A Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence, Drug-Drug Interaction Study to Evaluate the Effect of Multiple Doses of Fluconazole, a CYP3A4 and CYP2C9 Inhibitor, on the Pharmacokinetics of CTP-543 in Healthy Subjects

A single center, Phase 1, open-label, fixed-sequence, drug-drug interaction study to evaluate the effect of multiple doses of Fluconazole, a CYP3A4 and CYP2C9 inhibitor, on the pharmacokinetics (PK) of CTP-543 in healthy subjects

开始日期2022-07-11

申办/合作机构

Concert Pharmaceuticals, Inc.

NCT05467709 / Completed临床1期

A Phase 1, Open-Label, Fixed-Sequence, Drug-Drug Interaction Study To Evaluate The Effect Of Multiple Doses of CTP-543 On The Pharmacokinetics Of Single Doses of Midazolam In Healthy Subjects

This is a single center, Phase 1, open-label, fixed-sequence, drug-drug interaction study to determine the effect of CTP-543 on the pharmacokinetics (PK) of midazolam in healthy adult subjects

开始日期2022-06-21

申办/合作机构

Concert Pharmaceuticals, Inc.

NCT05467696 / Completed临床1期

A Phase 1 Open-Label, Two-Period, Two-Treatment, Crossover Study of the Effect of Food on the Bioavailability of the To-Be-Marketed Formulation of CTP-543 in Healthy Volunteers

This is an open-label, single-dose, two period crossover study to evaluate the effect of food on the bioavailability of the To-Be-Marketed Formulation of CTP-543 in Healthy Volunteers

开始日期2022-06-14

申办/合作机构

Concert Pharmaceuticals, Inc.

100 项与氘代芦可替尼相关的临床结果

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100 项与氘代芦可替尼相关的转化医学

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100 项与氘代芦可替尼相关的专利（医药）

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项与氘代芦可替尼相关的文献（医药）

2023-12-01·JAMA dermatology

Janus Kinase Inhibitors and Adverse Events of Acne

Review

作者: Martinez, Jeremy ; Manjaly, Priya ; Barbieri, John ; Zhou, Guohai ; Ly, Sophia ; Mostaghimi, Arash ; Manjaly, Cyriac

Importance:

Janus kinase (JAK) inhibitors are increasingly used across a range of dermatologic conditions. Adverse events of acne have been noted in some studies in clinical practice, but the scope of this outcome across JAK inhibitors has not been established.

Objective:

To systematically analyze all published phase 2 and 3 placebo-controlled randomized clinical trials (RCTs) of JAK inhibitors for the risk of acne as an adverse effect of these medications.

Data Sources:

Comprehensive search of Ovid MEDLINE and PubMed databases through January 31, 2023.

Study Selection:

Inclusion criteria were phase 2 and 3 placebo-controlled RCTs of JAK inhibitors published in English with reported adverse events of acne.

Data Extraction and Synthesis:

Two reviewers independently reviewed and extracted information from all included studies.

Main Outcomes and Measures:

The primary outcome of interest was the incidence of acne following JAK inhibitor use. A meta-analysis was conducted using random-effects models.

Results:

A total of 25 unique studies (10 839 unique participants; 54% male and 46% female) were included in the final analysis. The pooled odds ratio (OR) was calculated to be 3.83 (95% CI, 2.76-5.32) with increased ORs for abrocitinib (13.47 [95% CI, 3.25-55.91]), baricitinib (4.96 [95% CI, 2.52-9.78]), upadacitinib (4.79 [95% CI, 3.61-6.37]), deucravacitinib (2.64 [95% CI, 1.44-4.86]), and deuruxolitinib (3.30 [95% CI, 1.22-8.93]). Estimated ORs were higher across studies investigating the use of JAK inhibitors for the management of dermatologic compared with nondermatologic conditions (4.67 [95% CI, 3.10-7.05]) as well as for JAK1-specific inhibitors (4.69 [95% CI, 3.56-6.18]), combined JAK1 and JAK2 inhibitors (3.43 [95% CI, 2.14-5.49]), and tyrosine kinase 2 inhibitors (2.64 [95% CI, 1.44-4.86]).

Conclusions and Relevance:

In this systematic review and meta-analysis, JAK inhibitor use was associated with an elevated odds of acne. Patients should be properly counseled on this potential adverse effect of these medications before treatment initiation. Future studies are needed to further elucidate the pathophysiology of this association.

2023-07-01·Journal of managed care & specialty pharmacy

Overview of alopecia areata for managed care and payer stakeholders in the United States.

Article

作者: Takiya, Liza ; Bourret, Jeffrey A ; Fung, Selwyn ; King, Brett ; Napatalung, Lynne ; Peeples-Lamirande, Kathleen ; Pezalla, Edmund ; Tran, Helen

Alopecia areata (AA) is an autoimmune disease with a complex pathophysiology resulting in nonscarring hair loss in genetically susceptible individuals. We aim to provide health care decision makers an overview of the pathophysiology of AA, its causes and diagnosis, disease burden, costs, comorbidities, and information on current and emerging treatment options to help inform payer benefit design and prior authorization decisions. Literature searches for AA were conducted using PubMed between 2016 and 2022 inclusive, using search terms covering the causes and diagnosis of AA, pathophysiology, comorbidities, disease management, costs, and impact on quality of life (QoL). AA is a polygenic autoimmune disease that significantly impacts QoL. Patients with AA face economic burden and an increased prevalence of psychiatric disease, as well as numerous systemic comorbidities. AA is predominantly treated using corticosteroids, systemic immunosuppressants, and topical immunotherapy. Currently, there are limited data to reliably inform effective treatment decisions, particularly for patients with extensive disease. However, several novel therapies that specifically target the immunopathology of AA have emerged, including Janus kinase (JAK) 1/2 inhibitors such as baricitinib and deuruxolitinib, and the JAK3/tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma (TEC) family kinase inhibitor ritlecitinib. To support disease management, a disease severity classification tool, the Alopecia Areata Severity Scale, was recently developed that evaluates patients with AA holistically (extent of hair loss and other factors). AA is an autoimmune disease often associated with comorbidities and poor QoL, which poses a significant economic burden for payers and patients. Better treatments are needed for patients, and JAK inhibitors, among other approaches, may address this tremendous unmet medical need. DISCLOSURES: Dr King reports seats on advisory boards for and/or is a consultant and/or clinical trial investigator for AbbVie, Aclaris Therapeutics Inc, AltruBio Inc, Almirall, Arena Pharmaceuticals, Bioniz Therapeutics, Bristol Meyers Squibb, Concert Pharmaceuticals Inc, Dermavant Sciences Inc, Eli Lilly and Company, Equillium, Incyte Corp, Janssen Pharmaceuticals, LEO Pharma, Otsuka/Visterra Inc, Pfizer, Regeneron, Sanofi Genzyme, TWi Biotechnology Inc, and Viela Bio; and speakers bureaus for AbbVie, Incyte, LEO Pharma, Pfizer, Regeneron, and Sanofi Genzyme. Pezalla is a paid consultant to Pfizer for market access and payer strategy concerns; Fung, Tran, Bourret, Takiya, Peeples-Lamirande, and Napatalung are employees of Pfizer and hold stock in Pfizer. This article was funded by Pfizer.

2023-05-01·Clinical drug investigation

Safety of Janus Kinase inhibitors in Patients with Alopecia Areata: A Systematic Review.

Review

作者: Papierzewska, Malgorzata ; Rudnicka, Lidia ; Waskiel-Burnat, Anna

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Janus kinase (JAK) inhibitors are emerging as a therapeutic option for alopecia areata. The risk of potential adverse events is currently debated. In particular, several safety data for JAK inhibitors are extrapolated from a single study in elderly patients with rheumatoid arthritis treated with tofacitinib or adalimumab/etanercept as a comparator. The population of patients with alopecia areata is clinically and immunologically different from persons with rheumatoid arthritis and tumor necrosis factor (TNF) inhibitors are not effective in these patients. The objective of this systematic review was to analyze available data on the safety of various JAK inhibitors in patients with alopecia areata.

METHODS:

The systematic review was performed according to Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines. A literature review was performed by searching PubMed, Scopus and EBSCO databases with the last search on March 13, 2023.

RESULTS:

In total, 36 studies were included. The frequency and odds ratio (OR) for most common adverse events versus placebo were: for baricitinib hypercholesterolemia (18.2% vs 10.5%, OR = 1.9) and headache (6.1% vs 5.1%, OR = 1.2), for brepocitinib elevated creatinine level (27.7% vs 4.3%, OR = 8.6) and acne (10.6% vs 4.3%, OR = 2.7), for ritlecitinib acne (10.4% vs 4.3%, OR = 2.6) and headache (12.5% vs 10.6%, OR = 1.2) and for deuruxolitinib headache (21.4% vs 9.1%, OR = 2.7) and acne (13.6% vs 4.5%, OR = 3.3). The respective numbers for upper respiratory infections were: baricitinib (7.3% vs 7.0%, OR = 1.0) and brepocitinib (23.4% vs 10.6%, OR = 2.6); for nasopharyngitis: ritlecitinib (12.5% vs 12.8%, OR = 1.0) and deuruxolitinib (14.6% vs 2.3%, OR = 7.3).

CONCLUSIONS:

The most common side effects of JAK inhibitors in patients with alopecia areata were headache and acne. The OR for upper respiratory tract infections varied from over 7-fold increased to comparable to placebo. The risk of serious adverse events was not increased.

项与氘代芦可替尼相关的新闻（医药）

2024-06-15

·精准药物

【Nature Reviews】2024 年3季度将进入医药市场的重磅分子

来源：peterschreiber.media/iStock/Getty Images Plus 2024 年3季度即将到医药市场的热门药物，包括 FDA 批准用于治疗精神分裂症的 KarXT、用于治疗滑膜肉瘤的 afamitresgene autoleucel (afami-cel) 和用于治疗斑秃的 CTP-543。 KarXT 是一种在研抗精神病疗法，结合了 M 1 /M 4 毒蕈碱乙酰胆碱受体 (mAChR) 激动剂 xanomeline 与外周限制性泛 mAChR 拮抗剂曲司溴铵 (trospium)，可抵消 xanomeline 的作用大脑外部，从而解决了先前对该药物的试验中观察到的 xanomeline 的副作用。KarXT 由 Karuna Therapeutics 开发，该公司在 2023 年 12 月宣布的交易中被百时美施贵宝以 140 亿美元收购。 KarXT 是一种口服、研究性 M1/M4 偏好型毒蕈碱激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和阿尔茨海默病中的精神病。 KarXT 由毒蕈碱激动剂 xanomeline 和毒蕈碱拮抗剂 trospium 组成，旨在优先刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体，释放 xanomeline 的治疗潜力，同时改善早期研究中发现的副作用。研究表明，M1 和 M4 受体的活动间接影响大脑区域的多巴胺神经传递，这些区域涉及调节严重精神疾病的症状，例如阿尔茨海默病中的精神病，精神分裂症和认知症状。 KarXT 是同类药物中第一个具有真正新颖且独特的双重机制的潜在药物，不依赖多巴胺能或血清素能途径来治疗严重精神疾病的症状。这种方法有可能提供差异化的治疗，如果获得批准，将对数百万患有严重精神疾病的人的生活产生有益的影响。 2023 年 11 月，FDA 接受了 KarXT 的新药申请 (NDA)，并将处方药使用者付费法案 (PDUFA) 日期定为 2024 年 9 月 26 日。NDA 提交得到了疗效和长期支持。基于EMERGENT-1、-2 和 -3 试验，其中 KarXT 与安慰剂进行比较，此外还有 EMERGENT-4 和 -5 进行长期安全性评估。在所有三项安慰剂对照试验中，KarXT 均达到了主要终点，显示通过阳性和阴性综合征量表 (PANSS) 总分衡量的精神分裂症症状有所改善。III 期 EMERGENT-2 试验的结果表明，与安慰剂相比，PANSS 总分降低了 9.6 分（KarXT 为 -21.2，安慰剂为 -11.6，p < 0.0001）。EMERGENT-3 的数据强化了这些发现，同时也表明 KarXT 具有良好的耐受性，没有发生严重不良事件。此外，KarXT 与当前抗精神病药物治疗中常见的副作用（如运动症状、体重增加、催乳素升高或嗜睡）无关。如果获得批准，KarXT 将因其机制和缺乏常见的抗精神病药物副作用而脱颖而出。 Afami-cel 是一种针对 MAGE-A4 肿瘤抗原的工程化 T 细胞受体 (TCR) 疗法，由 Adaptimmune 开发，以单剂量治疗晚期滑膜肉瘤。2024 年 1 月 31 日，FDA 批准了 afami-cel 的生物制剂许可申请 (BLA) 优先审查，预计 2024 年 8 月 4 日的 PDUFA 数据将做出决定。BLA 得到了一项名为 SPEARHEAD-1 的试验数据的支持。afami-cel 达到了主要疗效终点：约 39% 的患者有反应，中位反应持续时间为 12 个月，中位总生存期为 17 个月。值得注意的是，经过大量预处理的滑膜肉瘤患者的疾病控制率为 86%，并且 70% 的缓解者在治疗后两年仍存活。2012 年 FDA 批准的唯一针对该适应症的疗法是小分子激酶抑制剂帕唑帕尼（Votrient；诺华），afami-cel 可以为对帕唑帕尼无反应的患者提供关键的替代选择，并成为 Adaptimmune 进入市场的首款产品。 Deuruxolitinib（也称为CTP-543）是一种口服JAK1和JAK2小分子抑制剂，由Concert Pharmaceuticals开发，用于治疗中重度斑秃。该化合物是已批准药物 ruxolitinib 的氘化版本，与未氘化化合物相比，其修饰降低了代谢并导致 JAK 抑制时间延长。它已获得 FDA 的突破性和快速通道指定。 Sun Pharmaceutical 于 2023 年初以 5.76 亿美元收购了 Concert Pharmaceuticals，并于 2023 年 10 月宣布 FDA 接受该 NDA，并将 PDUFA 日期定为 2024 年 7 月。该 NDA 基于两项安慰剂对照 III 期试验 THRIVE-AA1 和 THRIVE-AA2，涉及 1,200 多名患者。与接受每日两次 12 mg 和 8 mg 剂量 deuruxolitinib 的患者相比，24 周时脱发严重程度工具 (SALT) 评分降低至≤20 的主要终点分别为 38% 和 33%。安慰剂组中有 1% 的患者。头发患者报告结果满意度 (SPRO) 量表也出现了积极变化，安全性概况与之前的研究保持一致，仅报告了一项与治疗相关的严重不良事件。如果获得批准，CTP-543将成为 FDA 批准的少数治疗斑秃的药物之一，加入礼来公司的 JAK 抑制剂 baricitinib (Olumiant) 和辉瑞公司的 JAK 抑制剂 Ritlecitinib (Litfulo) 以及旧皮质类固醇的竞争行列。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

优先审批并购临床3期临床结果申请上市

2024-05-30

·药明康德

潜在首款！可恢复100%头发生长，创新疗法临床积极结果公布

▎药明康德内容团队编辑今天，Soterios Pharma公布其在研药品STS-01用于治疗轻度/中度斑秃患者的临床2期试验积极结果。分析显示，试验达成主要终点与多个次要终点，有超过四分之一患者在接受治疗后头发完全恢复生长。根据新闻稿，STS-01有可能成为首个获批的轻度/中度斑秃疗法并成为标准治疗方式。这次所公布的是一项随机、安慰剂对照、多次给药的2期试验，旨在评估在为期24周的试验期间，STS-01治疗轻度/中度斑秃患者的疗效和安全性。共有158例受试者入组，随机接受4种剂量STS-01（0.25%、0.5%、1%、2%）之一或安慰剂治疗。药物疗效是根据患者脱发严重程度评分（SALT）所评估。轻度/中度斑秃患者的SALT评分<50，即患者头皮毛发覆盖超过50%。图片来源：药明康德内容团队制作分析显示，在24周时，75.9%接受每日一次1% STS-01局部给药治疗的患者达到主要疗效终点，即SALT评分改善>30%，此数值在安慰剂组患者中仅为36.7%（p<0.0096）。试验亦达到多个次要终点，在接受1%和2% STS-01治疗的患者中观察到显著的毛发再生长。接受1%和2% STS-01治疗的患者中，分别有19%和27%达到100%头皮毛发覆盖率（即SALT=0），而仅有3%安慰剂组患者达到此标准，STS-01同时显示出明显的剂量反应。安全性方面，STS-01耐受性良好，无重大不良事件。STS-01建立在具有明确安全性特征的机制上，通过破坏信号通路传递以调节炎症反应和T细胞增殖。图片来源：123RF引起脱发的原因多种多样，例如遗传、自身免疫因素、精神因素、药物副作用、感染、外伤等，根据病因的不同可将脱发划分为以下几种类型：雄激素性脱发（雄脱）、斑秃、疤痕性脱发等。其中雄激素性脱发、斑秃是发病率最高的两种脱发类型。雄脱影响大约70%的男性和40%的女性，这类脱发通常被认为是由遗传因素和雄性激素双氢睾酮共同作用所致，但详细机制仍未得到澄清。雄脱常用治疗方式包含植发和使用非那雄胺、米诺地尔进行药物治疗。目前研发中用以治疗雄脱的药物包含和其瑞医药（Hope Medicine）的潜在“first-in-class”催乳素受体（PRL）靶向单抗HMI-115，该疗法目前于2期临床阶段受检视。而由Pelage Pharmaceuticals所开发的局部外用小分子疗法PP405也在1期研究中证明其治疗雄脱患者的机理和靶点作用，该公司预计在2024年中启动PP405的多中心2a期临床试验。图片来源：123RF斑秃则是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击毛囊，头皮是最常受影响的部位，但此现象亦可发生在眉毛、睫毛、面部毛发或身体的其他区域，造成各处毛发的脱落。斑秃症状经常在儿童时期就会发作，但任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。斑秃的发病机理尚不清晰，细胞因子，包括干扰素γ和白细胞介素-15等被认为是诱发斑秃的主要因素。斑秃可能影响患者终生，并可能导致严重的心理后果，包括焦虑和抑郁。据预估全球约有1.47亿斑秃患者，在中国则约有400万患者群体。2022年6月，美国FDA宣布批准礼来（Eli Lilly and Company）和Incyte公司联合开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib，英文商品名Olumiant）用于治疗严重斑秃成人患者。新闻稿指出，这是FDA批准用于治疗斑秃的首款系统性疗法。隔年，FDA批准辉瑞（Pfizer）所开发的双激酶抑制剂Litfulo（ritlecitinib），用以治疗12岁以上严重斑秃患者。根据新闻稿，这是美国FDA首次批准用于重度斑秃青少年（12+）的治疗药物。此外，FDA也在2023年10月接受Sun Pharmaceutical潜在“best-in-class”口服JAK抑制剂deuruxolitinib的新药申请（NDA），用以治疗中重度斑秃患者。目前，Nektar Therapeutics的潜在“first-in-class”调节性T细胞（Treg）调控药物rezpegaldesleukin也在2期试验中受检视，其用于治疗特应性皮炎和斑秃的疗效。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Soterios Pharma Announces Positive Topline Results from Phase II Study of STS-01 in the Treatment of Mild / Moderate Alopecia Areata. Retrieved May 30, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/soterios-pharma-announces-positive-topline-results-from-phase-ii-study-of-sts-01-in-the-treatment-of-mild--moderate-alopecia-areata-302157485.html[2] Sun Pharma Announces US FDA Filing Acceptance of New Drug Application (NDA) For Deuruxolitinib. Retrieved May 30, 2024 from https://sunpharma.com/wp-content/uploads/2023/10/Sun-Pharma-Announces-US-FDA-Filing-Acceptance-for-Deuruxolitnib.pdf免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

临床结果临床2期临床1期

2024-04-17

·Insight数据库

探索 JAK 抑制剂「第二增长曲线」

目前全球研发最火热的靶点中，JAK 毫无疑问占据一席之地。根此前 Insight 整理的 2023 年上半年全球药品销售额 TOP100，JAK 抑制剂芦可替尼以及乌帕替尼的销售额分列 36 位以及 49 位，虽然与药王级别的 K 药、阿达木单抗（Humira），以及以司美格鲁肽为代表的 GLP-1 制剂们相比，JAK 抑制剂在销售额上仍存在较大差距。然而，从全球首款 JAK 抑制剂芦可替尼获 FDA 批准上市并在市面上崭露头角开始算起，JAK 抑制剂高速发展也仅仅过去了十几年，而在这十几年时间内，据 Insight 数据库显示，在全球范围内已经有 13 款 JAK 抑制剂获批，并成功完成了两代 JAK 抑制剂迭代，孕育了包括上述两款药物在内的多个重磅炸弹。在如今大分子药物在全球药物市场扬眉吐气之时，对于已经在肿瘤、自身免疫疾病、血液系统疾病等领域已经展现巨大治疗潜力的 JAK 抑制剂而言，其也将扛起守护小分子药物荣光的大旗，在未来有望和众多大分子药物巨头们分庭抗礼。全球已获批上市 JAK 抑制剂数据来源 Insight 数据库，人工整理近期，随着 TYK2 管线为核心的 Biotech 公司 Alumis 宣布了获得了本年度第二高的初创 Biotech 公司融资金额 2.59 亿美元（Mirador Therapeutics 获 4 亿美元 A 轮融资为最高），以及在国内康哲药业又一次从 Incyte 公司引进 JAK 抑制剂 Povorcitinib 的大中华以及周边地区的商业化权益的消息曝出，无论是在适应症上的全力拓展亦或是靶点本身潜力的全力挖掘，都代表着 JAK 抑制剂的未来发展方向，打造 JAK 抑制剂第二增长曲线实现市场持续增长，寻求差异化已势在必行。芦可替尼：树立差异化标杆JAK 激酶是一类胞质非受体酪氨酸激酶，共有 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四种亚型。作为 JAK-STAT 信号通路的核心，JAK 激酶参与了干细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等在内的多种重要生物学过程。JAK 抑制剂属于小分子抑制剂，其治疗效果基于两个因素。首先在大多数自身免疫性疾病中，抑制 JAK 的功能可导致免疫抑制，减少血清促炎因子水平的升高。其次在某些疾病（如骨髓增生性癌症）中，识别并抑制 JAK 突变体能够达到治疗的目的。由于 JAK 家族的每个成员都发挥着多种作用，因此通过抑制 JAK，就可以阻止血液系统疾病、类风湿性关节炎、肿瘤等疾病的发生，在免疫疾病以及肿瘤疾病领域的巨大治疗潜力，自然也吸引了一众玩家前来布局，Incyte 成为了第一个吃螃蟹的人。2011 年，Incyte 开发的芦可替尼（Ruxolitinib，Jakafi）获 FDA 批准上市，适应症为骨髓纤维化（MF）。芦可替尼不仅是全球首款获批上市的 JAK 抑制剂，同时也是全球首款获批用于治疗中危或高危 MF 的药物，芦可替尼的获批，也标志着 JAK 抑制剂正式开启了商业化元年。Incyte 公司 2011 年管线布局情况来自：Incyte 2011 年财报和辉瑞、艾伯维等 MNC 相比，Incyte 在资金以及资源上自然无法和巨头们相提并论，但 Incyte 选择了集中资源，并在适应症上走差异化之路，于是造就了芦可替尼在时间上反超了一众 JAK 抑制剂整整一年的时间。骨髓纤维化作为芦可替尼的首发适应症，在当年全球医药最大的美国市场也仅仅只有 1.6-1.8 万名患者，Incyte 也将芦可替尼的差异化布局进行到底，从其当年的年报也可看出，真性红细胞增多症成为了芦可替尼的下一站。从已经获批的 JAK 抑制剂不难看出，芦可替尼避开了类风湿性关节炎等红海适应症赛道，所以在以乌帕替尼为代表的第二代 JAK 抑制剂对第一代抑制剂进行猛烈市场冲击之时，芦可替尼反而并没有受到太多影响，2023 年芦可替尼更是实现了超 40 亿美元的收入，领跑 JAK 抑制剂赛道。不过随着 JAK 抑制剂市场后来者的陆续加入，芦可替尼的增速确实也还是出现了放缓之势，而乌帕替尼在大适应症领域的持续发力，芦可替尼在 JAK 抑制剂的销售王座地位也岌岌可危。芦可替尼历年销售额来自：Insight 数据库芦可替尼的第二增长曲线，寄托于目前成功获批的外用制剂 Opzelura（芦可替尼乳膏），2021 年 9 月 Opzelura 获 FDA 批准用于 12 岁及以上轻中度特应性皮炎（AD）患者，并于 2022 年 7 月在美国获批用于白癜风，成为了唯一一款 FDA 获批用于治疗白癜风进行皮损复色的 JAK 抑制剂，可用于 12 岁及以上非节段型白癜风患者的局部治疗。得益于特应性皮炎患者的强劲需求以及白癜风适应症的扩展，Opzelura（芦可替尼乳膏）2023 年收入达 3.38 亿美元（+162%），凭借白癜风这一适应症销售额正快速攀升，而目前白癜风的研发格局良好，赛道拥挤度低，Opzelura 凭借在这一赛道的先发优势，有望续写芦可替尼的商业化佳绩。TYK2：开辟 JAK 抑制剂第二增长曲线背后作为非受体酪氨酸激酶的 JAK 家族成员，TYK2（Tyrosine Kinase 2，酪氨酸激酶 2）在介导引起炎症的多种细胞因子的信号传递中起着关键作用，能够催化多种细胞因子受体下游 STAT 蛋白的磷酸化和活化。和既往获批的 JAK1-3 抑制剂不同的是，TYK2 抑制剂通过选择性阻断 TYK2 介导的 IL-23、IL-12、I 型 IFN 等少数炎症信号通路，在发挥治疗作用的同时，对其他 JAK 家族成员和细胞因子通路的影响较小。这种高度选择性有助于在疗效和安全性之间取得更好平衡，降低毒副作用的风险。2022 年 9 月 BMS 开发的口服小分子 TYK2 变构抑制剂 Deucravacitinib（氘可来昔替尼）获得 FDA 批准上市用于治疗中度至重度斑块状银屑病患者，成为了首款没有黑框警告的 JAK 抑制剂，JAK 抑制剂的安全性问题也随着氘可来昔替尼的获批迎来了重要突破。而随着 TYK2 这一靶点得到了临床印证，JAK 抑制剂也有望开辟新的增长曲线。销售数据也印证了这一点，在商业化的首个完成年度（2023 年）氘可来昔替尼凭借着银屑病相关适应症的销售额就达到了 1.8 亿美元，要知道氘可来昔替尼其它适应症，如系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病等均处于临床研究阶段，随着适应症的不断获批，相关机构预测其销售峰值有望突破 40 亿美元，并成为不折不扣的 JAK 抑制剂「销冠」。TYK2 的 BD 价值自然也不必多说。武田在 2022 年以 40 亿美元首付款、高达 60 亿美元的总金额，引进 Nimbus 公司的临床 II 期 TYK-2 抑制剂 NDI-034858（TAK-279）的重磅交易还历历在目，去年武田公布了 TAK-279 在中重度斑块状银屑病患者中的 2b 期临床试验的积极结果。目前 TAK-279 用于中重度斑块状银屑病的临床试验已处于 Ⅲ 期阶段，而拥有 Best-in-class 潜力的 TAK-279 在未来也将成为氘可来昔替尼最大的竞争对手。不论是运用了氘代技术的氘可来昔替尼，还是以基于蛋白结构数据以及由计算化学引擎驱动设计筛选出来的 TAK-279，均在临床上显示出良好的有效性以及安全性，高选择性 TYK2 变构抑制剂从机理上绕开了过去 JAK 抑制剂安全性的问题。如果说芦可替尼代表着此前 JAK 抑制剂竞争中的差异化标杆，那么 JAK 抑制剂竞争的下半场，或将是各类新型制药技术对分子的差异化设计。无论是由辉瑞开发的可与 TYK2 和 JAK1 催化结构域中的活性位点结合的 JAK1/TYK2 双重抑制剂 Brepocitinib，还是太阳制药花 5.76 亿美金重金收购 Concert Pharmaceuticals 得来的氘代芦可替尼（Deuruxolitinib），都可以从一定程度上论证这一点。国产制剂有望弯道超车？据 Insight 数据库统计，目前国内共有包括芦可替尼、托法替布、乌帕替尼以及氘可来昔替尼在内的 7 款 JAK 抑制剂获批，但令人遗憾的是，7 款药物均为进口原研，目前尚未有国产 JAK 抑制剂获批。尽管国内药企入局较晚，但在速度上已有弯道超车之趋势，也许在今年，就将迎来国产 JAK 抑制剂元年。目前，泽璟制药的杰克替尼、恒瑞医药的艾玛希替尼以及迪哲医药的戈利昔替尼在申报进度上处于领先，三款药物目前均处于 NDA 阶段：泽璟制药的杰克替尼已于 2022 年 10 月提交了中、高危骨髓纤维化适应症的上市申请，成为第一个提交 NDA 的国产 JAK 抑制剂。此外，杰克替尼在斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎、银屑病等适应症也有布局；恒瑞医药的艾玛昔替尼在 2023 年 6 月向 NMPA 提交的青少年及成人中重度特应性皮炎的适应症获得受理，但在两个月后又以申报策略的调整为理由主动撤回，目前类风湿关节炎以及中重度活动性类风湿关节炎适应症处于 NDA 阶段，此外斑秃、白癜风等适应症处于临床研究阶段；迪哲医药的戈利昔替尼在 2023 年 9 月提交了新药上市申请，并被 CDE 纳入优先审评程序，用于既往至少接受过一次标准治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。从以上三款药物在适应症上的布局不难看出，杰克替尼以及艾玛希替尼分别对标的是芦可替尼以及乌帕替尼，鉴于后两款药物的全球以及国内商业化多年积累，杰克替尼以及艾玛希替尼是否能先在国内实现国产化替代，还得打上一个问号。而戈利昔替尼则在适应症上选择了差异化布局，外周 T 细胞淋巴瘤（r/r PTCL）目前在全球范围内仍存在较大未满足临床需求，其于 2022 年 2 月获美国 FDA 快速通道认定，有望在未来凭借该适应症代表国产 JAK 抑制剂走全球商业化之路。对于国产 JAK 抑制剂布局者而言，前期的 fast-follow 策略在如今的全球竞争环境之下，情况实在是难言乐观，选择凭借差异化设计 BD 出海也不妨为另一种选择，而在去年高光制药就将旗下的全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点 TYK2/JAK1 抑制剂 TLL-041 以 1000 万美元的预付现金和 1000 万美元股权投资以及 9 亿美元的开发和商业里程碑付款的价格将中国地区以外的全球权利授予 Biohaven。国产 JAK 抑制剂的另一条增长曲线，核心就在于创新以及差异化。参考文献：1. Incyte 公司官网、FDA 官网以及 Insight 数据库；2. Selective TYK2 Inhibition: A Story of Vision and Perseverancehttps://extrapolations.com/selective-tyk2-inhibition-a-story-of-vision-and-perseverance/；3. Sun Pharma Announces US FDA Filing Acceptance of New Drug Application (NDA) For Deuruxolitinib，from sunpharma.com；4. 动脉网：下一个吸金靶点浮现水面，同类最佳来自中国？5. 医曜：2024 年，国产 JAK 抑制剂爆发元年？封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

上市批准免疫疗法

100 项与氘代芦可替尼相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
斑秃	申请上市	美国	Sun Pharmaceutical Industries Ltd.	2023-10-06
2型斑秃	临床3期	美国	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
2型斑秃	临床3期	加拿大	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
2型斑秃	临床3期	法国	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
2型斑秃	临床3期	德国	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
2型斑秃	临床3期	匈牙利	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
2型斑秃	临床3期	波兰	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
2型斑秃	临床3期	西班牙	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2021-06-10
1型斑秃	临床3期	美国	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2020-11-23
1型斑秃	临床3期	加拿大	Concert Pharmaceuticals, Inc.	2020-11-23

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04797650 (THRIVE-AA2, EADV2023)	临床3期	斑秃	517	Deuruxolitinib 8 mg BID	繭淵鹹襯簾鬱積蓋鏇願(襯壓鹹蓋壓範構憲獵觸) = 範獵齋衊鹽艱膚衊襯鬱製醖範觸簾築願鑰蓋鹹 (繭夢糧廠鏇簾繭憲衊築 )	积极	2023-10-11
				Deuruxolitinib 12 mg BID	繭淵鹹襯簾鬱積蓋鏇願(襯壓鹹蓋壓範構憲獵觸) = 糧衊製獵觸襯選鏇鬱淵製醖範觸簾築願鑰蓋鹹 (繭夢糧廠鏇簾繭憲衊築 )
NCT04797650 (CTgov)	临床3期	2型斑秃	517	CTP-543 matching placebo (Placebo)	蓋膚艱積鏇構廠壓壓鏇(築蓋選廠製壓製鹹願遞) = 範壓蓋積製鬱願遞壓艱積餘淵遞齋窪壓襯艱廠 (願網積餘鏇構願夢鏇襯, 淵蓋範壓鹹觸觸艱憲襯 ~ 鹽壓糧醖鏇簾製糧鬱鏇) 更多	-	2023-07-03
				CTP-543 (CTP-543 8 mg BID)	蓋膚艱積鏇構廠壓壓鏇(築蓋選廠製壓製鹹願遞) = 獵範鬱膚糧膚壓艱築鑰積餘淵遞齋窪壓襯艱廠 (願網積餘鏇構願夢鏇襯, 鑰襯鹽蓋構積繭膚網衊 ~ 壓夢衊製夢繭蓋艱膚衊) 更多
NCT04518995 (CTgov)	临床3期	1型斑秃	706	CTP-543 matching placebo (Placebo)	齋鏇衊網網範製衊觸夢(願鹹範膚網夢餘遞鹽鹽) = 醖壓廠廠鬱簾構觸糧鑰獵齋壓衊繭壓齋範積齋 (壓膚壓蓋鏇獵鏇鹹製窪, 壓遞構膚蓋憲獵網蓋觸 ~ 鹽憲簾餘鹽壓網艱艱憲) 更多	-	2023-05-03
				CTP-543 (CTP-543 8 mg BID)	齋鏇衊網網範製衊觸夢(願鹹範膚網夢餘遞鹽鹽) = 選遞窪鏇築窪製獵齋繭獵齋壓衊繭壓齋範積齋 (壓膚壓蓋鏇獵鏇鹹製窪, 積廠衊齋範鑰鏇範餘鬱 ~ 蓋廠鏇鹽襯糧衊艱廠鹽) 更多
NCT03941548 (CTgov)	临床2期	斑秃	66	CTP-543 Matching Placebo+CTP-543 (CTP-543 12 mg BID)	膚網憲願衊繭衊鬱憲憲(鑰艱範艱選構網鬱繭積) = 網憲顧憲蓋壓窪遞繭衊餘襯窪壓膚淵醖憲簾選 (鬱築築淵繭糧餘鑰壓壓, 蓋顧衊願願襯觸窪網淵 ~ 窪願蓋選齋窪膚願窪醖) 更多	-	2023-04-05
				CTP-543 Matching Placebo+CTP-543 (CTP-543 24 mg QD)	膚網憲願衊繭衊鬱憲憲(鑰艱範艱選構網鬱繭積) = 壓製廠築構襯觸壓襯襯餘襯窪壓膚淵醖憲簾選 (鬱築築淵繭糧餘鑰壓壓, 願餘觸網淵鏇鏇築製襯 ~ 鏇鏇顧鹽窪鏇鑰積衊艱) 更多
NCT03811912 (CTgov)	临床2期	斑秃	57	CTP-543 (CTP-543 8 mg BID)	艱膚齋築齋憲觸積醖鬱(憲選襯積願簾遞願襯遞) = 憲範蓋觸艱獵構蓋願積壓衊壓顧鏇網糧鹽選觸 (遞餘願餘齋製醖築廠範, 襯窪蓋憲簾鏇鑰衊壓糧 ~ 艱製選遞窪窪壓淵醖築) 更多	-	2022-12-09
				CTP-543 (CTP-543 16 mg QD)	艱膚齋築齋憲觸積醖鬱(憲選襯積願簾遞願襯遞) = 餘壓遞獵製鑰艱構繭獵壓衊壓顧鏇網糧鹽選觸 (遞餘願餘齋製醖築廠範, 膚齋繭繭簾繭壓鹽醖範 ~ 鬱壓鬱蓋齋鏇夢鏇構積) 更多
THRIVE-AA1 (EADV2022)	临床3期	斑秃	706	CTP-543 8 mg BID	夢壓鹽觸鹹簾製遞鬱襯(膚醖糧糧鹹遞範鹽築顧) = 齋網製窪壓鏇憲繭淵顧鹹衊襯觸壓糧簾夢憲簾 (鹽鹽窪顧餘繭夢選鹽構, <0.0001) 更多	积极	2022-09-07
				CTP-543 12 mg BID	夢壓鹽觸鹹簾製遞鬱襯(膚醖糧糧鹹遞範鹽築顧) = 鏇襯鏇蓋獵獵夢鹽願鏇鹹衊襯觸壓糧簾夢憲簾 (鹽鹽窪顧餘繭夢選鹽構, <0.0001) 更多
NCT03137381 (CTgov)	临床2期	斑秃	149	CTP-543 matching placebo (Combined Placebo)	鑰網膚蓋築顧選衊壓構(膚簾夢觸構遞窪淵觸獵) = 襯構積積襯範繭積鑰壓艱餘蓋鏇襯遞淵鑰鹽構 (淵窪築鑰餘鏇繭艱鏇蓋, 鬱廠遞蓋蓋艱鹽鬱艱顧 ~ 觸鏇餘艱衊廠鏇獵艱網) 更多	-	2022-07-19
				CTP-543 (Cohort 1: CTP-543 4 mg BID)	鑰網膚蓋築顧選衊壓構(膚簾夢觸構遞窪淵觸獵) = 醖網遞網壓鹽艱製顧廠艱餘蓋鏇襯遞淵鑰鹽構 (淵窪築鑰餘鏇繭艱鏇蓋, 範願廠願淵範網淵鹹築 ~ 鬱襯顧鑰獵範夢蓋製窪) 更多
NCT03137381 (BusinessWire) 人工标引	临床2期	斑秃	104	ctp-543	夢鬱簾觸膚製鹹蓋憲積(壓鏇艱膚夢膚顧窪願獵) = 壓鏇衊觸願衊鏇鹹願鹽範衊製獵遞簾繭襯衊襯 (廠鏇憲廠艱網淵繭衊範 )	积极	2019-03-01
				Placebo	夢鬱簾觸膚製鹹蓋憲積(壓鏇艱膚夢膚顧窪願獵) = 觸餘襯鏇鏇蓋窪齋獵襯範衊製獵遞簾繭襯衊襯 (廠鏇憲廠艱網淵繭衊範 )