_medium=email&utm_source=govdelivery [7]Brooks, A. FDA Issues CRL to Obeticholic Acid (Ocaliva), Denies Full Approval for PBC. HCPLive. November 12, 2024. Accessed December 12, 2024. https://www.hcplive.com/view/fda-issues-crl-obeticholic-acid-ocaliva-denies-full-approval-pbc [8]https://www.hcplive.com/view/nancy-reau-md-obeticholic-acid-future-pbc-fda-advisory-committee-meeting 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

把握时代机遇，攻克肝病顽疾！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛今日启幕！ 冬风虽冷，医药人的心火不灭！2024年12月13日-14日，由肝病新药联盟和药时代共同举办的2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛在上海成功举行并圆满闭幕。会议齐聚30余位来自产、学、研、投的肝病专家和行业领袖，围绕主题“把握时代机遇，攻克肝病顽疾！”进行了精彩分享！现场座无虚席，气氛热烈非凡！ 在两天紧凑而充实的日程中，与会者们不仅聆听了多位顶尖学者和行业先锋带来的前沿报告，还参与了多场深度讨论和互动交流环节。演讲嘉宾结合各自行业经验，就肝病领域的临床诊疗、新药研发现状和前景、动物模型构建、投资市场分析等议题展开了干货满满的分享，并就当下热门靶点GLP-1在肝病领域的应用分享了新颖独到的见解。此外，为促进肝病领域合作交流，本次会议还特别设立了展台，为好产品、硬技术提供展示机会。 随着最后一个议程的结束，本次大会在一片热烈掌声中圆满落下帷幕。与会者纷纷表示受益匪浅，对肝病领域的未来发展充满期待。本次活动是肝病新药联盟举办的第三届年会，也是NASH新药联盟扩容为肝病新药联盟后的首次线下盛会，对联盟和肝病领域都意义非凡。未来，肝病新药联盟将继续携手药时代，为产学研投各界搭建交流合作桥梁，共迎肝病领域的美好明天！ 嘉宾合照 主办方丨肝病新药联盟 药时代 2024肝病新药联盟年会 上午场：开场致辞 主持人：董文心博士 美迪西药效部副总裁 2024肝病新药联盟年会 主题报告 毛化先生 沙利文大中华区合伙人兼董事总经理 MASH药物市场现状和未来趋势 MASH（代谢相关脂肪性肝炎）与代谢性疾病（如代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病）密切相关，这些疾病的发病率在全球范围内不断增加，造成了巨大的经济和社会负担。面对这一挑战，全球首款MASH创新药迎来获批，但鉴于疾病的复杂性和异质性，MASH市场仍是庞大的蓝海市场。据沙利文统计，截至2024年11月24日，全球已有6款MASH在研药物进入临床III期试验。可以预见的是，随着公众认知提升、政策支持加强以及临床研发进展，预计至2034年，全球MASH市场价值有望达到549亿美元。沙利文深耕全球资本市场及企业咨询服务，通过创新性提出的“全域投资管理”，为企业提供全方位的投融资及其他包括投融资CDD、估值服务、行业白皮书等各类专业咨询服务。 徐华强教授 中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任，凯思凯迪创始人、董事长 基于第一性原理的肝病创新药物设计 药物发现的第一性原理是遵循和强化人体生理学的固有规律。违背这一原则可能导致药物开发失败，如奥贝胆酸因忽视昼夜节律的影响而屡次受挫。凯思凯迪深刻认识到这一点，在设计CS0159时采用了短半衰期化合物，并基于独特的DMPK特性，确保其符合胆汁酸的自然代谢周期。该药物目前正处于治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）/原发性胆汁性胆管炎（PBC）的IIa阶段。之后，上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授作为该研究临床PI，为现场嘉宾带来了CS0159在用于PBC治疗40周的最新临床数据，期待后续延展性研究的顺利开展。 黄炜燊教授 香港中文大学医学院内科及药物治疗学系教授 代谢相关脂肪性肝病的无创检查 无创试验方法（Noninvasive test、NITS）在管理MASLD担任多维度角色，涵盖易感性评估、诊断、预后判断、疾病监测、治疗反应评估和替代终点设定。现代医学不应再依赖肝活检作为评估纤维化和炎症的主要手段，研究表明，NITS在预测肝细胞癌失代偿方面的准确度可与肝活检媲美，某些标志物甚至更胜一筹。对于现有的生物标志物，多数指南推荐采用两步法评估肝病严重程度：首先进行FIB-4评分，若结果异常，则进一步检测特异性标志物。然而，现有标志物的阳性预测值仍存在局限，因此新生物标志物的研究至关重要。 黄丽虹教授 香港中文大学医学院内科及药物治疗学系教授 乙肝与糖尿病的合并管理 准确预测慢性乙型肝炎（CHB）患者的肝癌（HCC）风险尤为关键。特别是在低风险糖尿病患者中，HCC风险不容忽视。研究表明，DM不仅增加了肝纤维化、肝硬化及HCC的风险，还影响现有HCC风险评分的表现。因此，在管理CHB合并DM患者时，需特别关注随年龄增长而增加的糖尿病患病率，以及由此带来的多重健康风险。有效的管理策略应包括谨慎选择药物，确保良好的血糖控制，并管理其他代谢危险因素，以降低HCC风险。综合考虑这些因素，可以更有效地预防和管理CHB合并DM患者的相关并发症，提高患者的生活质量和预后。 张敏华博士 来凯医药高级总监 解决纤维化问题的新一代MASH创新药 尽管现有的Resmetirom和Semaglutide等药物在抗肝纤维化方面取得了一定成效，但对于晚期代谢相关脂肪性肝炎（MASH）纤维化或肝硬化，这些药物尚未达到最佳的抗纤维化效果。为此，来凯医药致力于通过结合降脂治疗与抗纤维化机制，加速解决NASH晚期纤维化和肝硬化的难题。基于专有的aHSC（活化肝星状细胞）耗尽平台，来凯医药开发了多款抗纤维化候选药物，包括LAE105和LAE106。特别是LAE105，在体外实验中展示了对aHSC的强效杀伤作用，并在肝纤维化模型中证实了其显著的抗纤维化效果。此外，LAE105在非人类灵长类动物（NHP）的毒理学研究中表现出充足的安全余量，为临床应用提供了坚实的基础。来凯医药成立于2016年，专注于为全球肿瘤、代谢疾病及肝纤维化患者提供创新疗法。 宋光启博士 朴衡博迈创始人、董事长 体外3D培养技术在肝病研究中的应用 朴衡博迈是一家专注于新型体外3D培养技术（NAC-organ）的新兴企业，致力于攻克复杂疾病与免疫微环境的建模挑战。公司已成功开发出肝脏、慢性疾病及肿瘤微环境等多种3D模型，并建立了涵盖药物安全性、药效测试及递送系统效率评估的高通量检测平台。利用NAC-Organ技术优势，朴衡博迈构建了全系列慢性肝脏疾病3D模型，包括纤维化和脂肪变，显著缩短了建模周期并提高了检测效率。这些模型不仅保持了药物代谢酶的表达水平，响应药物处理，还适用于药物肝毒性评估和代谢研究。此外，公司提供定制化模型服务，涵盖以慢性肝病为重点的常见慢病模型库，以及以免疫微环境和CAF模型为特色的肿瘤模型库，助力个性化医疗的发展。 杨志伟博士 时安生物创始人、董事长 小核酸双靶和脂肪递送技术在特异减脂方面的应用 时安生物的双靶siRNA技术在时安的乙肝功能性治愈管线SA1211中已经得到了验证，很有希望成为第一款进入临床试验阶段的双靶siRNA药物。在减脂增肌领域，双靶siRNA技术又发挥出独特的优势。时安生物在脂肪和肌肉递送技术取得了重要突破，Stork-F递送技术达到和超过了GalNAc在肝脏递送的效率。与双靶siRNA技术结合，在减肥增肌领域布局了多个管线。靶向ALK7的siRNA实现了高效率高选择性的脂肪递送，有望成为国内首个进入临床的脂肪靶向siRNA药物。双靶siRNA同时实现了ACTRIIA和ACTRIIB mRNA在肌肉和脂肪组织的抑制。INHEBE siRNA也展现了对于起肝脏mRNA的高效抑制。时安生物布局的3个减脂增肌靶点（ALK7、ACTRII/IIB、INHBE）很有特色，值得期待。 2024肝病新药联盟年会 圆桌讨论 新技术、新实体、新模式，能否带来新突破？ 主持嘉宾： 郭劲松博士「药时代创始人、肝病新药联盟联合主席兼秘书长」 分享嘉宾： 徐华强教授「 中科院上海药物研究所药物靶标结构与功能中心主任，凯思凯迪创始人、董事长」 杨志伟博士「时安生物创始人、董事长」 宋光启博士「朴衡博迈创始人、董事长」 张敏华女士「来凯医药高级总监」 在圆桌讨论环节，主持人郭劲松博士紧扣会议主题“新技术、新实体、新模式，能否带来新突破？”围绕四个“新”展开了深入探讨，并邀请四位嘉宾分享各自领域的新见解。 徐华强教授强调了中国医药行业本土创新的重要性。他指出，在全球医药研发竞争日益激烈的背景下，中国需要更多原创性的创新药物，尤其是在探索新靶点与新适应症方面。 杨志伟博士则将目光投向了MASH和乙肝功能性治愈这两个领域。他提到，近年来业内研发者对这两种疾病的研究取得了新突破，特别是在理解疾病机制和开发新型治疗策略方面。 宋光启博士关注的是新技术的快速迭代。他认为，快速发展的生物技术和信息技术为医药行业带来了前所未有的机遇，但同时也提出了更高的要求。宋博士提倡建立更加紧密的合作关系，促进跨学科、跨国界的新合作。 张敏华博士从更宏观的角度出发，探讨了如何通过创新创造新价值。她认为，医药行业的终极目标是改善人类健康，因此任何技术创新都应以患者为中心，致力于提升治疗效果和生活质量。 2024肝病新药联盟年会 下午场：开场致辞 主持人：付伟教授 复旦大学药学院教授、NASH新药联盟创始委员 2024肝病新药联盟年会 主题报告 牛俊奇教授 吉林大学第一医院原副院长，肝胆胰内科教授、前任肝病新药联盟副主席 代谢性肝病创新药物临床试验中的挑战 NAFLD的全球患病率约为25%，NASH 的全球患病率约为 5%。NAFLD和NASH在欧洲和美国是比较严重的问题，被认为是欧美HCC增长最快的原因。据悉，美国NAFLD/NASH相关HCC的发病率估计在2015年到2030年间增加了137% 。在过去的时间里，FDA就此疾病领域的新药审评也起草了相应的指南草案，并就疾病的替代标志物和无创生物标志物作出了规定。这些因素正在同时推进这个领域的发展。不过目前NASH新药的临床试验开展中仍面临不少问题，比如：1）标准组织学评估的局限性；2）安慰剂反应的缺点；3）影像终点的局限性；4）临床试验的时长；5）共病治疗的影响等。 陈小新博士 众生睿创联合创始人/董事/总裁、前任肝病新药联盟副主席 全球GLP-1减重新药研发竞争格局及最新进展 肥胖是一种发生率高、严重影响健康的慢性进展性疾病。目前风靡全球的司美格鲁肽和替尔泊肽凭借优异的减重数据正在全球范围内陆续获批上市，这填补了赛道空白，对行业具有颠覆意义。但这种周制剂减肥产品的患者依从性仍有改善空间，比如降低给药频率，做成口服给药剂型等。此外，多靶点药物是减肥药研发中的另一趋势。GLP-1多靶点将逐步替代单靶点的巨大市场，而GLP-1/GIP则是首个被验证的有效多靶点，靶向GLP-1/GCG的玛仕度肽也已经等候在获批的门槛外了。RAY1225是我们目前正在研的一款两周一次给药超长效GLP-1/GIP双靶激动剂，目前正处于临床II期阶段。总得来说，肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝炎等代谢性疾病已对全球公共健康构成巨大挑战，迫切需要更多更好的治疗方法。并且要注意，减肥不一定是减得越快越好，也不一定是减得越多越好，安全性、耐受性一定是最大差异化！不过目前减肥药赛道已是一片红海，警钟长鸣，入局需谨慎。 顾祥巨博士 来凯医药首席科学官 全球靶向ActRIIA新药研发最新进展 激活素（Activin）于1986年首次被识别为一种能够刺激垂体促卵泡生成素（FSH）分泌的激素，属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，主要形式为Activin A。激活素信号通路是通过结合特定的受体，即激活素受体类型I和II（ActRI和ActRII），来启动的。激活素家族在真皮、肌肉、骨骼等其他中胚层组织发育中起着关键作用。目前，ActRII信号通路的过度激活也已经被发现于肌肉萎缩、恶性肿瘤等疾病中。从全球ActRII靶点的竞争格局来看，大多数在研药物主要针对血液病、肺动脉高压和癌症等适应症。在这一领域中，针对肥胖适应症并已进入临床研究阶段的ActRII抗体药物相对稀缺，目前仅有Bimagrumab和LAE102两款药物。其中，在 DOI 小鼠模型中，LAE102 与semaglutide联用显示出协同效应，能够减少脂肪质量，同时显著降低了司美鲁肽引起的瘦体重（即去脂体重）损失。这种组合疗法的潜力在于它不仅有助于更有效地减少体脂，还能保护肌肉等瘦组织的质量，这对于寻求改善身体成分和代谢健康的患者来说是非常有益的。 李福刚博士 药明康德生物学业务平台执行主任，体内药理学部代谢和免疫药理学平台负责人 脂肪肝纤维化减肥模型的最新进展 两款减肥药在全球的爆火程度不再作赘述。尤其是在美国，两款大热的减肥药几乎已经家喻户晓。据悉，超过40%的美国人口受肥胖影响，且每5个死亡的成年人口中就有1人的死亡与肥胖相关。另外，有数据显示，肥胖患者中MASH的患病率为30%。而在2型糖尿病患者中，MASH的患病率介于30%到超过50%之间。谈到减肥药，现在我们正在思考的一个问题是，如何在减重的同时尽可能的保留肌肉。目前，全球已有不少增肌减脂药物处于不同临床阶段，这些药物主要以主要靶向INHBE (Activin E)、ALK7、ActRII及Apelin。其中，包括Eli Lily/Versanis研发的Bimagrumab、LAEKNA的LAE102、Keros Therapeutics的KER-050和KER-012以及BioAge Labs的Azelaprag均已进入临床阶段。此外，我们在一些研究中也看到了司美格鲁肽联合脑穿透性的NLRP3抑制剂、CB1R靶点在肥胖和MASH中的治疗潜力。目前药明康德已经针对肥胖症、MASH及纤维化新药的研发开发出全流程平台，期待与各位业内同仁合作！ 王亚宁博士 瑞宁康生物创始人、前FDA定量药理学审评部部长 从奥贝胆酸被拒和首款MASH新药获批，深度 理解FDA，加速中国新药出海进程 2016年，FDA以碱性磷酸酶（ALP）为替代终点加速批准奥贝胆酸上市，用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）的二线治疗。当时虽然作出了批准这款药上市的决定，但其实FDA对这款产品的疗效存在不少质疑。一年后，因为在药物的使用中出现了严重肝损伤和死亡风险事件，FDA因此发布警告文件，开启调查。最终在2018年FDA第一次修改了这款药的说明书，强调了在肝硬化患者中每日给药的肝功能失代偿风险，并重申了对肝硬化患者推荐的较低剂量。事实上，自奥贝胆酸上市后，争议一直未曾停歇。后来这款药又于2021年第二次修订说明书。就在今年，EMA也发布公告，指出这款药的确证性研究结果不足以支持其上市，产品需要撤市。FDA方面虽尚未作出撤市决定，但已经于今年11月份拒绝将有条件批准转正为完全批准。王博士在对奥贝胆酸PBC适应症的上市到撤市的故事进行简单的介绍后，又再次从一位前FDA工作人员的角度讲述了这款药在MASH适应症上的坎坷经历。并指出今年全球首款MASH新药重磅获批上市，临床空白得以填补。而展望未来，一众GLP-1单靶点/多靶点药物可能将为MASH领域带来更多可能，值得期待！ 2024肝病新药联盟年会 现场精彩 更多精彩瞬间▼ 点击，查看更多精彩!