Olorofim

2023年，国内1类化药首次IND注册申报，共计311个品种，年增长37%，创下历史新高，交出满意年度答卷。（详情查看：《国内1类化药的「命运齿轮」开始转动》）与此同时，进口1类化药IND情况如何？与中国制药巨头同台竞技的跨国药企们，又是哪些？为此，笔者特别盘点了进口1类化药IND「年终总结」，以飨读者。注：文末附2023年首次受理的1类化药进口IND品种表。01近3年我国1类化药进口IND品种注册受理趋势通过查询药智数据，承办时间分别选择2021、2022、2023全年，药品类型选择“化药”，注册分类选择“1类”，任务类型选择“IND”，申请类型选择“进口”，按品种统计结果显示：1）2021年的申报量为118个、已批准品种112个、申报企业共72家；2）2022年的申报量为106个、已批准品种102个、申报企业共58家；3）2023年的申报量为90个、已批准品种77个、申报企业共46家。具体如下图所示。图1 2021年-2023年，我国1类化药进口IND品种注册受理趋势（按品种统计）数据来源：药智数据022023年1类化药进口申办方及IND品种特点按品种统计，2023年申报企业排名靠前的有阿斯利康、勃林格殷格翰制药、礼来制药、辉瑞制药、百时美施贵宝、罗氏制药、诺华制药、拜耳制药、默沙东、Incyte Corp等，大都为全球大型制药公司。另，如上所述2023年的品种数量为90个，其中已有4个品种纳入突破性治疗，分别为VSA001注射液（在低脂饮食和其他降脂疗法的基础上，可以降低家族性乳糜微粒血症综合征成人患者的甘油三酯水平）、VSA003注射液（用于在饮食疗法和其他降脂治疗基础上且需要进一步降低LDL-C的HoFH患者，或其他降脂治疗无效、或不耐受其他降脂治疗的HoFH患者）、Lanifibranor片（拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者）、Vamorolone口服混悬液（用于治疗2岁及以上患者的杜氏肌营养不良）。再，2个品种为放射性药物，分别为ITM Solucin GmbH&Grand Pharmaceutical（China）开发的镥[177Lu]依多曲肽注射液和Telix International Pty Ltd&Grand Pharmaceutical开发的碘[131I]-IPA注射液。图2 2023年国内进口1类IND受理品种企业排布（按品种统计）图片来源：药智数据032023年首次受理的1类化药进口IND品种介绍首次受理品种，相对来说更具创新代表性。为了更全面详细的介绍2023年首次受理的1类化药进口IND品种，首先将上述品种进行数据库查重，确认为2023年首次国内申请，后进行全网搜索公开信息，细化品种信息，由此更能表现进口化药IND品种的类别、方向和差异化特点。NO1~BRM421滴眼液GPN00136（BRM421），为全球创新的小分子多肽滴眼液产品，通过加速角膜缘干细胞的分裂增殖，促进眼表修复以治疗干眼症。远大医药曾发布公告，集团用于治疗干眼症的小分子多肽药物GPN00136（BRM421）的II期临床试验申请，是一项单臂、开放标签的II期临床研究，拟入组不超过40例的中重度干眼症患者，旨在评估BRM421治疗中重度干眼症患者的有效性和安全性。NO2~VSA001VSA001，是一款治疗脂质代谢紊乱的肝脏靶向siRNA药物，可通过有效且持久地沉默载脂蛋白C3的信使RNA（APOC3 mRNA）来降低APOC3蛋白水平表达。2023年5月，维亚臻宣布VSA001注射液在北京大学第三医院顺利完成首例受试者给药，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的1期临床试验，旨在评估VSA001在中国成年健康志愿者中的安全性、耐受性以及药代动力学和药效动力学特征。2023年7月，维亚臻又宣布VSA001注射液在中南大学湘雅二医院顺利完成3期临床试验首例患者给药。NO3~Milvexian片Milvexian，为新一代口服凝血因子XIa抑制剂。Fierce Biotech曾指出，这款疗法有望成为重磅抗凝血疗法。2023年5月，强生和百时美施贵宝公司宣布Milvexian获得美国FDA快速通道资格，用于3期研究项目评估的所有三种适应症：缺血性卒中、急性冠状动脉综合征和心房颤动。据强生新闻稿，项目旨在研究Milvexian是否可以通过减少血栓形成事件而不增加出血风险来提高治疗这三种疾病患者的获益-风险概况。NO4~VSA003VSA003，是一款靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的小干扰核酸（siRNA）药物，通过LDLR非依赖性及依赖性的双重降脂机制，降脂效果不受LDLR功能影响，可有效降低HoFH患者LDL-C水平。2024年1月29日，维亚臻生物技术（上海）有限公司宣布，其在研小核酸类创新药VSA003注射液已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性治疗药物品种名单，该药物拟用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。NO5~碘[131I]-IPA注射液碘[131I]-IPA注射液，是远大医药的一种基于放射性核素-小分子偶联技术用于治疗多形性胶质母细胞瘤的治疗性放射性药物，可自由通过血脑屏障进入大脑，并靶向胶质母细胞瘤过度表达的L型氨基酸转运蛋白1（LAT-1）精准辐射癌细胞，促使其凋亡以达到治疗效果，有望成为胶质母细胞瘤治疗领域中的一种开拓性的治疗手段。目前，该品种已获美国FDA孤儿药认定，在欧洲和澳洲开展的I/II期临床试验也在顺利进行中。NO6~PF-07248144片PF-07248144，是辉瑞在研的一款选择性KAT6抑制剂，目前正在全球开展1期临床试验，于我国已获得临床试验默示许可，拟定适应症为：与PF-07220060（一款CDK4抑制剂，此前已多次在中国获批临床）和内分泌治疗联合，用于晚期或转移性实体瘤的治疗。NO7~镥[177Lu]依多曲肽注射液镥[177Lu]依多曲肽注射液（ITM-11），是ITM Solucin GmbH&远大医药（中国）有限公司研发的1类新药放射性治疗药物，是一款基于放射性核素偶联技术靶向治疗GEP-NETs的RDC药物。ITM-11将无载体177Lu与生长抑素类似物偶联，通过与GEP-NETs表面高水平表达的生长抑素受体（SSTR）结合靶向杀伤肿瘤细胞，为肽受体放射性核素疗法（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT），是RDC药物治疗方式之一。当前已获国内CDE临床试验默示许可，同意开展“适用于不可手术、进展性、生长抑素受体阳性的胃肠道或胰腺来源高分化神经内分泌肿瘤”的临床研究。NO8~KM-001KM-001，是Kamari Pharma在研的一种治疗瘙痒的新型药物，其作用机理是通过抑制TRPV3的活性来调节其参与的生理过程和疾病发展。国内，KM-001已有两项1期临床试验，旨在评估其治疗慢性单纯性地衣和点状掌跖角化病/先天性厚甲症患者中的安全性和疗效。试验将通过测量疾病严重程度、皮肤病变面积等指标来评估药物的疗效，并记录药物的不良事件和安全性。这些临床试验结果将有助于评估KM-001乳膏在治疗这些皮肤疾病中的潜在价值，并为KM-001乳膏的临床开发提供更多的科学数据支持。NO9~Lanifibranor片Lanifibranor片，是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂，可同时激活PPARα、PPARδ和PPARγ，这些受体在调控脂质代谢、炎症反应和纤维化过程中发挥重要作用。该药物通过作用于这三种PPAR亚型来调节脂肪代谢，减轻肝脏炎症和纤维化。此前，美国FDA已授予Lanifibranor用于治疗NASH的突破性疗法认定和快速通道资格。2022年9月，正大天晴与Inventiva公司签订许可协议，获得了Lanifibranor在大中华区的独家许可。2023年7月24日CDE官网公示，正大天晴药业集团股份有限公司的1类新药Lanifibranor片拟纳入突破性治疗品种，拟用于治疗伴有肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎的成人患者。NO10~ZavegepantZavegepant，是第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂，通过可逆性地阻断CGRP受体，从而抑制CGRP神经肽的生物活性，可以实现缓解与预防偏头痛发作。2023年3月美国FDA已批准Zavegepant用于成人有或无先兆偏头痛的急性治疗，这是第一个也是唯一一个CGRP受体拮抗剂鼻腔喷雾剂。NO11~LY3502970胶囊LY3502970胶囊，是礼来开发的一款新型、高效、口服的非肽类GLP-1R激动剂，最初由Chugai开发。2022年10月，礼来公布了I期临床研究的积极结果，每日一次LY3502970治疗组显示出与GLP-1R激动剂注射制剂相当的安全性、强效的降糖疗效以及显著的减重效果。NO12~Zibotentan胶囊Zibotentan胶囊，是阿斯利康申报的1类新药，拟和达格列净片联合治疗肝硬化伴门静脉高压症患者。据阿斯利康公开资料，Zibotentan是一款小分子内皮素受体选择性拮抗剂，拟与达格列净组成联合疗法，用于治疗慢性肾脏病和肝硬化。NO13~Iberdomide胶囊Iberdomide，是一款靶向Ikaros/Aiolos（IKZF1/3）的蛋白降解疗法，也是一款基于度胺类分子进一步优化产生的分子胶类化合物。根据百时美施贵宝官网，Iberdomide目前有两项适应症已经进入3期临床试验阶段，在治疗接受过多种前期治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验中，Iberdomide与其它多发性骨髓瘤标准治疗药物联用，已经表现出良好的抗癌活性。NO14~ASP1570片ASP1570，是安斯泰来开发的一种新型DGKζ抑制剂，具有增强DAG下游信号通路的潜力，可以激活T细胞，而不受PD-1信号通路的影响，从而增强肿瘤杀伤作用。临床前研究表明，ASP1570可恢复被多种免疫抑制信号（PD-1，转化生长因子β，前列腺素E2和腺苷）抑制的T细胞功能，并诱导MC38（抗PD-1敏感）和B16-F1（肿瘤浸润淋巴细胞匮乏，抗PD-1不敏感）小鼠模型中的肿瘤生长抑制。NO15~AZD4573AZD4573，是一种适用于静脉给药的CDK9抑制剂，设计用于人体中短暂的靶向结合。该产品对CDK9的短暂抑制提供了一种间接下调关键细胞存活蛋白（如Mcl-1）以杀死肿瘤细胞的机制。在生物化学测定试验（FRET）中，AZD4573对CDK9具有高效抑制作用，且对所有其他测试的CDK和激酶具有选择性。在小鼠异种移植研究中，AZD4573在MM、AML和NHL模型中引起持久的消退。根据Clinical Trials官网，阿斯利康已登记开展了多项AZD4573的临床试验，其中包括：已完成的一项在复发或难治性血液学恶性肿瘤受试者中进行的1期试验；正在开展的AZD4573联合Acalabrutinib治疗晚期血液恶性肿瘤患者的1/2期研究；以及AZD4573单药或联合抗癌药物治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤或经典霍奇金淋巴瘤患者的2期研究。NO16~LY3437943LY3437943，是礼来在研的一款GIPR/GLP-1R/GCGR三靶点激动剂。此前披露的临床前数据表明，在肥胖糖尿病小鼠模型中，LY3437943表现出比GLP-1RA更强的血糖控制和体重减轻作用。2021年ADA披露了LY3437943在健康受试者中首次进行人体给药研究的数据，研究显示单次给药后LY3437943的平均终末半衰期为134~165h，支持每周１次给药；同时，观察到其安全性、耐药性特征与其他肠促胰素药物类似。NO17~VamoroloneVamorolone，是一款“first-in-class”类固醇药物，它与普通类固醇药物的区别在于，能够有选择性地激活类固醇的某些信号通路；在保持类固醇对杜氏肌营养不良症疗效的同时，减少副作用的产生。2023年10月美国FDA批准了Vamorolone口服混悬液40 mg/mL的上市申请，用于治疗2岁及以上杜氏肌营养不良患者。NO18~RO7434656RO7434656注射液，是罗氏在研的反义疗法，是一款靶向补体因子B（CFB）的反义疗法，旨在从源头上阻止IgA肾病患者因补体活化导致的肾损伤；国内临床试验申请获得默认许可，适应症为IgA肾病。NO19~RedasemtideRedasemtide，是一种处于研发阶段的再生诱导药物，通过使用一种药物而不是使用活细胞，来再生因损伤或疾病而受损的组织。2021年12月，日本药企盐野义公布了再生诱导药物S-005151（Redasemtide）治疗急性缺血性卒中（AIS）患者2期临床试验的阳性结果。该试验中，Redasemtide治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似，证实了Redasemtide的良好耐受性。NO20~EplontersenEplontersen，为一款一月一次可由患者自己皮下注射的在研反义寡核苷酸药物，其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。LICA技术能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中。Eplontersen可用以抑制TTR蛋白的生产，从而治疗遗传性与非遗传性的淀粉样变性多发性神经病。此药已获得美国FDA授予孤儿药资格。2023年12月阿斯利康宣布美国FDA已批准反义寡核苷酸（ASO）疗法Eplontersen（商品名：Wainua）上市，用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性的多发性神经病（ATTRv-PN）。NO21~EYP-1901EYP-1901，是将伏罗尼布和Durasert技术相结合，形成的一种新的治疗方案，可在门诊注射使用，实现至少6个月的药物释放。该技术可以使药物以一种可控和可耐受的方式持续地在眼部释放，延长注射治疗周期，提高患者治疗依从性，减轻医疗负担，并最终改善患者临床效果。2022年2月，贝达子公司Equinox曾与EyePoint签署了《独占许可协议》，独家授权EyePoint在中国区域外以局部给药方式开发伏罗尼布；后者在其递送技术基础上开发了EYP-1901。2022年5月，贝达与EyePoint签署《扩大许可协议》并修订了《独占许可协议》，取得在中国区域开发和商业化EYP-1901的独家权利。NO22~AficamtenAficamten，是一种在研口服、选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂，旨在减少每个心动周期期间活性肌动蛋白-肌球蛋白桥联的数量，从而抑制与肥厚型心肌病相关的心肌过度收缩。细胞动力科技公司公布了Aficamten在症状性梗阻性肥厚型心肌病患者中进行的关键3期临床试验SEQUOIA-HCM的积极结果。结果表明，与安慰剂相比，使用新一代选择性心肌肌球蛋白抑制剂Aficamten可显著提高患者的运动能力，并且在所有10个预先指定的次要终点中也观察到具有统计学意义和临床意义的改善。NO23~OlorofimOlorofim，是F2G公司开发的一款全新机制的抗真菌感染药物，通过抑制嘧啶合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶来杀死真菌细胞。Olorofim是唯一被FDA授予突破疗法资格的抗真菌药物，代表了过去20年来开发的第一个新型抗真菌药物。2022年5月，盐野义与F2G公司达成合作，以4.8亿美元的总交易额获得该产品在欧洲和亚洲的商业化权益。NO24~TAK-676TAK-676，是武田开发的一种新型合成STING激动剂，与瘤内注射STING激动剂相比，TAK-676可降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药。此外，在放疗后使用TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。武田已在美国开展多项I期临床研究，旨在探索放疗后TAK-676联合帕博利珠单抗在实体瘤患者中安全性和初步抗肿瘤活性。NO25~ABX464Obefazimod（ABX464），是一款口服、具有“first-in-class”潜力治疗溃疡性结肠炎的小分子药物，它能够通过上调一种独特的RNA剪接产物和抗炎因子miR-124的表达，进而抑制许多炎症反应介导物的生产，并在临床试验中显示出使UC患者缓解和“治愈”炎症病变的能力。CDE官网公示，Abivax公司申报的1类新药Obefazimod获得临床试验默示许可，拟用于治疗中度至重度溃疡性结肠炎患者。NO26~SisunatovirSisunatovir，是一种辉瑞开发的口服融合抑制剂，旨在通过抑制由F蛋白介导的病毒与宿主细胞的融合，以阻断RSV复制。临床前试验显示：Sisunatovir具有出色的安全性和极具吸引力的治疗指标。在1期临床试验中，Sisunatovir达到了目标人体暴露水平，且未发生任何严重不良反应。2022年4月，辉瑞斥资5.25亿美元通过收购ReViral将Sisunatovir纳入囊中。2022年12月，辉瑞与联拓生物达成战略合作，又从联拓生物手中获得Sisunatovir在中国大陆、香港、澳门和新加坡地区的开发和商业化权利。NO27~MK-0616MK-0616，是由默克公司发现和开发的一种在研的、可能是首个口服PCSK9抑制剂，旨在降低低密度脂蛋白胆固醇。MK-0616是一种大环肽，可结合PCSK9并抑制PCSK9与LDL受体的相互作用，旨在通过抑制PCSK9增加LDL-C在血液中的清除。CDE官网公示，默沙东在中国启动了一项针对成人高胆固醇血症的名为“MK-0616”的口服PCSK9抑制剂的III期临床试验，这是默沙东“MK-0616”国际多中心临床试验的中国研究。NO28~INCB099280INCB099280，是一种选择性的小分子口服PD-L1抑制剂，已在实体瘤患者中显示出良好的临床活性和安全性。根据Clinical Trials官网，目前INCB099280正在开展多项临床试验，包括：联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗某些实体瘤的1期研究；治疗晚期皮肤鳞状细胞癌患者的2期研究；治疗免疫检查点抑制剂阴性的选定实体瘤的2期研究等。NO29~ZipalertinibZipalertinib，是一种新型的、不可逆的口服EGFR抑制剂，具有广谱EGFR突变活性（包括EGFR 20外显子插入突变）；与野生型EGFR相比，对EGFR 20外显子插入突变型的抑制具有高选择性，这表明与目前批准或正在开发的大多数EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比，Zipalertinib可能具有更宽的临床治疗窗口。NO30~ODM-208ODM-208，是Orion公司发现和开发的一款CYP11A1特异性口服非类固醇抑制剂，用于治疗激素依赖性的癌症，比如前列腺癌。通过抑制CYP11A1酶的活性，ODM-208可以抑制所有类固醇激素和可能激活雄激素受体（AR）信号通路的激素前体的产生。这与AR配体结合域（LBD）激活体细胞点突变的患者尤其相关，体细胞点突变是mCRPC中对激素治疗的抵抗机制之一。默沙东正在和Orion公司合作开发，该产品目前正在2期临床试验中用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。NO31~LOXO-435LOXO-435，是礼来开发的一款有效且具有高度亚型选择性的FGFR3抑制剂，对FGFR3 gatekeeper抗性突变具有活性。LOXO-435可避免因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性，即出现高磷酸血症和其他慢性不耐受的不良事件。目前，该产品正在国外开展尿路上皮癌I期临床研究，全球尚没有FGFR3抑制剂获批上市。国内进入临床的同靶点药物有Recifercept（重组FGFR3，辉瑞）和SAR442501（FGFR3单抗，赛诺菲）。NO32~CFT8919CFT8919，是一种BiDAC降解剂，旨在有效和选择性地对抗EGFR L858R，从而治疗NSCLC患者。贝达药业通过一项近4亿美元的合作，获得了在大中华区开发、制造和商业化CFT8919的权益。CDE官网公示，C4 Therapeutics递交的1类新药CFT8919片已获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗携带EGFR突变的局晚期或晚期非小细胞肺癌患者。NO33~RZL-012RZL-012，其作用机制是首先使注射部位脂肪坏死，随后发生一过性炎症反应，最后纤维化组织替代先前的脂肪组织，逐渐愈合。该分子已在美国完成多项临床试验，减少颏下脂肪（SMF）适应症的多项II期临床研究结果证实了RZL-012疗效显著，且由于该化合物的化学特性，使其与脂肪细胞具有恰到好处的亲和力，在注射后疼痛轻微、恢复期短、疗效持久，可极大满足求美者和医生的临床需求。目前，复锐医疗已从以色列Raziel Therapeutics公司获得了该品种的大中华区开发权益并报CDE，临床拟用于“减少颏下脂肪凸起”的美学适应症。NO34~LY3537982LY3537982，是礼来开发的新一代KRAS G12C特异性抑制剂，已被证明在体外靶向KRAS G12C突变，从而抑制KRAS依赖性突变信号。在临床前模型中，它显示了作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合使用的活性。于我国国内，该品种的拟定适应症为：联合帕博利珠单抗或联合帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。NO35~TAK-279TAK-279（Zasocitinib），是一种口服高选择性TYK2抑制剂，与JAK1相比，对TYK2的选择性高出约130万倍。TAK-279有潜力成为一种重要的治疗方法，开发用于多种免疫介导的炎症性疾病。2022年12月，武田宣布将从Nimbus收购Zasocitinib（NDI-034858），预付款为40亿美元，并将在实现40亿美元和50亿美元的年净销售额后，分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。NO36~BAY3283142BAY3283142，是一款可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂，作用机制是激活sGC，产生cGMP，后者能放松血管，从而对慢性肾病有好处。拜耳此前已就该药完成了三项1期研究，于我国国内获批临床默示许可，拟开发治疗慢性肾脏病。NO37~BaxdrostatBaxdrostat，是一种新型的醛固酮合成酶抑制剂（ASI），拟开发用于难治性高血压的降压等适应症。该候选药可选择性靶向由CYP11B2基因编码的醛固酮合成酶，同时对11ß-羟化酶的阻断活性的亲和力低得多。在临床前和1期研究中，Baxdrostat对醛固酮合酶抑制显示出具有100:1的选择性，并且多个剂量水平的Baxdrostat降低血浆醛固酮水平，但不降低皮质醇水平。2023年2月，研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了Baxdrostat治疗难治性高血压患者的2期临床试验数据。研究结果显示：接受Baxdrostat治疗的难治性高血压患者的血压出现了剂量相关的降低。NO38~AZD3470AZD3470，是一款特异性靶向甲基硫代腺苷（MTA）和蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）复合物的新一代PRMT5抑制剂，作为一类新兴的抗肿瘤药物，也是继PARP抑制剂之后下一波有潜力的“合成致死”疗法之一；该品种拟开发治疗MTAP缺陷型晚期/转移性实体瘤。公开资料显示，第一代基于SAM和（或）底物进行设计PRMT5抑制剂的毒性较大，安全窗口窄。因此，行业正在开发新一代PRMT5抑制剂，以期选择性抑制MTAP缺失的细胞而不影响正常的细胞，提高药物的安全性。NO39~HRO761HRO761，是诺华在研的一款靶向WRN的口服药物。根据研究人员在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的临床前研究结果，每日口服HRO761在CDX和PDX模型中均显示出有效性，所有适应症的疾病控制率均为70%。HRO761还以剂量依赖的方式诱导WRN降解，激活DNA损伤反应并诱导p53靶基因。体外联合伊立替康可加深对HRO761的敏感性，并在MSI-H结直肠癌细胞系中获得更持久的应答。该品种拟用于单药或联合替雷利珠单抗或伊立替康，用于微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷型肿瘤，以评估该产品的安全性、推荐剂量以及初步抗肿瘤活性。NO40~ZetomipzomibZetomipzomib（泽托佐米），是一种新型、一流的选择性免疫蛋白酶体抑制剂，治疗一系列免疫介导疾病的效果，包括狼疮性肾炎。临床前研究表明，选择性免疫蛋白酶体抑制可在多种自身免疫性疾病的动物模型中产生广泛的抗炎反应，同时避免免疫抑制。Zetomipzomib泽托佐米在治疗严重慢性自身免疫性疾病方面表现出良好的安全性和耐受性。NO41~CamonsertibCamonsertib，是Repare开发的ATR小分子抑制剂，通过检查点激酶1（CHK1）的磷酸化对复制应激（RS）进行反应，使其在S､G2和M阶段触发细胞周期阻滞，从而抑制由ATR激酶介导的修复通路，高效杀死肿瘤细胞。NO42~SAR441566SAR441566，是效力可与抗体媲美的口服TNFR1信号通路抑制剂，通过扭曲可溶性TNFα三聚体的构象，阻断TNFα与TNFR1的相互作用，然而它不会影响与细胞膜结合的TNFα的信号传导，从而降低感染风险并提高疗效。在治疗银屑病的1b期临床试验中，它在改善症状的同时表现出良好的安全性和耐受性，目前已在2期临床试验中用于治疗银屑病和类风湿性关节炎。NO43~CemdisiranCemdisiran，是RNAi治疗药物，针对补体途径的末端补体成分5（C5），与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配体结合，可用于治疗补体介导的疾病。在皮下给予Cemdisiran后，GalNAc配体部分与肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合并被其吸收。在细胞内，siRNA与C5 mRNA结合，从而抑制C5蛋白的翻译和表达，补体系统作为宿主防御的保护机制在免疫中发挥核心作用，但其失调会导致多种人类疾病出现危及生命的并发症，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血性尿毒症综合征、重症肌无力、视神经脊髓炎和膜性肾病等。NO44~EtavopivatEtavopivat，据诺和诺德官网介绍，正在被开发用于治疗镰状细胞贫血病（SCD）。作为一款在研、一天一次的选择性PKR激动剂，Etavopivat可通过活化红细胞内天然的PKR进而降低红细胞内无氧糖酵解产物2，3-DPG的含量，使得细胞能够携带更多氧气、增加腺苷三磷酸（ATP）产量，并减少溶血与镰状细胞的产生。在此前于海外开展的1期临床试验中，Etavopivat已展现良好的耐受性，并显示出具有改善红细胞健康、增加血红蛋白含量、减少病患复发性血管闭塞危象（VOC）症状与改善患者生活品质的潜力。该药曾获得美国FDA授予的快速通道资格、罕见儿科疾病认定与孤儿药资格，以及欧盟委员会（EC）授予的孤儿药资格。表1 2023年首次受理的1类化药进口IND品种注：表格数据为笔者手动统计，如有错误及纰漏，还请指正。参考来源：药智数据、各家企业官网、各家企业官微声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 绿色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。据不完全统计，过去的2023年里有31款新药被FDA拒批，涉及到肿瘤、心脏疾病、呼吸系统疾病和皮肤病等等，被拒理由绝大多数集中于对产品有效性和安全性的质疑上，包括临床获益存疑、临床数据单一等问题。除临床问题外，CMC（化学、制造和控制）问题也开始成为FDA拒绝批准的另一项重要因素。在此文中小编整理了2023年FDA拒批新药，或许能为业内理解FDA的审评标准提供帮助。一月：礼来2023年1月19日，礼来发布公告表示公司已经收到FDA关于其阿尔茨海默病新药donanemab加速批准申请的完整回复函。FDA没有批准的原因是NDA申请所基于的临床试验中接受至少12个月药物治疗的患者数量有限。FDA特别要求礼来提供至少100名接受donanemab至少12个月持续治疗的患者的数据。FDA在完整回复函中未提及其它缺陷。礼来公司在发布会上解释说:“虽然该试验包括100多名接受donanemab治疗的患者，但由于斑块减少的速度，许多患者能够早在治疗6个月就停止给药，导致不到100名患者接受了12个月的donanemab治疗。”二月：Soligenix、Cytokinetics2月14日，Soligenix宣布收到FDA的RTF（Refuse to file）信函，意味着FDA否决了SGX301用于皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的新药申请（NDA）。经过初步审查，FDA认为该公司于2022年12月14日递交的NDA不完整，无法进行实质性审查。受此消息影响，Soligenix公司股价暴跌约40%。2月28日，Cytokinetics宣布Omecamtiv mecarbil的上市申请收到FDA的完全回复函（CRL）。Omecamtiv mecarbil是一种新型的选择性小分子心肌肌球蛋白激活剂，可增强心肌收缩力，且不增加心肌细胞内的钙浓度或心肌耗氧量。FDA认为三期临床GALACTIC-HF的数据没有建立充分的有效性证据，不足以支持其获批上市。FDA要求进行一项额外的临床试验来建立Omecamtiv mecarbil的有效性证据。三月：Veru、Incyte、艾伯维3月4日，FDA拒绝了Veru公司sabizabulin药物的紧急使用授权（EUA）申请，该药物用于治疗患有中度至重度Covid-19的住院成人患者，这些患者患有ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的风险很高。Veru首席执行官Mitchell Steiner表示，FDA拒绝使用该药是因为可能存在未知影响，或研究的不确定性。在咨询委员会之前准备的简报文件中，FDA对Veru提交的关键数据表达了担忧。FDA表示，在小型试验中，虽然sabizabulin达到了降低死亡率的目标，但指出了不确定性，即使这些不确定性在个体上没有问题，但对结果提出了疑问。3月22日，艾伯维宣布，已收到FDA就ABBV-951（foslevodopa / foscarbidopa）新药上市申请发出的完整回复函。在信中，FDA要求艾伯维提供ABBV-951设备（泵）的额外信息作为NDA的一部分，不需要再额外做与该药相关的疗效和安全性试验。艾伯维表示，将会尽快重新提交NDA。3月23日，Incyte宣布，FDA已就JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼缓释片（每日1次）的上市申请发出了完整回复函（CRL）。该产品拟用于治疗某些类型的骨髓纤维化、真性红细胞增多症和移植物抗宿主病。FDA承认，Incyte所提交的研究达到了基于曲线下面积（AUC）参数的生物等效性目标，但还提出了额外的批准要求。Incyte计划与FDA会面以确定下一步行动。四月：礼来、诺和诺德4月13日，礼来宣布，收到美国FDA针对公司提交的mirikizumab治疗溃疡性结肠炎（UC）的生物许可证申请（BLA）发出完整的回复函，回复函中，FDA列举了mirikizumab生产相关问题，对该药物的临床数据、安全性或药品说明书未提出问题。 礼来表示，他们正在与FDA积极沟通合作，希望尽快在美国市场推出mirikizumab药物。但礼来没有给出解决制造问题可能需要多长时间的答案。诺和诺德在2023Q1财报中透露，已于4月24日收到FDA就concizumab用于预防治疗伴抑制物的A型和B型血友病的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA要求其提供额外的与患者相关的监测和给药信息，以确保concizumab按预定方案给药。此外，诺和诺德还需要提交额外的concizumab生产过程材料文件。五月：ImmunityBio、Byondis5月1日，Ascendis Pharma宣布收到FDA就TransCon PTH用于治疗成人甲状旁腺功能减退症（HP）的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。基于该结果，Ascendis计划与FDA召开A类会议以确定TransCon PTH的后续上市计划。Ascendis表示，FDA在CRL中对TransCon PTH药品或设备无法保证均一的递送剂量表示担忧，但并未对其临床数据提出异议也未要求该公司开展新的临床前研究或临床研究。5月11日，ImmunityBio表示，该公司IL-15超级激动剂Anktiva（N-803）与卡介苗联合治疗膀胱癌的上市申请被美国FDA拒绝批准。此次拒批主要是由于FDA在对其第三方合同制造商进行许可前检查时发现了缺陷。FDA还就如何解决问题给出了建议，指出了ImmunityBio必须解决的制造问题，还要求其在重新提交的文件中更新Anktiva组合的某些安全性和有效性数据。5月15日，Byondis公司宣布收到FDA的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，暂停对靶向HER2的ADC药物SYD985生物制品许可申请（BLA）的批准，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查。Byondis方对FDA的决定感到遗憾，但是也表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。六月：F2G、Aldeyra、Intercept、再生元6月19日，F2G公司宣布收到FDA就olorofim用于治疗侵袭性真菌感染的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中称，该公司需要提交额外的临床数据及相关分析。该公司仍对Olorofim表示乐观，并将满足FDA的要求并继续寻求批准。6月21日，生物技术公司Aldeyra Therapeutics, Inc.宣布收到FDA对候选药物ADX-2191治疗原发性玻璃体视网膜淋巴瘤新药申请（NDA）的完全回应函。虽然没有发现ADX-2191的安全或生产问题，但FDA表示，由于基于文献的NDA提交中 "缺乏充分和良好的对照调查"，因此 "缺乏实质性的有效性证据"。近日，公司宣布ADX-2191治疗视网膜色素变性患者的2期临床试验积极顶线结果。相对于基线，临床试验证明了在许多不同的生理和心理物理评估中视网膜功能的统计学显著改善。6月22日下午，Intercept宣布FDA已经对该公司用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前纤维化的奥贝胆酸（OCA）新药申请发出了完全回应函（CRL）。FDA在CRL中表示，经审查确定，奥贝胆酸不能以目前的形式获得批准。根据CRL的内容，在NASH中重新提交OCA的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。这次受挫后，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资，重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注，并从2024年开始加速实现盈利。6月27日，再生元(纳斯达克:REGN)宣布，已收到FDA就阿柏西普8mg制剂的上市申请发出的完整回复函（CRL）。公司表示，FDA此次拒绝批准是因为在第三方药物灌装机中发现了生产问题。与疗效、安全性、说明书和原料药生产等方面无关，也未要求提供额外的临床数据或额外开展试验。阿柏西普药物用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和糖尿病性视网膜病变(DR) 。再生元表示，将与FDA和第三方供应商密切合作，尽快将阿柏西普8 mg制剂带给wAMD、DME和DR患者。七月：Amneal、Citius Pharmaceuticals7月3日，生物制药公司Amneal Pharmaceuticals(NYSE: Amneal)表示，FDA拒绝批准公司用于治疗帕金森病的IPX203新药申请(NDA)，完整回应函(CRL)中表示是因为该药物的安全性数据不足，无法帮助患者长期控制症状。与IPX203的功效或生产问题无关。此外，FDA表示，虽然该公司根据研究确定了一种成分左旋多巴的安全性，但它无法充分确定另一种成分卡比多巴的安全性。FDA已要求提供更多信息。此次NDA的提交是基于RISE-PD 3期临床试验的结果。7月29日，Citius Pharmaceuticals公司公布收到FDA就LYMPHIR™（用于治疗持续性或复发性皮肤T细胞淋巴瘤患者）的BLA申请发出的完整回复函（CRL）。Citius Pharmaceuticals公司表示，FDA要求补充强化产品检测，并增加控制措施。同时与BLA一起提交的安全性和有效性临床数据包或拟议的处方信息没有问题。八月：Mesoblast、渤健/Sage、Galera、Outlook8月4日，Mesoblast宣布Remestemcel-L治疗儿科激素耐药的急性移植物抗宿主病（SR-GVHD）的上市申请收到DA的完全回复函（CRL），FDA要求更多数据以支持上市批准。Mesoblast将进行一项针对死亡率更高的高危成人患者的对照试验。FDA希望该公司提交更多的数据来支持BLA的批准，并希望其在开展新的临床试验之前先解决remestemcel-L的化学、生产和质量控制（CMC）问题。8月7日，Sage Therapeutics公布Q2业绩，并宣布因FDA拒绝了与渤健合作的Zuranolone用于治疗重度抑郁症（MDD）的上市申请。FDA发布了关于zuranolone治疗MDD的NDA的完整回复函（CRL）。CRL指出，公司对于MDD的新药申请中，没有提供实质性的有效性证据来支持zuranolone治疗MDD的批准。如想寻求在MDD上的批准，Sage/Biogen至少需要对该药物进行一项额外的研究。Sage和Biogen正在审查反馈，并评估接下来的步骤。8月9日，Galera Therapeutics宣布收到FDA就Avasopasem manganese（Avasopasem，GC4419）用于治疗接受标准治疗的头颈癌（HNC）患者因放疗引起的严重口腔粘膜炎（SOM）的新药上市申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，III期ROMAN研究以及IIb期GT-201研究数据不足以证明Avasopasem在减少头颈癌患者严重口腔黏膜炎方面的有效性与安全性。FDA认为，需要重新递交额外的临床试验结果。8月30日，Outlook Therapeutics宣布收到FDA就ONS-5010（贝伐珠单抗）用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的上市申请发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，虽然ONS-5010的关键III期NORSE TWO研究达到了有效性和安全性的主要终点，但是由于一些CMC（化学、生产和质量控制）问题、批准前生产检查的开放观察以及缺乏实质性证据，无法在当前的审查时间内批准其上市。ONS-5010的上市申请主要基于3项III期临床试验（NORSE ONE、NORSE TWO和NORSE THREE）的积极结果。九月：阿斯利康9月6日，阿斯利康宣布FDA拒绝了其长效C5补体抑制剂Ultomiris的补充申请，该申请寻求批准该药物用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（Ab+）的成年视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）患者。FDA发布了一份关于Ultomiris补充生物制品许可申请的完整回应函（CRL），CRL中并未对Ultomiris的疗效和安全数据提出意见，仅要求修改Ultomiris风险评估和缓解策略（REMS），并对患者的脑膜炎球菌疫苗接种状况进行背景调查，或要求在治疗前预防性使用抗生素。阿斯利康将通过其罕见病部门 Alexion与 FDA 密切合作，以确定如何最好地调整REMS 计划。Ultomiris新适应症NMOSD距离在美国上市又近了一步。十月：礼来、Alnylam、Alvotech、再生元/赛诺菲10月2日，美国FDA拒绝批准礼来lebrikizumab治疗中度至重度特应性皮炎（湿疹）的生物制剂许可申请（BLA），原因是在一家第三方制造商中发现了问题。来自美国监管机构的完整回应函（CRL）中没有提到对lebrikizumab的临床数据、安全性或标签的担忧，这增加了延迟不会太久的希望——假设CMO的问题可以解决或生产转移到新的合作伙伴。礼来公司表示，没有其他药物受到CRL的影响，将“继续与第三方制造商和FDA密切合作，以解决反馈意见，使患者能够获得lebrikizumab”。10月9日，Alnylam宣布其收到了FDA就RNAi疗法Patisiran（商品名：Onpattro）补充上市申请（sNDA）发出的完整回复函（CRL）。根据CRL的内容，FDA认为Alnylam提供的现有临床数据不足以支持Patisiran用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）的上市申请。鉴于此结果，Alnylam将不再寻求扩大Patisiran在美国的适应症范围，而是将重点转向另一款治疗ATTR-CM的RNAi疗法——vutrisiran的III期研究。2023年10月12日，Alvotech公司宣布美国食品和药物管理局（FDA）拒绝批准其针对AVT04（乌司奴单抗）的生物制剂许可申请（BLA），该公司提议将AVT04作为强生公司Stelara（ustekinumab）的生物仿制药候选药物，这是该公司自去年以来第四次被监管机构拒绝批准。监管机构在其完整回复函（CRL）中指出，Alvotech位于冰岛雷克雅未克的生产设施存在“缺陷”，FDA在2023年3月的现场检查中发现了这些缺陷。除此之外，FDA没有指出其AVT04的BLA中的任何其他问题，该公司打算近期重新提交BLA。这将触发另一个为期六个月的审查周期和新的生物仿制药用户费用修正案（BsUFA）目标行动日期。10月20日，再生元和赛诺菲宣布收到美国FDA就Dupixent（度普利尤单抗）治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的补充生物制剂许可申请（sBLA）发出的完整回复函（CRL）。CRL指出，需要额外的疗效数据来支持批准。再生元表示一项正在进行的临床试验（Study C）将继续招募患者，预计在2024年底获得结果，将提供额外的疗效数据。十一月：Aldeyra11月27日，Aldeyra Therapeutics宣布收到了美国食品和药物管理局（FDA）针对治疗干眼症的候选新药reproxalap的新药申请（NDA）发出的完整答复函。虽然没有发现 reproxalap 的安全性或生产问题，但FDA在信中指出，该NDA没有证明对治疗干眼症相关眼部症状的疗效，至少应再进行一项充分且对照良好的研究，以证明对治疗干眼症眼部症状的积极作用。根据NDA审查周期的剩余时间，FDA可能无法在《处方药用户费法》（PDUFA）的目标行动日期2023年11月23日或该日期前后批准该 NDA，并要求Aldeyra开展额外的临床试验并提交这些临床试验的结果，然后才会重新审议该申请。十二月：Checkpoint 、默沙东、Zealand、安进12月18日，Checkpoint Therapeutics宣布其抗PD-L1抗体Cosibelimab用于治疗转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的生物制剂许可申请（BLA）因生产问题被FDA拒批。FDA已就cosibelimab BLA发布了一份完整答复函（CRL）。CRL仅仅指出了在对公司的第三方合同生产组织进行多赞助商检查时发现的问题，作为重新提交批准申请时需要解决的问题。CRL没有对cosibelimab 的批准性的临床数据包、安全性或标签表示任何担忧。12月20日，默沙东宣布FDA已对其非麻醉性、口服选择性P2X3受体拮抗剂gefapixant用于治疗成人难治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的新药上市申请申请（NDA）发出完整回复函（CRL）。FDA认为，默沙东的申请没有足够的证据证明gefapixant能有效治疗RCC和UCC。CRL与gefapixant的安全性无关。默沙东表示正在审查FDA的反馈，以确定下一步的措施。8、Aldeyra：reproxalap治疗干眼症。2023年12月23日，Zealand Pharma宣布，美国食品和药物管理局（FDA）在发现第三方生产基地存在问题后，拒绝了Zealand的胰高血糖素类似物dasiglucagon用于治疗先天性高胰岛素血症（CHI）。CRL并未对dasiglucagon的临床数据包或安全性提出任何担忧。Zealand公司计划于2024年上半年重新提交NDA的第一部分，前提是对相关地点的重新检查取得成功。该公司还希望根据FDA的要求，对其在CHI的NDA第二部分中有关dasiglucagon使用超过三周的连续血糖监测数据集进行补充分析。2023年12月26日，安进宣布，FDA已完成对Lumakras（sotorasib）新药补充申请的审查，拒绝完全批准Lumakras用于治疗既往至少接受一次全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。FDA要求安进开展额外的验证性研究，并不晚于2028年2月完成。总结美国一直是创新药的超级市场，被FDA批准上市往往相当于拿到了全球通行证。但近年来FDA在创新药的上市审批上日渐趋严，以高标准、高要求将多款创新药被拒之门外。上市申请被拒除了影响产品的商业化进程外，对于严重依赖于某一单品的小型制药公司更可能是致命的，很多公司在公布CRL消息后都遭遇了重大的股市打击。参考资料：各公司公告