JAK2

2024年，创新药行业注定风起云涌。过去几年，市场已经诞生了一批研发、临床、商业化能力均极为突出的创新药企。这样的成绩，只是起点。这些选手仍在加速自我迭代，通过深入管线布局，努力跨越更高的门槛。基于创新药行业发展的客观规律，任何一家企业的进化都需要时间。而眼下，顶层对于创新药行业的重视，可能会加速这一过程。核心原因在于，未来创新药在入院、支付等环节，都能够得到政策的大力支持。这意味着，那些真正符合源头创新条件，满足临床需求的创新药物，将在变现“速度”和“力度”方面得到加持。这也意味着，这些创新药企能够加速现金流的创造，加速反哺创新，构筑更深厚的护城河。一场新的变局，正在发生。01改变游戏规则创新药正迎来新的发展周期。尽管日前广为流传的《关于全链条支持创新药发展实施方案的征求意见稿》（以下简称“《意见稿》”），后续将会如何尚不得而知。但是，自去年以来，顶层其实已经在多个环节，提到了支持提振创新药发展的观点。例如，今年的政府报告，首次出现了“创新药”的相关表述。在如此高规格的文件中，“创新药”的出现，显然是一个极为积极的信号：创新药行业正得到空前重视。而作为新质生产力的重要组成部分，接下来几年，创新药行业有望看到更多政策层面的支持逐渐落地。基于《意见稿》，我们也能窥见未来政策端的走向。监管层大概率将会在“研发”和“商业化”两个环节，支持真正具备源头创新能力企业的发展。基于这一逻辑，最为受益的，将会是已经有重磅管线进入商业化阶段，且构建了极具深度和广度管线的创新药企。因为对于这类企业来说，它们将进入“成长双轮”加速的阶段：“商业化加速-反哺创新-商业化再提速-创新再加速”的阶段。目前来看，部分企业也正在沿着这一轨迹向前。以诺诚健华为例，在核心商业化产品带动下，2023年公司交出一份令市场满意的答卷。核心在于诺诚健华的增长，没有以“增亏”作为代价，2023年其营收7.4亿元，同比增长18.1%；毛利6.1亿元，同比增长27.8%；亏损6.5亿元，同比收窄27.8%。对于一家创新药企来说，当商业化渠道建设相对稳定，费用得到控制，进而投入产出比将不断提升。显然，诺诚健华已进入投入产出比提升的阶段。“投入产出比”，是一家公司战略落地能力的体现，更是管理层执行力的体现。而在强劲现金流的支撑下，诺诚健华更是已经论证其研发、临床、商业化闭环的彻底打通。接下来，随着在中美递交多项新药上市，以及多项关键性临床的完成，将是公司持续收获的季节，业绩的增速也会持续加快。并且，由于融资时机和节奏把握相对较好，因此诺诚健华拥有足够的弹药（82.2亿元）保证核心业务的持续推进。接下来，在政策的推动下，诺诚健华的创新2.0时代布局，开始提速。02自免王者加速诞生在诺诚健华的创新2.0时代语境中，自身免疫领域是极为重要的一块版图。目前，诺诚健华已经形成了“B细胞+T细胞”的核心布局。总的来说，要全面理解诺诚健华的自免布局，可以立足“全、新、高、快”这四大维度。所谓“全”，指的是全面的覆盖。自身免疫疾病的发病机制较为复杂，免疫系统相关通路之间相互影响，如何选择合适的靶点非常关键。当前，诺诚健华在自免的布局，从B细胞、T细胞通路出发，能够完成对常见大适应症的广泛覆盖。其中，BTK抑制剂奥布替尼针对B细胞通路，囊括B细胞异常诱发的多种自免疾病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化（MS）等。而TYK2抑制剂则是与T细胞通路相关，是促炎信号传导的重要介质。当前，TYK2抑制剂主流研究方向，是治疗炎症性疾病，如特应性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、炎症性肠病、皮肌炎和红斑狼疮等。基于公司突出的研发实力，以及对疾病的深度理解，公司还在开发诸多更具针对性的分子。诺诚健华在此次年报中公布了一款口服IL-17A拮抗剂ICP-923，作为一款自免领域新药，靶向IL-17A的口服小分子药物对患者更便利，具备替代IL-17A单抗的潜力。而所谓“新”，指的是不管是BTK抑制剂还是TYK2抑制剂，都是自免领域的新贵。截至目前，自免领域尚未有BTK抑制剂成功获批；TYK2抑制剂也只有百时美施贵宝的deucravacitinib获批上市，获批的是银屑病适应症，还没有TYK2靶点获批特应性皮炎。在自免领域，向来是长江后浪推前浪。新机制的自免药物，通常在疗效和安全性方面拥有更多看点，其临床价值和市场价值自然也更值得期待。市场对TYK2抑制剂的追捧，充分体现了这一点。2022年底，武田便以高达40亿美金首付款、总价60亿美金的价格，引进了Nibmbus的TYK-2变构抑制剂TAK-279。而在不久前，海外biotech Alumis在寒冬中，逆势融资2.59亿美元，核心原因便在于，其在TYK2靶点上具备挑战BMS和武田的潜力。而这也是诺诚健华的看点所在。在分子方面，诺诚健华具有选择性“高”的潜在优势。诺诚健华的创新药研发团队不断探索更优秀的药物发现技术，在靶点发现、化合物筛选、候选药物的选定等方面具有卓越的创新成果，驱动开发出选择性高、安全性好的优秀药物分子。奥布替尼相比于其他同类分子，具备选择性更高、安全性更优的特点。ICP-332也是一款高效的选择性TYK-2抑制剂，对JAK2的选择性约为400倍，具有同类更优的安全性优势。诺诚健华的进度还足够“快”。在TYK2抑制剂领域，诺诚健华不仅国内领先，并且在全球也位居前列。例如，ICP-332是全球在特应性皮炎领域进展快速的TYK2抑制剂。去年12月份，诺诚健华宣布ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）II期研究达到主要终点，在接受治疗4周的患者中表现出卓越的疗效和安全性，EASI评分较基线变化百分比在每天一次80mg/120mg时分别达到78.2%/72.5%（p<0.0001）。对比国内首个获批的JAK抑制剂来看，乌帕替尼在Measure Up 1和Measure Up 2两项III期临床试验中，15mg剂量组在16周治疗的EASI 75相比安慰剂提升分别为53.3%/46.8%。而ICP-332两个剂量组相比安慰剂分别提升56%/56%，显示出良好的治疗效果和安全性，具有潜在优势。优异的数据支撑ICP-332加快临床进展，预计2024年在国内启动治疗AD的III期临床，并在美国启动临床试验，以及针对第二个适应症白癜风的II期试验。ICP-332作为极具竞争力的分子，后续在政策的支持下，有望加速上市进程。ICP-488治疗银屑病预计今年上半年完成II期患者入组，年底有望数据读出。这意味着，一方面诺诚健华有望基于先发优势，在这些领域完成卡位；另一方面，重磅管线的商业化进度提前，加速其后续自免布局的推进。在这一逻辑下，诺诚健华有望加速成为“自免王者”。03血液瘤霸主开始飞跃在政策红利下，诺诚健华的明牌是“血液瘤霸主开始飞跃”。在血液瘤领域，诺诚健华同样构筑了丰富的管线，除了已经上市的奥布替尼，还包括BCL2抑制剂ICP-248在内的诸多管线。就进展来看，后续诺诚健华将进入密集收获期。奥布替尼今年预计有三项新药上市申请（NDA），在美国提交r/r MCL，在中国提交一线CLL/SLL，在新加坡提交r/r MZL。在血液瘤领域，公司还有一项NDA要在2024年递交。坦昔妥单抗（Tafasitamab）联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的注册临床试验已完成患者入组，预计2024年第二季度递交BLA上市申请，2025年实现上市。这体现了诺诚健华在血液瘤领域基本盘的稳固，不管是奥布替尼还是BCL2抑制剂，都是血液瘤领域当之无愧的“王炸”药物。当然，要想成为血液瘤霸主，不仅要重磅管线，另外需要布局全面，也越表明公司具备更多拓宽边界的可能，从而覆盖更多患者群体。此外，鉴于奥布替尼卓越的有效性和安全性，公司血液瘤管线具有良好的协同效应。例如，ICP-248与奥布替尼联用，显示出了“1+1>2”的效果，与奥布替尼联合治疗显示优异的抗肿瘤活性。基于给患者带来更好治疗选择的理念，诺诚健华正推动更多联合疗法“往前走”。BCL2抑制剂ICP-248联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的临床已获批临床。公司CD3*CD20双抗ICP-B02在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中展示了100%的总缓解率（ORR）。基于单药令人鼓舞的结果，公司计划在更早线NHL患者中开展ICP-B02联合其他免疫化疗的剂量扩展研究。目前，公司已提交联合疗法的新药研究申请（IND）。公司的分子胶ICP-490也可以和现有疗法产生协同作用，为多发性骨髓瘤提供新疗法。不出意外，随着多款重磅分子强强联合，诺诚健华将在血液瘤构筑深厚的护城河。而政策的有利因素，将会加速这一过程。注：以上图片来源氨基观察来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载）撰稿 | 蔡九责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

Research exploring CK0804 (CXCR4-enriched, allogeneic, cord blood-derived T-regulatory cells) for treatment of myelofibrosis patients. HOUSTON and NEW YORK, April 1, 2024 /PRNewswire/ -- Cellenkos®, a clinical stage biotech cell therapy company focused on treating autoimmune diseases and inflammatory disorders, today announced that it has entered into a sponsored research agreement with the Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, to explore the application of CK0804, CXCR4 enriched, allogeneic, cord blood T regulatory (Treg) cells, for treatment of myelofibrosis. This research will be conducted under the guidance of Ronald Hoffman, MD, Albert A. and Vera G. List Professor of Medicine and Director of the Myeloproliferative Disorders Research Program at The Tisch Cancer Institute- Mount Sinai. "We are very excited by our collaboration with Mount Sinai and eagerly anticipate gaining a deeper understanding of mechanisms of CK0804 Tregs work in myelofibrosis, especially to decrease inflammation," said Tara Sadeghi, Chief Operating Officer, Cellenkos Inc. "CK0804 is already in phase 1 clinical trial to examine its safety and efficacy in patients with myelofibrosis who have suboptimal response to the JAK2 inhibitor, ruxolitinib. We are particularly intrigued by the possibility of using CK0804 in treatment naïve myelofibrosis patients as well as in combination with other approved therapies including ruxolitinib, momelotinib, pacritinib and fedratinib." "We are eager to find out if this novel cell therapy product has the potential to transform the care of myelofibrosis patients," said Dr. Ronald Hoffman, principal investigator, "We will investigate the role of Treg cells in the pathogenesis of the myeloproliferative neoplasms and examine the effectiveness of CK0804, especially in patients with low blood counts." CK0804 is a novel allogeneic, CXCR4 enriched, Treg cell therapy product that utilizes Cellenkos' proprietary CRANE® technology to generate disease specific products. CK0804 engage with CXCL12 ligand and preferentially home to the inflamed bone marrow. When compared to control, CK0804 significantly decrease TGFβ1 and TGFβ2, in vivo. The ongoing, multicenter, first-in-human, Phase 1b trial, shows safety of multiple doses of CK0804 in myelofibrosis patients in the ambulatory setting as well as improvement in their blood transfusion requirements, spleen volume reduction and symptom burden. The ability to administer CK0804 cells in ambulatory setting without requiring lymphodepletion or immune suppression, positions this potentially lifesaving treatment to be made available to patients in the community setting. The trial is open for accrual at Albert Einstein Hospital, Bronx, NY, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX and University of California Davis, Sacramento, CA. ClinicalTrials.gov ID NCT05423691. Dr. Ronald Hoffman serves as a paid consultant for Cellenkos. About Cellenkos®, Inc. Cellenkos is a clinical-stage biotechnology company located in Houston, Texas, USA, dedicated to the development and commercialization of the allogeneic, "off-the-shelf" cell-based products for the treatment of rare inflammatory diseases and autoimmune disorders. Cellenkos' T regulatory cells (Tregs) are derived from umbilical cord blood and as such are naïve, bonafide suppressor cells that do not require HLA or ABO matching and resolve inflammation through multiple direct and indirect mechanisms. Cellenkos' proprietary CRANE® technology platform tailors Tregs to home to target tissue. Cellenkos' current clinical portfolio includes CK0801 (bone marrow failure); CK0802 (COVID associated acute respiratory distress syndrome); CK0803 (Amyotrophic Lateral Sclerosis) and CK0804 (myelofibrosis). For more information, please visit . Contact: Stacy Minor [email protected]. SOURCE Cellenkos, Inc.

美联储结束三月货币政策会议，“鸽派”力量占据上风，预计全年将有三次降息。国内创新药全链条发展文件的流传，在关键时刻为创新药行业打了一剂“强心针”。融资回暖、政策支持等重重利好叠加之下，二级市场上创新药板块乍暖还寒，再次令市场认识到周期的力量。但拉长周期来看，朝阳行业的底力始终存在。那些坚持走“难而正确”的创新之路的biotech们终将成为熨平波动、穿越周期的核心力量。作为致力于发现、研发和商业化潜在BIC/FIC药物的创新药企，诺诚健华正走在正确的路上。从年报成绩单来看，2023年诺诚健华实现营业收入7.4亿元，主要源自核心产品奥布替尼持续增长。值得注意的是，诺诚健华2023年毛利实现了27%的增长，同时亏损缩窄28%的同时，其经营效率显著提升。同时强劲现金流为未来发展奠定坚实基础。诺诚健华在2023年可谓收获颇丰，血液瘤与自免两大领域均获显著进展，多个管线展露同类最优数据，其独特的“黄金航道”正释放着穿越周期的力量。低调的潜航者诺诚健华在自免领域充满想法。2023年12月，诺诚健华自研的TYK-2抑制剂ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）Ⅱ期临床达到主要终点，展现了现阶段TYK-2抑制剂治疗特应性皮炎中，副作用最小、进展最迅速的临床表现。同时，诺诚健华自研的BCL2抑制剂ICP-248也在今年开年以来屡获进展，获FDA批准临床后，又在国内获批联合奥布替尼一线治疗CLL/SLL的临床试验，进一步拓展血液瘤治疗领域的协同优势。诺诚健华在核心领域的进展，印证了Biotech要“高筑墙、广积粮”的发展逻辑。与其盲目追求热点，不如以满足当前未被满足的临床需求为目标，扎实做好现有的核心产品，真正去追求源头创新。回望诺诚健华过去的种种进展，我们看到了一个低调的潜航者。凭借着在血液瘤与自免两大领域的长期坚持，如今的诺诚健华已然打造了一条独属于自身的发展航道，并有望迎来新适应症的密集收获期。血液瘤筑底血液瘤领域是诺诚健华的基石。目前，诺诚健华已实现了对血液瘤领域关键适应症的覆盖。国内，奥布替尼r/r CLL/SLL、r/r MCL、r/r MZL三大适应症已获批上市。除此之外，奥布替尼今年预计有三项新药上市申请（NDA），在美国提交r/r MCL，在中国提交一线CLL/SLL，在新加坡提交r/r MZL。诺诚健华在血液瘤领域还有一项NDA要在2024年递交。坦昔妥单抗（Tafasitamab）联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）的注册临床试验已完成患者入组，预计2024年第二季度递交BLA上市申请，2025年实现上市。二代BTK抑制剂奥布替尼成功的关键，在于通过结构优化，实现了极高的安全性，其表现出的高选择性能够显著弥补一代BTK普遍存在的脱靶效应。同时，据全球血液学顶级期刊《Blood Advances》的文章显示，相较同类药物而言，奥布替尼在治疗r/r MCL患者的临床研究中，表现出快速的疗效，展现了同类更优的安全性。如今，奥布替尼稳步增长的销售额已证明了诺诚健华从研发到商业化的转化能力，而ICP-248、ICP-B02等围绕血液瘤领域的管线布局则进一步说明了诺诚健华研发团队的战略眼光。ICP-248展现出了与奥布替尼联合用药的优秀协同效应。BCL-2作为B细胞家族的成员之一，是BTK抑制剂耐药后的首选治疗方案。当前，全球仅有维奈克拉一款BCL-2抑制剂上市。ICP-248的初步研究结果展示了良好的安全性和药代动力学（PK），展示了和其他BCL2抑制剂的差异化。截至目前，在完成评估的六名患者中，总缓解率（ORR）达到100%，三名患者达到完全缓解（CR），其中两名患者的微小残留病灶已检测不到（uMRD）。据了解，ICP-B02是由诺诚健华与康诺亚联合开发的CD20xCD3双特异性抗体。从当前公布的数据来看，ICP-B02的静脉输注（IV）制剂和皮下注射（SC）制剂在滤泡性淋巴瘤（FL）和DLBCL患者中都展示了良好的疗效。在接受至少一剂6毫克以上剂量的13名患者中，ORR为100%。同时，基于B细胞在多种严重自身免疫性疾病中的关键作用，未来ICP-B02在严重自免类疾病方面也有望实现广泛应用。自免“爆款”蓝海蓄力Biotech的诞生可能只需要一次技术或产品的创新，但想要实现持续发展，向拥有成熟管线、连续开发BIC/FIC药物的Biopharma蜕变，还需接受诸多考验。国内众多Biotech中，诺诚健华正走在蜕变的前列。2023年，K药登顶成为全球新“药王”。在此之前，阿达木单抗修美乐占据“药王”之位近十年，印证了自身免疫领域的“海阔天空”。作为全球第二大临床用药市场，自免疾病存在着太多未被满足的临床需求，而国内自免药物体系的缺失则更加明显。2023年12月，诺诚健华自主研发的新型TYK2抑制剂ICP-332治疗中重度特应性皮炎（AD）II期临床研究达到主要终点。作为JAK家族的一员，TYK2在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传导中起着关键作用，下游信号通路较少，具有安全性优势，是当前多种严重炎症和自身免疫性疾病的重点开发方向。目前，TYK-2抑制剂全球仅有BMS的一款药物上市，且未覆盖特应性皮炎这个未来或达百亿美元市场的适应症。临床数据显示，ICP-332 80mg和120mg剂量组的湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分相对于基线的平均变化百分比分别为78.2%和72.5%，而安慰剂患者为16.7%；80mg和120mg给药组的 EASI75 均达到64%，安慰剂患者为8%。ICP-332的特点在于高效选择性，作为一款TYK2抑制剂，其对JAK2的选择性约为400倍，从机理上绕过JAK抑制剂安全性的桎梏，可避免相关的不良事件。II期结果也验证了这一点，ICP-332两个治疗的相关不良事件（TRAE）是与安慰剂组相当。ICP-332在临床试验中表现出了极高的安全性和极快的疗效，是当前针对AD治疗的临床中进展最快、临床表现最优的TYK-2新药。ICP-332的广阔商业化前景不难预见。2022年12月，武田曾与Nimbus Therapeutics围绕TYK2抑制剂达成了一笔首付款40亿美元，总金额60亿美元的合作。有市场人士预计，该药仅一项银屑病适应症的上市就将为武田带来37亿美元的年收入。在如今创新药出海热潮之中，展现出优异临床数据的ICP-332，也是一个充满想象空间的license out标的。我们惊喜地看到，诺诚健华的另一款TYK2抑制剂同样取得了积极进展。瞄准银屑病这一自免领域不断扩大的治疗需求，诺诚健华自研的TYK2 JH2变构抑制剂ICP-488已完成I期临床。在每日一次6毫克剂量组中，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分较基线变化百分比的最小二乘均值改善38%，而安慰剂组为14%，具有统计学意义，并展现出了良好的安全性和耐受性。与其他JAK家族抑制剂相比，TYK2抑制剂在安全性方面展示了优势，这表明ICP-332、ICP-488在自免领域的多个适应症中均具有巨大潜力。诺诚健华年报显示，ICP-332预计在今年启动针对AD适应症的III期临床，在美国启动临床试验，以及针对第二个适应症白癜风的II期试验；ICP-488治疗银屑病的II期研究预计2024 年上半年完成患者入组。目前看来，诺诚健华在自免领域的布局还远未结束。奥布替尼治疗系统性红斑狼疮（SLE）预计2024年年终完成IIb期临床入组；治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的Ⅲ期临床预计2024年年底完成患者入组，有望成为首个获批用于治疗自身免疫疾病的BTK抑制剂。同时，此次年报中，诺诚健华新公布了一款靶向IL-17的口服小分子新药ICP-923，进一步加深自免领域的布局。创新药切忌杂而不精。如今，诺诚健华差异化、远离同质化竞争的源头创新也如愿为其带来了驶向自免“蓝海”的首张船票。结语  穿越周期，熨平波动巴菲特曾因过度看重创新药的周期性而后悔不已，“股神”的教训反应了动荡周期中确定性的来之不易。对于创新药行业，周期固然存在，但过分放大周期性的影响，显然会制约投资者的思路。如今，透过诺诚健华的“黄金航道”，我们看到了Biotech穿越周期所需求的清晰逻辑。