Trastuzumab duocarmazine

关注小药说药，一起成长！ 前言 人类表皮生长因子受体（HER）家族的成员，包括HER1（EGFR）、HER2、HER3和HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥了核心作用。EGFR家族的过表达被认为是和多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。 抗体偶联药物（ADC）是一类新的、有前途的抗癌治疗药物，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来。美国食品和药物管理局（FDA）分别于2013年和2019年批准了两种HER2导向的ADC，即trastuzumane-emtansine（T-DM1）和trastuzumab-deruxtecan（DS-8201a），用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌。 2021，中国国家医药产品管理局（NMPA）批准了第三种HER2导向的ADC，即disitamab vedotin（RC48），用于局部晚期或转移性胃或胃食管交界癌。目前，有多个针对HER家族受体（EGFR、HER2或HER3）的ADC正在进行临床试验。这些药物的成功改变了HER阳性癌症的治疗，并为ADC发展领域注入了新的活力。 针对HER的靶向药物 由于HER家族在致癌过程中的关键作用，在过去二十年中开发了两种主要的靶向疗法来阻断HER驱动的通路，其中包括抑制细胞内结构域酪氨酸激酶活性的小分子化合物，以及针对受体细胞外结构域（ECD）的单克隆抗体。 八种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已被批准用于临床，它们与HER家族的激酶结构域紧密结合。HER家族的第一代TKI包括厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼。厄洛替尼和吉非替尼选择性结合EGFR的ATP结合位点，是迄今为止仅有的两种单一靶点TKI，而拉帕替尼是第一种被批准用于乳腺癌的TKI，对EGFR和HER2表现出同等的活性。下一代TKI包括阿法替尼、达科替尼和奈拉替尼是不可逆的pan-HER2抑制剂（EGFR、HER2和HER4），阿法替尼和达科替尼被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC），而奈拉替尼被批准用于乳腺癌。在上述六种TKI中，厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼目前仍是非小细胞肺癌的一线治疗药物。最后，奥西米替尼是第三代EGFR TKI，对具有EGFR激活突变和EGFR T790M突变的NSCLC患者具有显著疗效。 与TKIs不同，单克隆抗体与受体的细胞外结构域结合，从而阻止受体与配体结合或其二聚化。迄今为止，多个针对HER受体的单克隆抗体已被批准用于临床。目前市场上有两种HER2靶向单抗，包括曲妥珠单抗（Herceptin®）和帕妥珠单抗（Perjeta®）。曲妥珠单抗于1998年首次获得批准，已广泛用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌，而帕妥珠单抗于2012年获得批准，自2012年以来一直用于治疗HER2阳性乳腺癌。 用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重阻断HER2已成为转移性乳腺癌患者的一线治疗方法。迄今为止，已有五种EGFR靶向单克隆抗体被批准用于临床，即cetuximab（Erbitux®）、panitumumab（Vectibix®）、nimotuzumab（BIOMAB-EGFR®）、necitumumab（Portrazza®）和amivantamab（Rybrevant®）。Cetuximab和panitumumab均被批准用于转移性结直肠癌（CRC），而cetuximab也被批准用于治疗KARS野生型CRC和晚期鳞状细胞癌。Nimotuzumab被批准用于治疗头颈部鳞状细胞癌，Necitumumab被批准用于治疗难治性转移性鳞状非小细胞肺癌。与上述抗EGFR单抗不同，amivantamab是一种双特异性抗体，可同时结合EGFR和MET的细胞外结构域，最近已被批准用于治疗具有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC成年患者。 靶向EGFR的ADC EGFR在多种肿瘤类型中扩增或过表达，已被证实为重要的肿瘤靶点。然而，目前还没有靶向EGFR的ADC被批准用于癌症的治疗。目前，有三种针对EGFR的ADC正在进行临床研究，包括depatuxizumabmafodotin（ABT-414）、MRG003和M1231。ABT-414是迄今为止最领先的EGFR靶向ADC，已进入III期临床试验。  Depatuxizumab-Mafodotin（ABT-414） ABT-414由一种EGFR特异性人源化抗体（ABT-806）、一种不可切割的马来酰亚胺己基（mc）连接子和一甲基金司他丁F（MMAF）组成，与每个单克隆抗体结合的MMAF的平均数量约为4个。ABT-806与EGFR富含半胱氨酸的结构域（CR1）中的一个隐蔽表位结合，与其他EGFR靶向抗体相比，ABT-806在正常组织中与EGFR的结合活性最低，ABT-414保留了ABT-806的优良结合和功能特性。 在一项I期临床试验（NCT01800695）中，探索了ABT-414作为单一疗法或与替莫唑胺联合治疗胶质母细胞瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤疗效。ABT-414在I期试验中证明了可管理的安全性和可接受的药代动力学特征。然而，在二期临床研究（NCT02343406）中未达到总生存率的主要终点。目前，一项II/III期研究（NCT02573324）正在对新诊断的具有EGFR扩增的胶质母细胞瘤的参与者进行研究。然而，由于缺乏生存益处，该试验自2019年终止。 MRG003 MRG003由一种全人源EGFR特异性IgG1抗体、一种蛋白酶可切割缬氨酸瓜氨酸（vc）连接子和一甲基auristatin E（MMAE）组成。MRG003已经进行了I期临床试验（CTR20180310，NCT04868344），以评估MRG003作为单一药物治疗复发或难治性实体瘤患者的安全性、药代动力学和疗效。令人鼓舞的是，MRG003显示出可接受的安全性和潜在的抗肿瘤活性。目前，针对复发或转移性鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、晚期转移性胆道癌和晚期非小细胞肺癌患者的MRG003（NCT05126719、NCT04868162、NCT04838964和NCT04838548）的多项II期研究正在进行中。 M1231 M1231是一种探索性ADC，半星霉素相关有效载荷与同时针对MUC1和EGFR的双特异性抗体结合。半星霉素是一种三肽，通过与微管蛋白结合发挥其细胞毒性，从而破坏正常的微管动力学。M1231的详细结构信息和临床前数据尚未公布。目前正在进行I期临床研究（NCT04695847），作为转移性实体瘤、食管癌和NSCLC患者的单一疗法。 靶向HER2的ADC HER2是HER家族癌症治疗的另一个重要靶标。到目前为止，市场上已经有三种HER2靶向ADC，T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 目前，许多下一代HER2靶向ADC目前正在临床试验中进行研究。这些新型药物采用不同的有效载荷和连接技术进行设计，以进一步提高其疗效和耐受性。这些研究展现了治疗HER2阳性实体瘤患者的未来发展方向。                 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（SYD985）是一种HER2靶向 ADC，由曲妥珠单抗的主体与可切割连接子以及杜卡霉素有效载荷偶联而成。有效载荷是膜可渗透的，因此无论HER2表达如何，都有可能进入邻近细胞。该ADC的1期研究显示，在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中具有可接受的毒性和抗肿瘤活性。在这项针对HER2阳性MBC患者的扩展研究中，33%的患者（16/48）获得了客观响应。 这些结果构成了III期TULIP试验（NCT03262935）的基础，纳入了经T-DM1治疗的HER2阳性MBC患者，主要终点为评估PFS，结果尚未报告。SYD985目前也正在与紫杉醇（NCT04602117）和niraparib（NCT04235101）联合进行研究。SYD985与阿霉素和环磷酰胺的联合应用也正在I-SPY试验（NCT01042379）中进行研究，这是一项大型适应性新辅助试验，旨在评估不同生物制剂联合化疗的病理完全应答（pCR）率。 A166 A166由曲妥珠单抗与duostatin-5（一种auristatin衍生物）偶联而成。2020年，对27名可评估患者进行的I期试验（NCT03602079）结果显示DCR为59%，在3.6mg/kg和4.8mg/kg的剂量水平下，7名患者（26%）观察到PR。该研究正在进行中。 XMT-1522 XMT-1522是由HT-19抗体骨架构成的ADC，HT-19是一种人IgG1抗HER2单克隆抗体，与HER2的结构域IV结合，形成一个不同于曲妥珠单抗结合位点的表位，有效载荷为auristatin衍生物（AF-HPA）。临床前数据显示XMT-1522对HER2阳性的BC和胃癌细胞系以及对T-DM1耐药的异种移植模型有效。一项I期研究（NCT02952729）的初步结果显示，在剂量为16和21.3mg/m2组中，总体DCR为83%（5/6），有1例 PR，在剂量低于16 mg/m2的患者中，DCR为25%（3/12）。 ALT-P7（HM2/MMAE） ALT-P7是一种新型的HER2靶向ADC，由曲妥珠单抗变体与MMAE偶联而成。首次人体研究的结果显示，在可测量的患者中，DCR为77.3%（17/22），有2例PR。在经过中位既往治疗为6的患者中，中位PFS为6.2个月，目前，第二阶段的研究正在计划中。 ARX788 ARX788是一种位点特异性ADC，由抗HER2抗体与一种高效微管蛋白抑制剂AS269偶联而成，使用一种独特的非天然氨基酸偶联技术和不可切割的连接子。第一阶段试验的结果显示在HER2阳性BC中具有抗肿瘤活性，在48名可评估患者中，1.3mg/kg剂量组的ORR为56%，剂量为1.5mg/kg时ORR提高到63%。因此FDA于2021年1月授予了快速通道认定。目前ARX788正在对HER2阳性实体瘤患者进行一项两部分的1期剂量递增试验（NCT03255070）。 PF-06804103 PF-06804103由曲妥珠单抗衍生抗体通过可切割连接子与AUR-06380101（一种新型有效的auristatin衍生物）偶联而成。PF-06804103在低HER2表达的乳腺、胃和肺肿瘤模型中显示出有效性。剂量递增1期研究（NCT03284723）的初步结果显示，在≥3.mg/kg的剂量下，ORR为52.4%（11/21）。所有患者均曾接受过HER2靶向治疗，既往治疗中位数为6。 MRG002和ZW49 MRG002和ZW49是两种ADC，它们都使用auristatin作为有效载荷与不同的HER2单克隆抗体偶联，前者使用人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体，后者使用ZW25，一种分别识别trastuzumab和pertuzumab结合位点的抗HER2双特异性抗体。目前两种ADC正在进行第一阶段临床试验（CTR20181778、NCT04492488、NCT04742153、NCT03821233）。 BDC-1001 BDC-1001由曲妥珠单抗的生物类似物与TLR 7/8激动剂通过不可切割的连接子偶联而成。BDC-1001能够激活抗原呈递细胞，同时保留抗体介导的效应器功能，如ADCC。临床前数据显示BDC-1001在异种移植模型中诱导有效的免疫介导的抗肿瘤作用，并且首次在人类研究中证明了其安全性。BDC-1001单独或与抗PD1联合使用的疗效结果仍在等待中（NCT04278144）。 最后，一种新型设计的基于pertuzumab的ADC在酸性内体pH下对HER2亲和力变低，这样的设计在HER2低表达异种移植模型中显示出溶酶体输送和细胞毒性增加，预计将进入进一步的临床试验。 靶向HER3的ADC HER3在多种癌症类型中过表达，并被认为可预测不良预后。尽管缺乏显著的激酶活性，但HER3通过HER3同源二聚化或HER2/HER3异源二聚化发挥其功能，从而激活下行信号通路以促进细胞存活和增殖。重要的是，HER3信号已被证明与抗EGFR/HER2疗法的耐药机制有关，并且正在成为EGFR突变NSCLC的一个有希望的治疗靶点。Patritumab deruxtecan（U3-1402）是目前唯一一个正在进行临床研究的ADC。 U3-1402由抗HER3单克隆抗体（Patritumab）、可切割的GGFG连接体和拓扑异构酶I抑制剂Dxd组成。U3-1402的DAR为8，U3-1402在其他人类HER家族受体（包括EGFR、HER2和HER4）中显示出较高的HER3特异性结合亲和力，并且在患者来源的异种移植模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，具有可接受的安全性。目前，针对HER3阳性转移性乳腺癌的U3-1402 I/II期研究（NCT02980341）正在进行中。该试验的早期报告表明，U3-1402具有良好的抗肿瘤活性，且具有可耐受的安全性。同时，U3-1402正在进行一项I期临床研究（NCT03260491），以探索在转移性或不可切除的非小细胞肺癌中的疗效和安全性。 ADC开发的挑战和展望 作为发展最快的抗癌药物之一，ADCs目前面临三大挑战： 1）如何提高癌细胞对ADCs的摄取一直是ADCs发展的主要挑战。目前，ADC依赖于癌细胞表面高水平的靶抗原表达，以确保有效的内吞作用释放细胞毒性有效载荷。研究表明，HER2靶向ADC的有效细胞杀伤通常与细胞表面的HER2表达水平相关，通常需要相当高的表面HER2表达水平。靶抗原在肿瘤表面的表达水平显著限制了现有ADC的治疗效果。因此，提高ADC对癌细胞的摄取量有可能满足更多市场需求，尤其是对于抗原表达水平较低的患者。 2）系统毒性仍然是导致ADC临床试验失败的主要因素之一。毒性效应与多种因素有关，包括抗体、有效载荷药物、连接子和靶抗原。 3）对ADC治疗的新抵抗是另一个需要克服的障碍。研究表明，ADC的无效内化和溶酶体运输或降解可能是T-DM1耐药性的主要机制。此外，与抗体相关的耐药机制也可能导致T-DM1耐药，包括HER2表达减少、HER2截短形式的表达或ERBB2基因突变。 为了克服上述挑战，ADC的未来发展方向可能包括： 1）可以探索重组抗体方法，以改善ADC的癌细胞输送和溶酶体运输。如双特异性抗体和结合细胞穿透肽的抗体，以改善ADC的癌症靶向性和溶酶体递送。 2）对ADC设计的改进需求仍然很大。在下一代ADC中，有必要开发新的有效载荷平台、连接子技术和偶联策略，以最大限度地提高治疗效果并将ADC的毒性降至最低。 3）临床和转化方法也将在改善ADC治疗窗口方面发挥关键作用。联合疗法被认为具有提高药物疗效和降低ADC耐药性的能力。此外，优化患者选择和监测反应信号的临床生物标记物也可以提高ADC的治疗指数。 小结 HER靶向ADC正在成为HER阳性癌症患者非常有希望的治疗方法，三种抗HER2 ADC（T-DM1、DS-8201a和RC48）被批准用于HER2阳性癌症，11种HER靶向ADC目前正在临床试验中。 创新的分子结构，结合抗原特异性和强大的细胞毒性作用，赋予ADC治疗独特的药效学和药代动力学特性。下一代ADC对HER2低分化肿瘤的疗效有可能改变HER靶向治疗的历史模式。随着T-DM1、T-DXd和RC48的成功，目前有大量具有良好活性的新型HER 靶向ADC正在研究中，这些药物将为HER+癌症的治疗带来新的希望。 参考文献： 1.Antibody-Drug Conjugates Targeting theHuman Epidermal Growth Factor Receptor Family in Cancers. Front Mol Biosci. 2022;9: 847835. 2. Implementing antibody-drugconjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer: state of the art and futuredirections. Breast Cancer Res. 2021; 23: 84. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

关注小药说药，一起成长！ 前言 抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。 ADC目前已成为治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的一类热门药物，进行了广泛的临床前和临床研究。然而，与大多数细胞毒性药物的情况一样，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。 目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，FDA也授予了enfortumab vedotin和pembrolizumab的突破性疗法认定。与ADCs组合最有吸引力的药物是那些对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用而没有不可接受的重叠毒性的合作伙伴。包括抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。 ADC联合化疗 ADC与化疗药物的最佳组合需要更好地理解独特的细胞周期相互作用以及细胞毒性伴侣对表面抗原表达的调节。到目前为止，越来越多的临床前和临床数据显示出良好的应用前景，并为指导进一步的药物开发提供了宝贵的见解。 细胞周期相互作用 作用于S期并产生G2/M期阻滞的DNA损伤剂（例如抗代谢药物、铂和拓扑异构酶抑制剂）可与微管抑制剂组合。卡铂与mirvetuximab soravtansine、anetumab ravtanine或luveltamab tazevibulin在卵巢癌模型中的成功组合，说明了这一概念。在早期临床试验中，以ravtansine为基础的ADCs与卡铂或阿霉素联合治疗对铂敏感和耐药的卵巢癌患者，以及以deruxtecan为基础的ADCs与卡培他滨或顺铂联合治疗胃癌和肺癌患者的疗效显著。 给药时间的设计 给药时间可能与药物组合设计相关。微管蛋白聚合是ADC内吞机制的关键组成部分，DNA损伤介导的G2/M期阻滞可能需要一些时间让微管破坏物敏化发生。在结肠癌、肺癌和乳腺癌模型中的研究很好地证明了这一点，连续给药SGN-15（Lewis Y抗原- doxorubicin）和紫杉醇比同时给药引起更多的DNA碎片。这一观察表明，调整给药时间，特别是抗微管药物之后延迟给与DNA损伤剂，可能会提高治疗效果。 表面抗原的调节 化疗药物可以调节ADC靶向的表面抗原的表达。在这方面，吉西他滨已被证明可以上调胰腺腺癌细胞中HER2的表达，其中吉西他宾和trastuzumab emtansine的组合发挥了增强的效力。与上述细胞周期相互作用交织在一起，HER2上调尤其发生在G2/M群体中，这是吉西他滨介导的DNA合成抑制的结果。 重叠毒性 ADC本质上是化疗，因此联合方案的疗效提高往往会受到不可接受毒性的阻碍。主要毒性由细胞毒性有效载荷代谢产物驱动，在设计组合策略时必须仔细考虑。这些毒性包括MMAE和DM1衍生物引起的周围神经病变、MMAF和DM4引起的眼毒性、DM1或拓扑异构酶抑制剂的胃肠道效应、或calicheamicin衍生物引起的肝毒性，以及几乎普遍的中性粒细胞减少症和血小板减少症。 两项2a/b期研究证明了这一点，这两项研究调查了trastuzumab emtansine与多西紫杉醇或紫杉醇联合治疗HER2+晚期乳腺癌症，其中一半以上的患者需要减少剂量或停止紫杉烷。新的、更具肿瘤选择性的ADC药物，如mirvetuximab soravtansine和datotomab deruxtecan显示出更温和的毒性，使其成为具有不同作用机制的化疗药物的理想伴侣。 ADC联合靶向药物 与标准化疗相比，ADC的治疗指数有所提高，对选择性肿瘤群体的活性也有所提高，这使其成为靶向药物的理想合作伙伴。人们可以设想各种组合策略，以克服治疗耐药性和克隆异质性，引发对癌基因依赖性信号通路的更强抑制，增加表面抗原的可用性并使低抗原表达肿瘤敏感，调节肿瘤微环境。 用ADC替代化疗 到目前为止，许多研究试图用ADC替代标准化疗，作为靶向药物的组合，但结果令人失望。KAITLIN、KRISTINE和MARIANNE等临床试验是基于与trastuzumab emtansine联合pertuzumab的协同抗肿瘤活性而设计的，然而在新辅助和转移环境中，与紫杉醇、曲妥珠珠单抗和帕妥珠珠单抗相比，其并没有显示出增强的疗效。同样，在卵巢癌中，联合贝伐单抗，anetumab ravtansine的疗效低于紫杉醇。 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 通过添加TKI的双靶点阻断可以提供更大的选择性，并可能改善治疗指数。在TEAL研究中，与标准的紫杉醇、trastuzumab和pertuzumab联合用药相比，trastuzumab emtansine、泛-HER2抑制剂lapatinib和白蛋白结合性紫杉醇联合用药在HER2+乳腺癌患者的新辅助治疗中的反应有所改善Trastuzumab emtansine和tucatinib（一种更具选择性的抗HER2 TKI）的组合，在既往紫杉烷和trastuzumab治疗后进展的晚期患者中实现了47%的客观应答率（ORR），包括脑转移患者中36%的脑特异性应答率。新一代ADC和TKI可能会获得更好的结果。 靶向ADC耐药   越来越多的证据支持靶向药物可以同时靶向已知的ADC耐药机制。例如，由于HER2对乳腺上皮细胞的恶性转化依赖于细胞周期蛋白D1，CDK4/6抑制剂已在HER2耐药患者中与trastuzumab emtansine联合使用。此外，另一种关键的细胞周期调节因子PLK1最近被确定为获得性和原发性trastuzumab emtansine耐药模型中的上调靶点，其抑制剂volasertib可使trastuzumab emtansine在体外和体内再增敏。另一方面，ADC也可能是调节靶向药物耐药机制的有效组合。例如，osimertinib和trastuzumab emtansine的联合用药产生了额外的抗肿瘤作用，其中trastuzumab emtansine能够延迟或克服EGFR突变非小细胞肺癌模型中osimertinib的耐药性。 表面抗原的调节 一些TKI已被证明可调节表面抗原，可能促进进一步的ADC活性，并使低抗原表达肿瘤敏感。在这方面，lapatinib, neratinib, tucatinib, 和poziotinib已被证明可提高trastuzumab emtansine的疗效。然而，具体的机制原理仍不明确。其中lapatinib通过强烈的转录上调和减少泛素化增加HER2丰度，neratinib通过刺激内化和内吞作用降低表面HER2丰度，tucatinib对细胞表面HER2的影响仍然难以捉摸，而poziotinib上调外显子20突变，但不上调野生型HER2，这表明协同机制与表面HER2密度无关。   抗血管生成 抗血管生成剂可促进ADC穿透和肿瘤细胞暴露。anetumab ravtansine或mirvetuximab soravansine与贝伐单抗在卵巢癌症临床前模型中的联合应用具有完全响应的有效性。最近的一项1b期研究将mirvetuximab soravtansine和贝伐单抗联合用于重度预处理、铂耐药、FRα高的卵巢癌症患者，其中39%的ORR超过了关键AURELIA试验的基准值（27%）。 DNA损伤反应剂 通过将靶向DNA损伤反应（DDR）的药物与携带DNA损伤剂的ADC相结合来开发合成致死，可能是治疗基因组不稳定肿瘤的一种有前途的策略。 传统上，DDR药物与化疗的结合受到无法耐受毒性的阻碍，而携带拓扑异构酶I抑制剂有效载荷的新一代ADC的优越活性和耐受性使其更适合作为搭档。多个临床试验正在探索这一策略，包括niraparib和trastuzumab duocarmazine、talazoparib和sacituzumab govitecan，以及olaparib和trastuzumab deruxtecan。除了PARP抑制外，ADC对化疗的选择性增加无疑将扩大可组合DDR药物的范围，例如，ATR抑制剂berzosertib联合sacituzumab govitecan的临床实验目前正在进行中（NCT04826341）。 ADC联合免疫疗法 免疫疗法和ADC的组合策略最近已进入临床实验。尽管临床前数据和早期临床研究的结果表明抗肿瘤活性增强，但支持该方法优于标准治疗的随机临床试验结果仍在等待中。 抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体 越来越多的证据表明，ADC可能会提高免疫治疗剂的疗效。所涉及的机制是多种多样的，以及增强免疫记忆和免疫调节蛋白（如PD-L1和MHC）的表达。一些ADC在具有完整免疫系统的临床前模型中表现出更大的效力，支持其免疫调节功能的相关性。 多种HER2靶向ADC，包括trastuzumab emtansine, trastuzumab deruxtecan和disitamab vedotin,已在体外和体内与ICI联合测试，证实了与增强的归巢和免疫效应物激活相关的协同活性。KATE2研究是唯一一项公开发表的检测ADC加ICI的随机试验，该研究比较了预治疗HER2+乳腺癌患者中trastuzumab emtansine联合atezolizumab对比trastuzumab emtansine联合安慰剂的疗效。联合治疗未能改善无进展生存期（8.2 vs 6.2个月，P=0.33），表明在HER2靶向治疗同时添加ICI可能仅对PD-L1阳性人群有益。尽管在这项随机试验中观察到令人失望的结果，但在多种肿瘤中临床探索仍在进行。 此外，越来越多的临床前证据表明，组合疗法可能会恢复免疫敏感性。例如，在ICI难治性黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者模型中，AXL特异性ADC enapotamab vedotin与抗PD-1抗体联合进行了测试，其中ADC通过诱导T细胞浸润和增强抗原提呈，增强了ICI活性并导致TME中的促炎性变化。 ADC联合其他免疫疗法 Polatuzumab vedotin已被证明通过增加AKT和ERK信号增强肿瘤细胞上CD20的表达，支持其与抗CD20抗体（例如利妥昔单抗）和CD20/CD3双特异性抗体疗法的联合。此外，ADC和免疫调节剂的组合也正在其他疾病中探索，如多发性骨髓瘤。在临床前模型中，belantamab mafodotin与OX40激动剂的组合产生了协同抗肿瘤活性，增加了肿瘤内T细胞和树突状细胞的浸润和活化。临床上正在积极研究belantamab mafodotin的组合方案，如DREAMM-5研究（NCT04126200），该研究与多种免疫治疗剂包括（抗ICOS抗体、OX40激动剂以及γ-分泌酶抑制剂）以及抗PD-1抗体联合给药。初步结果表明，联合抗ICOS抗体在重度预处理患者中具有良好的活性。 此外，ADC的设计不仅可以针对癌症细胞，还可以调节TME的元素，如免疫细胞或成纤维细胞，从而改变免疫反应性。例如，靶向CD73的ADC显示出令人鼓舞的临床前活性。此外，在临床前模型中与pembrolizumab联合使用时，靶向癌相关成纤维细胞的ADC显示出增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤活性。 小结 作为单药的ADC已证明具有抗肿瘤功效，并在多种实体瘤和血液瘤中获得了批准。学术界和工业界目前正在进行广泛的努力，通过确定新的靶点和增强其药理作用来开发下一代ADC，以及基于目前ADC的联合疗法。 然而迄今为止，使用第一代和第二代ADC的组合方法成功有限，这可能归因于几个因素，例如靶点的非特异性表达导致正常组织中的不良反应、重叠毒性、不同肿瘤克隆中的疗效不足以及新出现的抗药性机制。因此，需要深刻了解ADC的药理学以及相关的预测性生物标记物组合，在特征良好的患者衍生异种移植模型中进行临床前评估，从而选择最有前途的基于ADC的组合。相信未来基于ADC的联合疗法将展现出光明的前景。 参考文献： 1.Antibody-drug conjugates: in search of partners of choice. Trends Cancer.2023 Feb 4    公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。