Invasive Pulmonary Aspergillosis

免疫细胞治疗通过激活或增强机体的免疫系统，在肿瘤治疗领域具有划时代意义，为癌症治疗带来了深远的影响。免疫细胞治疗能够弥补传统肿瘤治疗方法的不足，如手术无法完全清除微小病灶、放疗和化疗对正常细胞的损伤等。它可以帮助清除手术后残留在体内的肿瘤细胞，减少术后复发和转移的风险。同时免疫细胞治疗还可以与其他治疗方法如放疗和化疗联合应用，发挥协同抗肿瘤效应，提高治疗效果。近年来，免疫细胞治疗在肿瘤临床应用中取得了显著进展。例如，CAR-T细胞疗法已经在多种血液系统肿瘤和部分实体瘤患者中显示出良好的疗效。 同时近年来，免疫细胞治疗在非肿瘤领域也取得很多突破，例如在自身免疫疾病、感染性疾病、衰老等，未来非肿瘤领域或许是免疫细胞治疗更大的用武之地与市场所在。 01 自身免疫类疾病 1 SLE（系统性红斑狼疮） SLE（系统性红斑狼疮）一直是临床的难题，传统治疗方法包括糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等，在部分重度和难治性患者中的效果非常有限。CAR-T疗法通过靶向B细胞分化产生的自身抗体，达到深度清除致病性B细胞的效果，从而触发免疫“重置”，实现完全缓解疾病，许多患者在接受治疗后无需再使用羟氯喹、激素或免疫抑制剂，达到了接近一次性治愈的效果。 2021年8月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表研究论文，对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗，这是世界上首次使用CAR-T细胞疗法来治疗系统性红斑狼疮。从治疗后的第三周开始，患者的肾脏和红斑狼疮指标有所改善，所有症状逐渐消失了，治疗团队表示，之前从未有任何药物达到过这种效果。2023年7月底，CAR-T细胞治疗仅仅一个月后，患者已经可以回家了，开始了正常的生活。如今已经一年多了，患者保持良好状态。相关研究成果发表在《柳叶刀》（The Lancet）。 目前国内多家企业也在快速推进此领域的研究。 2 难治性风湿免疫疾病 难治性风湿免疫疾病是临床难题之一。近年通用型CAR-T细胞疗法带来了新的希望。今年7月16日，我国上海长征医院风湿免疫科的徐老师团队，发布了一项令人瞩目的临床研究结果，三名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者，在接受通用型CAR-T疗法后，病情得到了明显的改善。 这一研究的成果于2024年7月15日晚在线发表在《Cell》上是国际上首次报道通用型CAR-T成功治疗自身免疫疾病的研究成果。标志细胞治疗在该领域的临床研究迈出了突破性的一步。 3 阿尔兹海默病 阿尔兹海默症（俗称老年痴呆症），是一种非常常见的神经退行性疾病。这种疾病主要影响65岁以上的老年人。患者基数巨大，给患者急社会带来巨大的痛苦，当前临床期待更强效的治疗方案，或许免疫细胞疗法能带来更多选择。 研究人员成功在阿尔茨海默病患者中测试了一种名为 SNK01 的免疫细胞疗法的有效性。SNK01是一款非基因修饰的自体NK细胞疗法，其在采集患者的血液后从中分离并筛选出目标NK细胞，再激活NK细胞并促使其扩增。这是一种增强型自然杀伤细胞，可表达激活受体并显示出显着的细胞毒性。这种治疗可以穿过血脑屏障，血脑屏障是防止毒素进入中枢神经系统的一层细胞。 在I期临床试验中，10名阿尔茨海默病患者接受了SNK01的NK细胞治疗。研究的最终数据，进一步证明SNK01耐受性良好，似乎可以降低患者的阿尔茨海默症血液标志物:Aβ42/40淀粉样蛋白，并减轻神经炎症。使用ADCOMS评分显示，90%的患者11周后表现出改善或保持稳定的认知功能，这表明SNK01不止局限于减缓疾病进展。  华盛顿医学院研究者们系统地比较了淀粉样蛋白沉积或tau聚集和神经退行疾病的小鼠大脑中的免疫环境。他们的研究结果揭示了在tau病和神经变性中，激活的小胶质细胞和T细胞相互作用的免疫中枢，可以作为预防阿尔茨海默病和原发性tau病的神经退行性变的治疗方法。 02 抗衰老领域  几千年来抗衰老是人类永恒的需求。预计到2030年，65岁以上的老年人将占世界人口的20%。衰老细胞在生命早期就被免疫系统生理清除，利用增强免疫细胞并延长这一过程可能使机体获得更大收益。《自然衰老》杂志发表了抗衰老领域的一项新突破。科学家发现，单次注射由CAR-T细胞组成的抗衰老疗法可以延缓或逆转衰老的特征，并可能在数年内继续提供这些益处。这种方法改善了年老机体的运动能力和代谢功能障碍，如葡萄糖耐量。这项新研究的不同之处在于，它将CAR-T免疫细胞视为一种预防和治疗与衰老相关的变化的方法。此外，这些细胞的持久性表明，即使是一次给药也可能能够治疗与年龄有关的慢性疾病。基于这些突破性成果，研究人员正在寻找能让机体更健康且活得更久的新方案。随着科学研究的进展，科学界离人们梦寐以求的青春之泉又近了一步。 1 巨噬细胞 巨噬细胞是免疫系统中的关键细胞，它们通过吞噬作用清除凋亡细胞和衰老细胞，防止炎症和组织损伤。在动脉粥样硬化等疾病中，巨噬细胞的这种清除功能受损，可能导致疾病的进展。 2 自然杀伤（NK）细胞 NK细胞是免疫系统中的另一类重要细胞，它们通过识别衰老细胞表面的特定分子（如MICA/B和ULBP2）来清除衰老细胞。NK细胞的这种清除功能对于防止肿瘤发展和慢性炎症至关重要。 3 T细胞 T细胞，特别是CD8+细胞毒性T细胞，可以通过识别衰老细胞表面的MHC I分子来直接杀死衰老细胞。此外，通过基因工程改造的CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）可以被设计为特异性地识别和清除表达特定抗原的衰老细胞。 4 树突状细胞 树突状细胞是专业的抗原呈递细胞，它们可以吞噬衰老细胞并将其抗原呈递给T细胞，从而激活适应性免疫反应。 03 脏器纤维化 最近的临床前研究表明， CAR-T 细胞可以针对纤维化并在高血压损伤后恢复心脏功能。研究人员注入 anti-FAP CAR-T 细胞可以在心脏损伤后解决纤维化问题，并改善心脏功能。肝脏疾病、慢性肾脏疾病、肺部疾病、骨骼肌疾病等许多其他情况都可以尝试使用抗纤维化 CAR-T 细胞进行治疗。 今年安徽医科大学第一附属医院王华教授团队在Journal of Hepatology上发表题为Chimeric antigen receptor-modified macrophages ameliorate liver fibrosis in preclinical models的研究论文，该研究首次提供了临床前证据，证明靶向uPAR的CAR-Ms可以减轻肝纤维化。 在上文提到的，我国上海长征医院风湿免疫科的徐老师团队，三名患有严重复发难治性风湿免疫疾病的患者，在接受通用型CAR-T疗法后，还有一个新的发现：CT和核磁共振显现心肺等重要器官的纤维化实现损伤逆转，并在6个月的随访期间持续改善。临床通常认为，器官的纤维化是很难逆转的，这个试验貌似打开了脏器纤维化逆转改善，新的一扇窗。 04 抗感染 CAR-T的初衷是为了治疗HIV感染病人。随着 CAR-T 结构的优化，基于二代结构的 CAR-T 也被应用于 HIV 的治疗，相关的临床实验正在积极开展。 同时近期研究测试了 CAR-T 细胞对抗侵袭性肺曲霉病的功效，表明该 CAR-T 细胞在体外和侵袭性肺曲霉病小鼠模型中均显示出抗真菌特性。 目前已有临床研究探讨了 NK 细胞在治疗 HPV 病毒感染中的应用。不少试验表明应用 NK 细胞过继免疫疗法可有效地阻止癌症前状态的进展，对于 CIN 早期与宫颈原位癌的患者具有良好的控制与治疗作用。 2023年8月，国际知名期刊《Open Life Sciences》上曾报道一位肺癌继发败血症患者的案例，患者陷入昏迷状态在采用NK细胞疗法治疗后，逐渐苏醒并恢复身体功能。 虽然CAR-T 在慢性感染方面有着广阔的发展空间，但是对于急性感染，需要紧急反应，当前 CAR-T 离体生产过程还需进一步优化，通用型免疫细胞治疗或是一种更好的选择。 05 传染性疾病 2022年，《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表文章，科研人员在这篇文章中也表示，NK细胞是抗病毒的天然武器，在临床研究中也已经证明NK细胞对这类病毒（如甲型流感病毒、新冠病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、艾滋病毒等）均有效。 还有研究表明，甲型流感病毒为了防止体内免疫细胞的干扰，它会释放一种名为PB1-F2毒性蛋白从而抑制NK细胞的招募，减少体内NK细胞的数量，从而增加其发病率和致死性。未来NK细胞有望代表一种新型的抗病毒治疗方法。 06 代谢系统疾病 早在几年前，《Science》就有文章大胆预测：调节性T细胞将成为细胞治疗的下一个前沿领域。在治疗代谢性疾病2型糖尿病的过程中，免疫细胞疗法的目标是纠正失衡的免疫状态，保护β细胞免受自身免疫攻击。当前有些研究报告显示，采用免疫调节T细胞疗法后，部分糖尿病前期患者的血糖水平得以稳定，减少了胰岛素需求。 你知道细胞疗法在非肿瘤领域的6个重磅研发方向吗？ 作者 | Yang  审核编辑 | Dr. Tuu ▎2024国际药物研发论坛推荐 瞄准全球最前沿的创新技术，由中关村生命科学园发起的2024国际药物研发论坛将于11月22日在北京召开，聚焦创新药物研发和可持续发展，围绕细胞与基因治疗药物研发及产业化、靶向肿瘤药物的研究进展探讨如何整合各方资源，在新技术上、新靶标、新机制、新化合物等方面寻求突破，打通“基础研究-新药创制-成果转化”三大环节之间的壁垒，努力建设新药创制生态圈，推动我国新药创制事业的源头创新、持续创新和循环创新。 本次论坛邀请了来自中国、英国、日本、瑞士、美国的顶尖基础研究及药物研发领域的科学家，包括罗敏敏教授，Adil Mardinoglu 教授，Shuai Ke教授，Minoru Takasato教授，Maya Zhang博士，Bernd Wollscheid教授，王军研究员等国内外知名专家出席，针对创新药物新技术研究，细胞基因疗法开发，靶向肿瘤药物研究带来最前沿的分享。 *议程以现场实际为准 扫码报名国际峰会了解最新源头创新 2023年国际药物研发论坛往期回顾：

日前，中华医学会第十八次血液学学术会议在湖北武汉隆重召开。来自国内外的血液病领域专家齐聚一堂，聚焦血液领域的最新进展、创新疗法及新技术，探讨如何进一步推动血液病领域高质量发展。会议期间，辉瑞中国支持开展了多场专题会，与会专家围绕血友病、血液肿瘤、抗感染等诊疗话题进行了深入交流与分享，共同为提升我国血液病领域的规范化诊疗能力贡献力量。 为爱护“罕” 血友病，是藏匿在X染色体中的隐秘杀手，它的罪魁祸首在于患者体内凝血因子VIII或IX的基因发生了故障，导致身体无法正常生成这些至关重要的凝血因子，使得患者终身面临着出血不止的风险。长期反复出血不仅给患者生理和心理带来极大的痛苦，甚至可以造成终生残疾和死亡。 在中国，辉瑞于2012年率先将当时全球领先的治疗血友病A和血友病B的基因重组凝血因子产品带给中国。因子替代治疗产品开创了血友病从按需治疗到预防治疗的新时代，帮助患者将曾经无法企及的活动和生活方式变得触手可及。 共克癌症 血液肿瘤是起源于造血系统的恶性肿瘤，通常具有恶性程度高、治疗复杂等特点。全球每年新增约 130 万血液肿瘤患者1。常见的血液肿瘤主要包括白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。 目前，辉瑞在血液肿瘤领域的治疗方案已经覆盖了急性髓系白血病、急性淋巴性细胞白血病以及多发性骨髓瘤等不同的疾病类型，并且既有用于化疗的基石类药物，也有包括ADC为首的免疫治疗等在内的创新治疗方案，力求全面守护血液肿瘤患者的长期生存获益。 精准治疗 伴随着医学技术的不断进步，早期诊断和治疗已成为提高患者生存率的关键。由于血液病患者常存在骨髓抑制期长、免疫力低下等问题，侵袭性曲霉病，尤其是侵袭性肺曲霉病一直是患者生命安全的重大威胁。与会专家分享了我国真菌感染诊疗二十年之路，共同表示随着新技术新药物的出现，更为精准的诊断和用药，有效提升了血液病患者侵袭性真菌病的防控与治疗。 作为一家全球领先的生物制药公司，我们始终关注在抗感染领域的研发和生产，为临床提供了从“轻中度感染”到“重度感染”的全线抗感染解决方案，并以多种形式，助力我国提升抗菌药物合理使用与管理水平。 李进晖 辉瑞中国医院急症及血液与罕见病事业部总经理 “今年是辉瑞进入中国35周年，我们已陆续向中国市场引入了多款创新产品，覆盖血友病、血液肿瘤和抗感染等领域，助力患者治疗中临床痛点的解决。以患者为中心，为患者带去更多生存获益和更多治愈机会，是我们不断努力的方向。我们也将持续与社会各界合作，以改善治疗结局为目标，促进创新诊断方法可及、抗感染药物合理应用、血液肿瘤本病治疗规范化的整体协同。不断优化一站式解决方案，提升临床、感染、检验等多学科领域的诊疗能力，为推动我国医药行业的高质量发展，助力‘健康中国2030’美好愿景早日实现贡献力量。” 1 Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263. 往期 · 推荐 头痛管理 | 小日记，大学问--偏头痛管理不只靠吃药 @新手爸妈请重视!别让肺炎球菌毁掉宝宝的第一个儿童节! “秃”然困扰，如何乐享新生? | 全国爱发日 【一键通达】药品问询不再难，医学信息解忧烦!

扫描二维码抢免费门票！ 目前，临床常采用口服或静脉注射的给药方式治疗肺部感染类疾病，但需要较高的给药剂量，否则无法使得肺部的药物浓度达到最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)以上，由于较多的全身暴露，不良反应的发生率较高，且长期过量使用抗菌药物，会使得细菌产生耐药突变。而据有关研究报道，抗菌药耐药相关死亡是仅次于缺血性心脏病和中风的全球第三大死亡病因，其中以下呼吸道感染(如肺炎)引起的抗菌药耐药(anti-microbial resistance,AMR)的影响较大，直接导致40万人死亡、间接导致150万人死亡。因此，在减少全身药物暴露和降低给药剂量的情况下，靶向递送药物到肺部感染部位是治疗肺部感染性疾病的研究重点。 本研究将对抗感染药物吸入制剂的上市及临床情况进行简要介绍，并概述抗感染药物的吸入粉雾剂与雾化吸入溶液的研发进展，以期为肺部吸入用抗感染药物的研发提供参考。 肺部感染性疾病用吸入制剂的上市与临床研究现状 1997年，美国FDA批准妥布霉素雾化吸入溶液用于铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)感染的囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)的治疗，使其成为该领域的首个上市产品。多黏菌素E甲磺酸钠、左氧氟沙星、两性霉素B等药物的吸入制剂也陆续上市或进入临床试验阶段，如表1所示。 妥布霉素 妥布霉素为氨基糖苷类抗菌药，易溶于水，在胃肠道不易被吸收，难以透过细胞膜，通过口服与静脉给药方式治疗肺部感染性疾病的生物利用度低。 目前，妥布霉素吸入制剂已有吸入溶液与吸入粉雾剂2种剂型获批上市，用于治疗由PA引起的CF所致的慢性肺部感染与NCFB。 01 妥布霉素吸入溶液 已有多款 妥布霉素吸入溶液上市，如Tobi®、Bramitob®和Vantobra®等。 美国Mylan公司推出的Tobi® ，规格为5 m L∶300 mg，为首个获批上市的妥布霉素吸入溶液，搭配使用Pari LC PLUS射流雾化杯给药。KONSTAN等研究显示，Tobi®雾化给药时间约为15 min，递送药量约为101.5 mg，且其质量中值空气动力学粒径(median mass aerodynamic diameter,MMAD)为3.6μm，几何标准偏差(geometric standard deviation,GSD)为2.3。 而由德国Pari公司推出的Vantobra®，规格为1.7 m L∶170 mg，通过振动网式雾化器Tolero®进行给药，雾化给药时间约为4 min，递送药量为96.4 mg，MMAD为3.8μm，GSD为1.5。 振动网式雾化器是利用压电陶瓷片的高频振动，使药液通过固定直径的微小筛孔，产生可直达肺深部的药物液滴。该类雾化器产生的气溶胶微粒大小较均匀、微细粒子分数(fine particle fraction,FPF)高、药液残留少，并且装置轻巧、方便易携带、噪音小。相较于Tobi®，Vantobra®具有递送比例高、给药时间短、患者满意度高的优点。 CF为欧洲人常见的染色体显性遗传病，在亚洲人中发病率较低，而我国由PA引起的肺部感染多为NCFB，主要通过 长期给予 妥布霉素吸入溶液进行治疗。由健康元公司推出的妥布霉素吸入溶液健可妥®于2022年10月获得上市许可，为国内首个吸入式抗菌药产品。研究显示，以中国支气管扩张患者为目标人群，与安慰剂组相比，雾化吸入健可妥®(以28 d为1个治疗周期)的PA菌落数显著降低，具有较好的疗效。 02 妥布霉素吸入粉雾剂 Tobi PodhalerTM妥布霉素吸入粉雾剂 为美国Mylan公司采用(Pulmo SphereTM)技术制备而成的吸入用脂质颗粒，为 国内外唯一一款 被批准上市的妥布霉素吸入粉雾剂。 Tobi PodhalerTM采用 T-326胶囊型干法吸入(DPI)装置给药，单粒胶囊含药28 mg，每次 给药4粒 胶囊，给药剂量为112 mg，与妥布霉素吸入溶液相比，其给药剂量大大减少。 FLUME等将CF患者分为对照组与试验组，分别给予妥布霉素吸入溶液(Tobi®)与吸入粉雾剂(Tobi PodhalerTM)。结果显示，吸入粉雾剂治疗组患者一秒率  (FEV1%，即FEV1/FVC比值；式中：FEV1为最大吸气后用力快速呼气1 s所呼出的最大气量，FVC为 尽力最大吸气后，尽力、尽快呼气时所能呼出的最大气量)  的基线与第3个治疗周期d28时相比，其增大的相对比例为5.8%，而吸入溶液治疗组的这一比例为4.7%，表明吸入粉雾剂治疗组患者的FEV1%得到更大改善，治疗效果更好。此外，Tobi PodhalerTM单次给药仅需3 min，耗时较短，且胶囊型DPI装置便于携带与使用，减少了反复清洗装置的步骤，患者满意度更高。 多黏菌素E甲磺酸钠 多黏菌素E甲磺酸钠为前药形式，本身无活性，在体内水解形成活性成分多黏菌素E后发挥抗菌作用。 EMA已批准多黏菌素E甲磺酸钠(Colobreathe®)用于治疗由PA引起的慢性肺部感染。 以色列Teva公司生产的Colobreathe®是采用喷雾干燥法形成的纯药物微粉型无载体吸入粉雾剂，有效期为3年，产品粒径较小，其中位径[d(0.5)]约为1.5μm；且在相对湿度(RH)60%、25℃条件下可保持其无定形粉末状态，具有稳定的FPF值。 Colobreathe®单粒胶囊含多黏菌素E甲磺酸钠125 mg，单次给药仅需要1粒胶囊，减少了给药步骤，患者满意度高。 阿米卡星 阿米卡星主要用于治疗由 MAC引起的难治性非结核分枝杆菌 (nontuberculous mycobacteria,NTM)肺病。通过静脉注射的阿米卡星主要分布于细胞外液，并会在肾脏皮质细胞和内耳液中积蓄，产生较大的肾毒性和耳毒性。采用脂质体包裹的阿米卡星通过吸入方式给药可靶向递送至肺部，不仅可以减少不良反应的发生，而且可延长药物在肺部的滞留时间，起到长效、缓释的作用。 由美国Insmed公司研发的Arikayce Kit® (阿米卡星脂质体吸入混悬液)，通过振动网式雾化器Lamira递送给药。在成人呼吸模式的体外测试中，其平均给药剂量约为312 mg(药物总含量为590 mg，递送比例约为53%),MMAD为4.9μm，可有效递送药物至肺部。 将由MAC引起 的难治性NTM肺病患者分为2组，对照组仅给予传统支持性治疗，试验组则在给予传统支持性治疗的基础上增加阿米卡星脂质体吸入混悬液的治疗；6个月后，对照组患者的痰液检测结果 由阳性转为阴性的比例为8.9%，而试验组为29%，这表明阿米卡星脂质体吸入混悬液可有效治疗由MAC引起的难治性NTM肺病。 两性霉素B 两性霉素B为多烯类抗真菌药，主要用于 慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA)的治疗。目前，两性霉素B仅有静脉注射剂型获批上市，主要分为脱氧胆酸盐和含脂制剂。临床常采用雾化吸入两性霉素B脱氧胆酸盐注射液的方式治疗支气管肺真菌病；两性霉素B脱氧胆酸盐注射液说明书中也介绍了雾化吸入治疗的具体使用方法。 张敏等报道，呼吸道真菌感染患者分别静脉注射与雾化吸入两性霉素B进行治疗的有效率为 73.6%和66.6%，但雾化吸入组患者的不良反应发生率明显低于静脉给药组，这说明雾化吸入两性霉素B可有效治疗由真菌感染引起的肺曲霉病，且具有较好的安全性。美国感染病协会推出的 “2016IDSA指南：曲霉病的诊断与管理”建议采用雾化吸入两性霉素B的方式预防侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)。 虽然两性霉素B静脉注射剂说明书中有雾化吸入用法，但该产品本身含有防腐剂、助溶剂等辅料，这些辅料雾化吸入后会对人体产生何种影响目前还不明确，存在一定的隐患，因此研发吸入专用的两性霉素B雾化吸入溶液可使得肺部真菌感染患者受益。 伊维菌素 伊维菌素为一种广谱的抗寄生虫药物。近期研究显示，伊维菌素可通过抑制与严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-Co V-2)复制相关的关键蛋白酶(3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶)的活性而治疗SARS-Co V-2引发的感染。印度已使用伊维菌素作为德尔塔毒株感染的治疗药物。 将伊维菌素用于SARS-Co V-2感染患者的治疗时要达到半抑制浓度(IC50)水平。体外试验测得伊维菌素对SARS-Co V-2的IC50为2.5μmol/L。COVID-19患者每日口服伊维菌素0.6 mg/kg后，药物经胃肠道吸收到达肺部感染部位而起效，能使病毒载量降低72%，但给药剂量较大。通过吸入方式直接将药物靶向递送至肺部(SARS-Co V-2的主要聚集部位)，可减少给药剂量，试验证明每日只需吸入伊维菌素0.1 mg/kg即可有效清除病毒，且耐受性好。 埃及曼苏尔大学报道通过喷雾干燥法制备了以乳糖为载体的无定形伊维菌素吸入粉雾剂。体外试验测得其FPF为70%,MMAD为4.3μm，且稳定性试验表明该吸入粉雾剂中的伊维菌素在RH 58%的条件下仍可保持无定形状态。 治疗肺部感染性疾病时要使药物浓度达到MIC以上，通常给药剂量较高，而以吸入方式给予吸入用液体制剂或吸入粉雾剂可满足大剂量给药的需求。目前已上市的治疗肺部感染性疾病的吸入制剂均为上述2种剂型。以下将概述不同吸入制剂在肺部感染性疾病中的应用。 吸入用液体制剂在肺部感染性疾病中的应用 雾化吸入是指利用雾化器将药物溶液或混悬液撞击成微小的气溶胶颗粒，通过患者呼吸气流驱动而使药物到达呼吸道与肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。 吸入溶液 吸入溶液是目前应用较多的吸入用液体制剂，主要由API、注射用水、p H调节剂和渗透压调节剂组成。其在肺部感染性疾病治疗领域中的应用具有较长的历史，许多抗感染药物均可以溶液的形式雾化吸入给药，疗效良好且不良反应较少。 与注射用左氧氟沙星相比，左氧氟沙星吸入溶液Aeroquin®采用振动网式雾化器e Flow®PARI进行给药，生物利用度更高、起效更快、在肺内停留时间更长，且无严重不良反应。 吸入冻干粉 将药液在无菌环境下冷冻干燥形成的粉末即为吸入用冻干粉，使用时用溶剂复溶，可快速溶解成为吸入溶液。前述多黏菌素E甲磺酸钠(Promixin®)和赖氨酸氨曲南(Cayston®)均为吸入用冻干粉。 例如，赖氨酸氨曲南(Cayston®)吸入用冻干粉 采用0.17%氯化钠无菌溶液1 m L作为溶剂，复溶后使用Altera®雾化器给药，仅需2～3 min就可给药完毕。经临床试验证实，Cayston®可显著改善NCFB患者的呼吸道症状。 吸入溶液一般需在2～8℃条件下贮存与运输，否则会发生变质，因此运输与贮存成本较高。相对而言，吸入用冻干粉含水量低、理化性质稳定、不易氧化变质，可在室温条件下贮存，便于运输与贮存。并且，对于易水解变质或失活的药物，如多黏菌素E甲磺酸钠，采用吸入用冻干粉形式，现配现用，可最大程度保留药效并降低不良反应发生率。 吸入用脂质体混悬液 脂质体的磷脂双分子层结构与人体细胞膜的结构类似，因此脂质体具有较好的生物相容性，可减少不良反应的发生。并且，脂质体可通过磷脂双分子层缓慢释放药物，使肺部感染部位的药物浓度较长时间维持在MIC以上，减少给药频率。 环丙沙星脂质体Linhaliq®通过射流雾化器LC Sprint进行给药，目前处于临床试验状态。环丙沙星通过 口服给药(80 mg/kg)的血清半衰期为4.2 h，而制成吸入用脂质体给药时的半衰期为7.4 h，作用时间显著延长。 阿米卡星脂质体混悬液采用乙醇注入法制成，主要脂质成分为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇(质量比2∶1)。在雾化过程中，约70%的阿米卡星被包裹在脂质体中，约30%的剂量以游离阿米卡星的形式释放，可提供足够剂量的阿米卡星进入肺部感染部位并维持其浓度。但脂质体混悬液的制备方法复杂、成本高，一般适用于毒性大、半衰期短的药物。除已上市的阿米卡星(Arikayce Kit®)脂质体吸入混悬液以外，目前国内外有多种治疗肺部感染性疾病的吸入用脂质体混悬液在研，如妥布霉素脂质体吸入混悬液、环丙沙星脂质体吸入混悬液、两性霉素B脂质体吸入混悬液等。 肺部感染性疾病的治疗一般需递送高剂量药物，吸入用液体制剂给药通常存在装置中残留药液较多、给药时间长等问题，还需对雾化装置进行清洗和消毒，步骤较烦琐。因此，开发性质稳定、使用方便的吸入粉雾剂，在肺部感染性疾病的治疗上具有较好的应用前景。 吸入粉雾剂在肺部感染性疾病中的应用 DPI系指微粉化API单独或与合适的载体混合后以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式贮存，使用时采用特制的装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。DPI装置小巧、使用方便、易于携带，且药物以干粉(固体颗粒)形式存在，稳定性好，易于保存和运输。此外，吸入粉雾剂具有递送效率高和无创给药等优势。随着微粉化制备技术的不断进步以及新型给药装置的发展，吸入粉雾剂在肺部感染性疾病中的应用研究不断深入。 乳糖载体型吸入粉雾剂 此类吸入粉雾剂主要由粒径较大的乳糖载体颗粒和微粉化药物组成；微粉化药物通过吸附在乳糖表面而改善流动性和分散性、减少聚集。当患者使用DPI时，空气湍流产生的剪切力使药物微粉和乳糖分离，脱落下来的微粉化药物随气流进入气道，而大粒径的乳糖载体沉积于口腔和咽喉部位。 直径为10～130µm的一水合α-乳糖颗粒较常用，具有安全、无毒、稳定、易溶于水、无刺激性和价格低廉等优点，其理化性质对气溶胶的分散和递送性能具有较大影响。 扎那米韦吸入粉雾剂(Relenza®)采用乳糖为载体，通过粉碎法制备而成，每粒胶囊的载药量较低(仅含扎那米韦5 mg)。给药时采用英国GSK公司推出的Diskhaler®泡罩型DPI装置，单次给药需安装1个泡罩条(具有4个独立包装的含药小囊)，减少了患者反复填充药物的步骤。但Relenza®通过Diskhaler®DPI装置给药时FPF仅为5.4%，表明肺部沉积率较低。 目前上市的常用吸入粉雾剂以乳糖型吸入粉雾剂为主，用于递送高活性、低剂量药物。由于处方中乳糖载体占比较高、药物比例较低，而肺部感染性疾病所需的给药剂量又较高，因此其在肺部感染性疾病治疗中的应用较少。 颗粒工程粒子型吸入粉雾剂 高剂量抗菌药一般通过颗粒工程粒子型吸入粉雾剂进行递送。这类颗粒具有多孔、低密度和大几何粒径的特征，因而载药量大、溶解性高和吸入性能好。目前，常用的颗粒工程造粒方法有 喷雾干燥法、喷雾-冷冻干燥法、超临界流体法和薄膜冷冻干燥法等。 Pulmo SphereTM是指先将药物与辅料制成乳剂，再经喷雾干燥形成含药颗粒的方法。其中，油相中的二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)与全氟辛基溴作为“吹泡剂”，在喷雾干燥过程中通过延缓液滴的收缩，使其形成表面多孔及中空内核的结构。前述妥布霉素DPI(Tobi PodhalerTM)就是采用Pulmo Sphere技术制备而成吸入用脂质颗粒。工艺流程如下：以氯化钙和硫酸妥布霉素溶液为水相，DSPC与全氟辛基溴为油相，制备形成乳液；将液滴乳化、喷雾干燥，水分和全氟辛溴蒸发后可形成以DSPC和氯化钙为外壳的大多孔载体颗粒，妥布霉素则以无定形状态分布在其中。 YU等分别采用喷雾干燥法和喷雾-冷冻干燥法制备了环丙沙星可吸入微粉。试验表明，2种微粉的抗菌活性一致(MIC均为0.18μg/m L)，且均为大多孔球形颗粒；喷雾干燥组粒子的FPF为23%,MMAD为4.6μm，而喷雾-冷冻干燥组粒子的FPF为29%,MMAD为3μm。喷雾-冷冻干燥的制备过程中无高温程序，较适用于易热降解类药物的微粉化，但其设备和运行成本昂贵、技术要求高，限制了发展应用。 通过颗粒工程造粒技术制成的粒子一般为无定形状态，具有较大的表面积，可促进难溶性药物在体内的溶解，提高生物利用度；但此类粒子具有高度吸潮性，在湿度较大的条件下易转化为活性较小或无活性的晶体，发生粒子间的聚集，因此需通过选择具有较好防潮效果的包装材料和合适的贮存环境，来维持药物的活性和分散性。 无辅料型吸入粉雾剂 无辅料型吸入粉雾剂中仅含有纯药物微粉，可提高单粒胶囊的药物剂量，并减少由于药物与载体吸附而导致的药物损失。因此，对于需大剂量给药的抗菌药物，无辅料型吸入粉雾剂可减少给药步骤、提高患者的依从性。 多黏菌素E甲磺酸钠(Colobreathe®)为已上市的无载体吸入粉雾剂，其单粒胶囊含药125 mg。Colobreathe®是多黏菌素E甲磺酸钠的50%乙醇溶液通过喷雾干燥法制备而成的纯药物微粉，表面褶皱，呈球形，经试验证明喷雾干燥后药物的抗菌活性保持不变。该微粉的d(0.9)仅约2μm，雾化效果较好，FPF高达83%。 Colobreathe®使用单剂量胶囊型Turbospin®装置给药，可与美国Propeller Health公司研发的外接式智能系统联用，记录患者的用药信息如吸气流速、用药时间和用药剂量等，并通过互联网实现数据共享，帮助主治医生了解患者的用药情况以及时调整治疗方案。该系统还可通过发送信息提醒患者按时用药。据报道，CF患者每天花费在治疗上的时间高达100 min以上，治疗内容包括胸部理疗和使用抗菌药、维生素及黏液溶解剂等多种药物治疗等，因此长期坚持按时用药是保证吸入治疗效果的重要因素，而通过智能型吸入装置来记录与提醒患者用药，有助于提高吸入疗法的疗效和患者依从性。 吸入疫苗 疫苗是将特定疾病的病原体或与其相关的蛋白、多糖或核酸成分，经免疫接种进入人体，从而诱导机体产生特异性的体液免疫、细胞免疫和(或)黏膜免疫，使人体获得预防该疾病的免疫力。 大多病毒和细菌通过飞沫传播，如SARS-Co V-2的主要感染途径为呼吸道、口腔黏膜和眼结膜表面。注射型疫苗诱导生成的Ig G抗体在这些部位的分布水平极低，难以抵抗病毒的侵入；而雾化吸入式疫苗不仅可诱导生成Ig G抗体而产生全身免疫反应，还能与黏膜表面的抗原识别细胞结合，诱导生成Ig A抗体，改善注射型疫苗的中和抗体在呼吸道黏膜等部位分布水平低的问题。此外，吸入疫苗还可诱导产生体液免疫和细胞免疫，为人体筑起多道防线，降低感染风险。目前处于临床试验阶段和已上市的吸入疫苗主要有溶液型吸入疫苗和吸入干粉疫苗。 溶液型吸入疫苗 疫苗以溶液形式通过雾化装置给药时，能被直接递送至肺部，从而在病毒的主要传染途径——呼吸道处诱导多种免疫反应，增强机体免疫能力。 康希诺生物公司自主研发的克威莎®雾优®吸入用重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体m RNA)，已获得国家药品监督管理局的批准作为加强针纳入紧急使用。克威莎®雾优®采用爱尔真振动网式雾化器(Aerogen®)给药，FPF高达70%以上；需在2～8℃下贮存与运输。该疫苗与Ad5-n Co V(已获批上市的重组腺病毒载体疫苗，商品名为克威莎®)的制剂工艺和处方完全相同，但每剂克威莎®雾优®的含量(1×1010个病毒颗粒)仅为肌注类疫苗克威莎®(5×1010个病毒颗粒)的1/5。 结核病为全球十大死亡原因之一，主要通过飞沫形式传播，肺部为其原发感染部位。ID93+GLA-SE亚单位结核疫苗(其中，ID93为4种结核杆菌抗原重组融合蛋白，GLA-SE即吡喃葡萄糖脂质A-角鲨烯，作为佐剂系统)为一种纳米乳液，作为辅助治疗型疫苗(接种卡介苗后的加强保护疫苗)通过吸入方式被递送至肺部，可在人体中呈现较好的免疫原性和安全性，目前已进入Ⅱ期临床阶段。 吸入干粉疫苗 将疫苗制备成可吸入干粉形式，就能使用一次性干粉吸入器进行递送。可吸入干粉性质稳定，可常温保存，且使用时无需专业人员操作，可由患者自行使用。但疫苗作为一类生物制品，需对其制备过程的工艺参数进行严格控制，通过加入赋性剂来保持结构稳定性，避免蛋白失活。目前在研的肺部感染性疾病治疗用吸入粉雾剂有肺结核疫苗、流感疫苗和新冠疫苗等。 KANOJIA等以灭活的甲型流感病毒为活性成分、海藻糖为赋性剂，通过喷雾干燥法制备了可吸入微粉，所得颗粒的粒径为2.4μm，在60℃下密封放置90 d后，其活性保持在初始时的92%，具有较好的稳定性。 为防止疫苗接种过程中出现交叉感染，吸入疫苗的接种均采用单剂量、一次性吸入装置。为保证疫苗在公众群体中的有效性，需保证其在宽流速范围内递送效率的均一性，通过外接递送反馈装置可判断是否实现了有效递送。 总结与展望 吸入制剂用于治疗肺部感染性疾病具有肺部生物利用度高、起效快和不良反应发生率低等独特优势，具有较好的应用前景。通过吸入途径递送生物制剂用于肺部感染性疾病的治疗也逐渐被更多的人关注。 目前已有多款应用于肺部感染性疾病的吸入制剂被批准上市。此外，吸入用抗菌药新剂型的不断开发，有利于增强药物疗效、减轻不良反应和提高患者依从性。 例如，脂质体作为常见的递送载体，具有制备工艺成熟、生物相容性好和长效缓释的特点，通过吸入方式递送抗菌药脂质体制剂用于治疗肺部感染性疾病具有安全性高、抗菌活性好和不良反应少等优势；无载体吸入粉雾剂的FPF值较高，对于需大剂量给药的吸入抗菌药，单次给药剂量高能减少给药频率、提高患者的依从性；吸入疫苗在保持有效性与安全性的基础上，作为无痛接种方式，有利于快速推进大规模疫苗接种进程，防治传染能力强的病原体感染。 目前，我国已批准上市的、用于肺部感染性疾病的吸入制剂仅有健可妥®和克威莎®雾优®，国外已上市产品的种类也较少，仍需开发创新药或新的制剂形式来使得已产生耐药性和免疫力弱的人群有药可用。 免费领CDE指导原则&参考文献 扫码报名--保存报名截图--联系秘书 *以上内容来源：《中国医药工业杂志》作者：郭俊彦 吴闻哲 王健 吸入制剂大会 *上下滑动查看完整版议程 论坛议程 08/15 AM 百亿赛道—吸入制剂究竟该如何做？ 09:30-10:00 主题报告：对吸入给药创新的思考 游一中常州市第一人民医院主任药师、副主任医师；中国包装联合会气雾剂专业委员会终身荣誉主任；中国颗粒学会吸入颗粒专委会名誉主任 10:00-10:30 主题报告：中药吸入制剂研发的挑战与应对策略 廖永红中国医学科学院药用植物研究所 研究员 10:30-11:00 主题报告：改良型吸入制剂开发策略与难点分析 吴闻哲医药先进制造国家工程研究中心 经鼻及吸入给药研究室负责人  11:00-11:30 主题报告：储库式吸入粉雾剂开发难点及策略   史楷岐博士、苏州易合医药有限公司 创始人&总经理  08/15 PM 乘风破浪—吸入制剂BE研究挑战性在哪？ 14:00-14:30  主题报告：吸入疗法在慢性气道疾病治疗中的地位与展望 殷凯生南京医科大学第一附属医院呼吸与危重症医学科二级教授、主任医师、博导；中华医学会呼吸分会哮喘学组顾问；中国哮喘联盟总负责人（之一）  14:30-15:00 主题报告：吸入制剂人体生物等效评价研究 郑恒国家药品审评中心专家、湖北省药监局核查专家 15:00-15:45 主题报告：经口鼻吸入制剂关键质量属性研究以及吸入仿制药体外生等效APSD评价方法及重点 EMA FDA 指导原则的更新 沈丹蕾 全国吸入给药联盟主席、南京白令信息科技有限公司总经理   15:45-16:15 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