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近日，Milestone公司宣布收到FDA发出的完整回复函（CRL），拒绝批准Cardamyst用于治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）。这是Cardamyst第二次被拒。在新闻稿中，公司表示了对FDA这一决定的深感失望，并仍相信作为PSVT一种新疗法的潜力，针对CRL中提出的问题，公司打算与FDA进行A类会议。受此影响，Milestone股价下跌了60%以上。这次是CMC问题Cardamyst是Milestone开发的L型钙离子通道阻滞剂etripamil的鼻喷雾剂，旨在为发作性心血管疾病患者提供一种快速起效的疗法，主要开发了PSVT和心房颤动伴快速心室率这两个适应症。2023年10月，Milestone首次向FDA提交了Cardamyst的新药申请（NDA），但因数据格式错误收到了拒绝受理信函（RTF）。2024年3月，Milestone重新提交了上市申请，并补充了额外信息，两个月后，FDA重新受理了上市申请。根据CRL ，这次被拒的原因主要是CMC问题，在CRL中，FDA要求Milestone补充关于硝胺杂质的信息，并对其进行放行测试的设施进行检查。时间很紧迫这次被拒对于Milestone而言是一个相当大的打击。Cardamyst的批准时间对于公司而言极为关键，可以看到，公司2025年的里程碑事件基本都是围绕这款药物的。据CEO Joe Oliveto表示，公司一直为这款药物的推出做准备，包括已经聘请了相应的销售团队。如今公司财务处境比较堪忧，亟待Cardamyst获得批准，解决现金流问题。据公司2024年财报，截至2024年12月31日，公司的现金及其等价物，短期投资仅有6700万美元，公司的预计是维持运营到2026年。除了PSVT之外，Cardamyst还被开发用于治疗心房颤动伴快速心室率，目前处于临床II期开发阶段。另外，箕星药业获得了Cardamyst在大中华区的开发和商业化独家权益（2021年达成合作）。2024年9月，箕星药业宣布在中国开展的Ⅲ期JX02002达到主要终点，与安慰剂相比，Etripamil组患者30分钟内的转复率（转复为窦性心律）显著增加（40.5% vs 15.9%）。今年1月，CDE已经受理了Cardamyst治疗PSVT的新药上市申请（NDA）。参考出处https://www.biospace.com/fda/milestone-stock-crashes-after-surprise-tachycardia-drug-rejectionhttps://investors.milestonepharma.com/news-releases/news-release-details/fda-issues-complete-response-letter-etripamil-psvthttps://investors.milestonepharma.com/static-files/bedc9cf4-4abb-4f7d-8715-0a4e94c84448

近来，Atara Biotherapeutics的坏消息不断。 2025年1月16日，Atara公司先是收到来自美国FDA的CRL，其“同种异体T细胞疗法”Ebvallo的BLA申请被拒，原因是与第三方生产商的检查结果有关。 面对CRL中未对临床疗效和安全性数据提出质疑，以及FDA没有进一步要求更多新的数据的情况下，Atara公司松了一口气。 然而祸不单行。 2025年1月21日，Atara公司又宣布了FDA暂停该公司一系列IND的消息，影响的不仅包括了Ebvallo，还有一款异体CD19 CAR-T细胞ATA3219。 第三方的GMP合规性问题 事实上，Ebvallo是一款已经商业化的产品——于2022年12月获得欧盟营销授权，是全球首个获得上市批准的同种异体T细胞治疗。 2024年5月，Atara公司向美国FDA提交了Ebvallo的生物制品许可申请（BLA），作为单药治疗EB病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+ PTLD），用于既往接受过至少一种其它药物治疗的成人与2岁以上儿童患者。 大半年后，2026年1月，Atara公司收到了美国FDA的CRL。 根据新闻稿，仅与第三方生产商的检查结果有关。DRL未发现BLA中与制造过程、临床疗效或临床安全性数据相关的任何缺陷，FDA也没有要求任何新的临床试验来支持Ebvallo的批准。 仅与第三方生产商的检查结果有关，第三方生产设施许可前检查期间发现了GMP合规性问题。 此外没有更多细节。 同时，Atara在新闻稿当中，也仅披露了第二家第三方制造商已经获得了EMA的批准，可以生产Ebvallo，是Ebvallo长期全球制战略计划中的重要组成部分。Atara试图以此为后续选择，与FDA进行沟通解决。 BLA还没解决，IND又出事 但是，Ebvallo的BLA被拒的问题还没有解决，Atara又迎来新的遭遇——一系列IND的暂停。 根据报道，被暂停临床的管线有两个，一个是Ebvallo，另一个是异体CD19 CAR-T细胞ATA3219。目前这两个项目的临床研究已经停止患者筛选和入组，而正在参与的受试者中明确获得临床获益的患者，可继续根据正在进行的研究方案进行治疗。 Ebvallo的临床暂停原因，与此前CRL中引用的“第三方生产设施许可前检查期间发现的GMP合规问题”未得到充分解决直接相关；而ATA3219虽然是在单独的、符合GMP工厂生产的，但是在其生产过程中所使用的起始材料会受到CRL中提及的同一第三方制造商的GMP合规问题的影响。 在该消息中，Atara公司强调这是基于第一家第三方制造商的问题，所导致的IND暂停，与第二家第三方制造商无关，且不影响第二家第三方制造商成为其未来全球制造战略的计划。 Atara公司表示，将与FDA密切合作，以迅速解除临床暂停。 小结 实际上，Atara公司在2023年年末，就已经失败过一款核心管线。 再加上Ebvallo在美国的BLA不顺利，以及第三方制造商的连锁问题导致的IND暂停。 使得Atara公司目前的日子也不算太好过。 延伸阅读：核心管线挫折引发的两次大裁员 参考资料： 1.https://investors.atarabio.com/news-events/press-releases/detail/368/atara-biotherapeutics-provides-update-on-clinical-programs · · · · · · · ·

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 据不完全统计，2024年7-9月FDA共拒批了5款药物，小编总结如下： 01 再生元：linvoseltamab 8月20日，再生元宣布美国FDA已拒绝批准其BCMA/CD3双抗linvoseltamab用于治疗复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的生物制品许可申请（BLA）。 影响批准的问题与第三方公司灌装/包装制造有关。该第三方灌装/包装制造商已告知再生元公司这些问题已经解决，其工厂正在等待美国FDA在未来几个月内重进行新检查。Regeneron致力于与第三方灌装/成品制造商和FDA密切合作，尽快将linvoseltamab提供给合适的R/R MM患者，这一点至关重要，因为大多数MM患者都会复发，最终需要在晚期接受其他治疗。 Linvoseltamab是一款在研BCMA/CD3双特异性抗体，结合了再生元独有的全人源抗体技术VelocImmune和全长双抗技术平台VelociBi，与人体天然的抗体非常接近。该候选药物旨在将表达CD3的T细胞与多发性骨髓瘤细胞上的B细胞成熟抗原（BCMA）桥接，以促进T细胞活化和对癌细胞的杀伤。 此次递交的BLA是基于一项关键性1/2期临床试验LINKER-MM1的结果。该临床试验（n=117）中接受剂量为200mg的linvoseltamab治疗的患者中观察到客观缓解率为71%，46%达到完全缓解或更佳。欧洲药品管理局（EMA）仍在对linvoseltamab同一适应症进行监管审查。Linvoseltamab尚处于研究阶段，其安全性和有效性尚未获得任何监管机构的批准。 02 Lykos：Midomafetamine 2024年8月9日，Lykos Therapeutics宣布美国FDA拒绝批准其用于治疗成人创伤后应激障碍（PTSD）的Midomafetamine（MDMA）胶囊的新药申请。FDA要求Lykos再进行额外的3期试验，以进一步研究Midomafetamine的安全性和有效性。Lykos计划要求与FDA会晤，请求重新考虑该决定，并进一步讨论该机构关于重新提交Midomafetamine胶囊申请监管批准的建议。 Lykos 此前已公布了其对咨询委员会听证会上讨论的实质性问题的回应。其中包括对Lykos临床数据不足以证明耐久性的担忧，以及对主要来自曾使用过Midomafetamine的参与者的预期偏差的质疑。Lykos认为，根据FDA的相关指南，NDA中包含的数据提供了充分的疗效和耐久性证据。 FDA的迷幻药行业指南草案指出，应在12周时收集终点数据；Lykos的3期研究在18周时收集终点数据，并在6个月或更长时间后收集额外的探索性终点数据。此外，Lykos 在2017年的特殊协议评估（SPA）中与FDA就研究设计中的各种偏倚最小化措施达成了一致。参与者曾使用过Midomafetamine并不被视为有害。例如，在Lykos的2期研究中，近30%的参与者报告曾使用过MDMA，而在3期试验设计中确定纳入和排除标准之前，已将这一情况告知FDA。 咨询委员会的专家组成员还提出了心理干预的问题，一些专家建议进一步确定心理干预在多大程度上有助于提高治疗效果，以及是否有必要进行心理治疗。Lykos 承认MDMA辅助疗法是药物和疗法的新型组合，提出了独特的研究问题，并将继续与 FDA 就这些挑战保持适当的接触。Lykos 将继续致力于这一综合方法的开发。 03 Vanda：tradipitant 9月19日，Vanda Pharmaceuticals公司宣布，FDA拒绝批准其用于治疗胃轻瘫的药物tradipitant的新药上市申请（NDA），并提供了完全回复函（CRL）。 Tradipitant此次申请基于两项安慰剂对照试验的结果，且一项开放标签研究的数据以及真实世界的经验进一步支持了该药的疗效。尽管如此，CRL要求进行额外的研究，而Vanda公司认为这些要求与专家指导和对该疾病的当前理解不一致。该公司对FDA回应的延迟感到沮丧，因为这超过了法定的180天审查期限。 Vanda Pharmaceuticals现在对FDA的决定表示担忧，称tradipitant在治疗胃轻瘫方面已显示出足够的疗效和良好的利益风险比。该公司还请求FDA召开专家顾问委员会审查该药物，但这一请求已被拒绝。目前正在接受该药物治疗的患者已提交公民请愿，敦促FDA重新考虑其立场。 2023年12月4日，Vanda宣布tradipitant用于治疗胃轻瘫的新药申请（NDA）获FDA受理，PDUFA日期定为2024年9月18日。继1979年东莨菪碱获得FDA批准用于治疗晕动症后，FDA已经超40多年没有批准治疗晕动症的新药。Vanda当时称tradipitant一旦获批，将成为40多年来第一个被FDA批准用于治疗胃轻瘫的新药。 04 诺和诺德：Icodec 2024年7月10日，诺和诺德宣布每周一次胰岛素Icodec的上市申请收到FDA的完全回复函，FDA的要求主要是关于生产工艺和一型糖尿病适应症，诺和诺德与FDA密切沟通并达到这些要求，诺和诺德预计无法在 2024 年期间满足这些要求。 诺和诺德于2023年4月向美国FDA提交了icodec胰岛素的申请。2024年5月，美国FDA内分泌与代谢药物咨询委员会召开会议，与会的独立科学专家小组讨论了每周一次的基础胰岛素 icodec在1型糖尿病中的效益-风险。专家小组认为，现有数据不足以对1型糖尿病的获益-风险做出肯定结论。咨询委员会没有讨论每周一次的胰岛素 icodec在2型糖尿病中的应用。 胰岛素icodec在欧盟、加拿大、澳大利亚、日本和瑞士已被批准用于治疗1型和2 型糖尿病，在中国被批准用于治疗2型糖尿病，商标名为Awiqli®。 05 Orexo：OX124 2024年7月16日，Orexo宣布公司已收到美国FDA就OX124的新药上市申请 (NDA) 发出的完整答复函 (CRL)，OX124是一种针对阿片类药物过量而开发的高剂量纳洛酮抢救药物。该新药申请已于2023年9月18日提交给FDA。CRL表明需要进行额外的人为因素 (HF) 研究，这与之前的通报一致。此外，还要求提供有关最终商业产品的更多技术数据。CRL没有指出需要进行额外的临床或非临床研究。 此次递交上市申请是基于一项在健康受试者中所进行关键研究（OX124-002）的数据。在该研究中，相比于肌肉注射的活性对照组，OX124中纳洛酮的吸收速度更快、程度更高。此外，在先前针对健康受试者的一项探索性临床试验（OX124-001）中，与市场上主要的纳洛酮救援药物相比，OX124的配方在相同剂量下显示出更快的吸收速度和更高的生物利用度。 针对2024年4月收到的意见，Orexo已加紧努力优化使用说明。为满足FDA的要求，一项新的HF研究已顺利完成。FDA 要求提供额外的技术数据是意料之外的，Orexo现在将与FDA协商，迅速解决这一问题，以便尽快向FDA重新提交 NDA。重新提交NDA后的审查期将长达六个月。 参考资料：各公司官网 -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！