Vutrisiran Sodium

最近心血管领域的里程碑和催化有点多。早前，恒瑞医药与默沙东就旗下Lp(a)口服小分子HRS-5346以2亿美元首付款+17.7亿里程碑及销售分成达成授权协议，让人看到了国产心血管领域创新分子亦能拿下大的BD。3月底，AZ在美国心脏病学会（ACC）年会公布了口服PCSK9抑制剂AZD0780的2b期数据同样也令人振奋，其在12周内实现了约50%的LDL - C（低密度脂蛋白胆固醇）降低，该药物无需空腹即可服用。接下来的两个月，最令投资者关注的莫过于两大心血管领域“新秀”BridgeBio Pharma和Alnylam Pharmaceuticals一季度的成绩单，这涉及到转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）这一大市场的全球竞争格局变革。01ATTR-CM大市场转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠引发的致命性心肌病，TTR原以四聚体形式稳定存在负责转运甲状腺素和视黄醇结合蛋白，但在基因突变、炎症或衰老等因素作用下，四聚体解离成单体并错误折叠形成淀粉样纤维，错误折叠TTR蛋白在心肌间质沉积会导致心肌增厚、舒张功能受限，最终进展为心力衰竭。ATTR-CM又可以分为遗传型（hATTR-CM）、野生型（wtATTR-CM），前者由于与TTR基因突变相关，发病年龄更早，严重程度更高；后者患病率会随着年龄的增长，更多见于60岁以上男性。ATTR-CM患者生存质量较低，同时生存率较低，存在较大的未满足临床需求。一方面，数据显示全球约有5万名hATTR患者，20-30万名wtATTR患者，以wtATTR为例mOS在诊断后大概也就是43-57个月，且75%患者对现有治疗应答不佳；另一方面，ATTR可能引起多种不良反应，例如心衰、呼吸困难、虚弱、知觉丧失等，且治疗通常需要延续一生，疾病负担较重。据报道，中国ATTR-CM患者数可能达到27万，诊断率不足1%，这意味着还有大量患者未被诊断。据Intellia Therapeutics预计，全球ATTR-CM药物市场预计到2028年将达到约120亿美元，可见这个“罕见病”的市场潜力巨大。在2017年以前，全球治疗ATTR-CM的方案和手段非常有限，仅能通过肝脏移植或者使用在部分国家获批的氯苯唑酸进行治疗。2019年辉瑞的口服TTR稳定剂Tafamidis获批，才将ATTR-CM治疗药物的市场潜力充分发挥，2024年录得33.21亿美元销售额，位列辉瑞十大销售药物之一。TTR稳定剂为通过稳定TTR四聚体结构，抑制其解离为致病单体，延缓淀粉样蛋白沉积；在Tafamidis的III期ATTR-ACT研究显示，治疗30个月后，全因死亡率降低30%，心血管相关住院率降低32%。Tafamidis作为老一代的TTR稳定剂，其仍存在一定的不足。一方面，其对hATTR（变异型）患者疗效有限，ATTR-ACT研究中hATTR亚组全因死亡率未显著降低；另一方面，其起效较慢，需要长期用药才能降低死亡率和住院率，同时有一定胃肠道副作用（最常见为腹泻）。02三雄争霸随着BridgeBio的新一代口服TTR稳定剂Acoramidis在2024年11月获批、Alnylam的RNAi疗法Vutrisiran在2025年3月获批，海外机构预计未来ATTR-CM治疗药物市场将呈现“三强争霸”的局面。瑞银在采访的一位管理超过1000位ATTR-CM患者的心脏病专家在访谈中预计，随着两款新药物的上市，2025年底前ATTR-CM新增患者病例开具厨房的比例各占三分之一，而到2026年底可能达到2:2:1的比例（Acoramidis：Vutrisiran：Tafamidis）。两款新获批药物有何独特之处？BridgeBio的Acoramidis与辉瑞的Tafamidis一样均为TTR稳定剂，其改善了Tafamidis存在的起效慢、对变异型患者疗效有限的不足，同时更大幅度的降低了患者的全因死亡率和心血管相关住院风险。据公司口径，Acoramidis是一种近完全 （≥90%） 转甲状腺素蛋白 （TTR） 稳定剂。Acoramidis的ATTRibute-CM三期研究显示，接受Acoramidis治疗的患者3个月内就出现显著的心血管获益，包括降低全因死亡率和心血管相关住院风险等；在30个月时，Acoramidis组患者的心血管相关住院事件减少了42%，心血管住院事件的累积频率降低了50%，在变异型和野生型患者均展现出疗效。在ACC 大会另一项Acoramidis壁报显示，无论是接受安慰剂治疗ATTR-CM患者还是接受安慰剂和Tafamidis治疗的患者，Acoramidis均显著增加了血清TTR水平；相反，将Tafamidis添加到Acoramidis中并未显示血清TTR水平进一步增加，这一结果也反映了Acoramidis潜在Me better的属性。Alnylam的Vutrisiran与辉瑞、BridgeBio两款口服稳定剂的机制截然不同，是一种化学修饰的siRNA，能够特异性靶向TTR的mRNA使其在肝脏中的催化降解，通过降解TTR mRNA减少血清中TTR蛋白的水平，从而减少了TTR淀粉样蛋白在组织中的沉积，达到从上游层面解决问题的目的。在Vutrisiran治疗ATTR-CM的HELIOS-B三期研究中，接受Vutrisiran治疗的患者在36个月内将死亡和心脏相关事件的风险降低了28%。延长至42个月的随访期内，总人群的死亡风险降低了36%。（上述三款药物对比）从两款迭代的疗效和安全性上看，Acoramidis在起效时间和心血管控制事件层面均具备不错的优势，并且价格与Tafamidis相当，患者转化相对好；而Vutrisiran则是在更长的随访期展现了不错的生存获益，同时海外部分临床医生给予了很高的评价。03值得关注的同赛道管线全球范围来看，参与ATTR-CM药物研发竞争的选手不少，但前述的TTR稳定剂、siRNA疗法均代表了目前的主流思路，这里不得不提的还有一种新型思路：体内基因编辑疗法。这一领域颇具代表性的药物为Intellia Therapeutics的NTLA-2001，该药通过脂质纳米颗粒LNP向患者肝脏细胞递送CRISPR/Cas9基因编辑系统，靶向永久性地敲除TTR基因，减少血清中TTR蛋白的生成，这也从理论上看到了治愈ATTR-CM的希望。NTLA-2001的一期临床数据显示，接受1.0mg/kg剂量组的6名患者血清TTR蛋白水平下降了93%，并且在治疗后2-12个月的随访期，患者的TTR水平持续保持下降。该药物的早期临床治疗效果十分显著，不过其在多发性神经疾病的临床中不良反应率较高，安全性需要进一步在大样本的三期临床数据中观察验证。放眼国内，目前针对ATTR-CM研发进度较前的创新管线为倍特药业的siRNA药物BPR-30221616注射液（刚进入临床，全球第二款针对该疾病的siRNA药物）、尧唐生物的体内基因编辑药物YOLT-201（已有IIT数据，进入注册临床），两者分别追随Alnylam和Intellia的路线，未来值得期待。抛开ATTR-CM适应症赛道不谈，心血管创新药物存在广阔的机会。两款PCSK9单抗2023年全球销售近30亿美元，AZ通过研发口服药物AZD0780改善患者依从性，同样默沙东MK - 0616也是该策略下的竞品，部分海外机构更是给出了50亿美元的市场机会预测。同样针对降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的，Lp(a)靶点药物显然也存在巨大的机会，恒瑞、石药相关分子均达成了不俗的对外授权，这类药物未来极有可能将与PCSK9药物联用，探索更大市场的可能性。当然，除上面提到这些之外还有不少的潜力靶点，包括调控甘油三酯代谢的ANGPTL3/4、可改善心肌肥厚的GDF-15/MSTN（肌肉生长抑制素）等，以及可聚焦难治的射血分数保留型心衰（HFpEF）开发药物等。结语：心血管药物的传奇之旅还在延续，ATTR-CM这样的“罕见病”都能让BridgeBio、Alnylam这样的中大型Biotech绽放出耀眼的价值光芒，它的每一个细分赛道机会，都值得我们重视。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。