Phase I/II Trial of Pacritinib, a Kinase Inhibitor of CSF1R, IRAK1, JAK2, and FLT3, in Adults and Pediatric Participants 12 Years of Age or Older With Myelodysplastic Syndromes or Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms

Background:
Myelodysplastic syndrome (MDS) and myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm (MDS/MPN) are blood disorders that can cause serious complications in children and adults. MDS and MDS/MPN can also progress to acute myeloid leukemia. Treatments for these disorders are risky and not always effective. Better treatments are needed.
Objective:
To test a study drug (pacritinib) in adults and children with MDS or MDS/MPN.
Eligibility:
Children (aged 12 to 17 years) and adults (aged 18 years and older) with MDS or MDS/MPN.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests. They will have tests of their heart function. They may have a bone marrow biopsy: An area over the hip will be numbed; a needle will be inserted to remove a sample of soft tissue from inside the hipbone.
Pacritinib is a capsule taken by mouth. All participants will take the study drug 2 times a day, every day, in 28-day cycles. They will write down the date and time they take each capsule. Doctors will assign varying dosages of the drug to different participants.
Participants will have clinic visits each week during cycle 1; every 2 weeks during cycle 2; and gradually increasing to every 3 months after cycle 13. Treatment will continue for up to 8 years.
Bone marrow biopsies, heart tests, and other tests will be repeated at intervals throughout the study. Participants will also fill out questionnaires about their quality of life, the symptoms of their disease, and other topics.

开始日期2024-11-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06052618 / Recruiting临床2期IIT

Phase II Study of Pacritinib in Kaposi Sarcoma Herpesvirus (KSHV)-Associated Multicentric Castleman Disease and KSHV-Associated Inflammatory Cytokine Syndrome (KICS)

Background:
Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV)-associated inflammatory cytokine syndrome (KICS) and KSHV-multicentric Castleman disease (MCD) occur in people living with HIV. These diseases cause severe inflammation that can be fatal if not treated.
Objective:
To test a drug (pacritinib) in people with KSHV-associated KICS or MCD.
Eligibility:
People aged 18 years and older with KSHV-associated KICS or MCD. They must have at least one symptom.
Design:
Participants will be screened. They will have a physical exam with blood tests and tests of their heart function. They will have imaging scans. Their ability to perform everyday tasks will be reviewed. In some participants who have Kaposi sarcoma (KS) with KICS or MCD, these individuals may need a bronchoscopy and/or endoscopy of the upper or lower intestine: A flexible tube with a camera and a light source will be inserted through the mouth or anus to see these structures and assess any KS.
Pacritinib is a capsule taken by mouth. Participants will take the drug twice a day, every day, for up to 24 weeks. They will write down each dose in a diary.
Participants will visit the clinic 3 times in the first 4 weeks. Their visits will taper to once every 4 weeks. Imaging scans, blood tests, and other tests will be repeated during these visits. Participants will give samples of saliva. They may opt to allow tissues samples to be taken from their skin and lymph nodes.
Participants will have follow-up visits 7 days and 30 days after their last dose of pacritinib. After that, they will visit the clinic every 3 months for up to 1 year. The physical exam and blood, heart, and imaging tests will be repeated at these visits.

开始日期2024-11-05

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06538181 / Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1 Study of Pacritinib in Vacuoles, E1 Ubiqutin-activating Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic (VEXAS) Syndrome

VEXAS (vacuoles, E1 ubiqutin-activating enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic syndrome) is a recently described disorder with severe hematologic and rheumatologic manifestations caused by somatic variants in the ubiquitin- activating enzyme gene, UBA1, that is acquired in hematopoietic progenitor cells. Patients are often debilitated by autoinflammatory symptoms and there is currently no standard of care available. There is a clinically unmet need for better therapies in VEXAS Syndrome. There have been no prospective clinical trials of JAK-I in VEXAS syndrome. The investigators hypothesize that pacritinib, as a JAK2/IRAK1 inhibitor with a manageable safety profile in myelofibrosis patients with thrombocytopenia, will improve the autoinflammatory and hematologic manifestations of VEXAS syndrome with a tolerable toxicity profile.
The investigators propose a single arm, pilot Phase 1 study evaluating the safety and tolerability of pacritinib in patients with VEXAS syndrome with an initial safety run-in phase of 6 patients treated with pacritinib 200mg twice daily (BID) on days 1-28 of a continuous 28 day cycle. If no more than 1 patient experiences a dose-limiting toxicity (DLT), the investigators will enroll an expansion cohort to gain additional toxicity and efficacy data, for a total enrollment of 15 patients. If more than 1 patient experiences a DLT during the safety run-in phase, the investigators will decrease the dose to 100 mg BID, and if no more than 1 of 6 patients experiences a DLT, the investigators will complete the expansion cohort as above for up to a total enrollment of 15 patients. If more than 1 patient experiences a DLT at 100 mg BID, the investigators will discontinue the study. Patients will be treated for up to 12 cycles.

开始日期2024-10-31

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

[+1]

100 项与帕克替尼相关的临床结果

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100 项与帕克替尼相关的转化医学

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100 项与帕克替尼相关的专利（医药）

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173

项与帕克替尼相关的文献（医药）

2024-12-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Muti-target rationale design of novel substituted N-phenyl-2-((6-phenylpyridazin-3-yl)thio)acetamide candidates as telomerase/JAK1/STAT3/TLR4 inhibitors: In vitro and in vivo investigations

Article

作者: Alzahrani, Abdullah Yahya Abdullah ; Al-Karmalawy, Ahmed A. ; Al-Karmalawy, Ahmed A ; El-Dessouki, Ahmed M ; Moussa, Sana Ben ; El-Dessouki, Ahmed M. ; Tawfik, Haytham O. ; Tawfik, Haytham O ; Shaldam, Moataz A. ; Sharaky, Marwa ; Saleh, Mohamed M ; Mousa, Mai H.A. ; Saleh, Mohamed M. ; Mousa, Mai H A ; Shaldam, Moataz A

In this work, additional effort was applied to design new BIBR1532-based analogues with potential inhibitory activity against telomerase and acting as multitarget antitumor candidates to overcome the resistance problem. Therefore, novel substituted N-phenyl-2-((6-phenylpyridazin-3-yl)thio)acetamide candidates (4a-n) were synthesized. Applying the lead optimization strategy of the previously designed compound 8e; compound 4l showed an improved telomerase inhibition of 64.95 % and a superior growth inhibition of 79 % suggesting its potential use as a successful "multitarget-directed drug" for cancer therapy. Accordingly, compound 4l was further selected to evaluate its additional JAK1/STAT3/TLR4 inhibitory potentials. Compound 4l represented a very promising JAK1 inhibitory potential with a 0.46-fold change, compared to that of pacritinib reference standard (0.33-fold change). Besides, it showed a superior STAT3-inhibitory potential with a 0.22-fold change compared to sorafenib (0.33-fold change). Additionally, compound 4l downregulated TLR4 protein expression by 0.81-fold change compared to that of resatorvid (0.29-fold change). Also, molecular docking was performed to investigate the binding mode and affinity of the superior candidate 4l towards the four target receptors (telomerase, JAK1, STAT3, and TLR4). Furthermore, the therapeutic potential of compound 4l as an antitumor agent was additionally explored through in vivo studies involving female mice implanted with Solid Ehrlich Carcinoma (SEC). Remarkably, compound 4l led to prominent reductions in tumor size and mass. Concurrent enhancements in biochemical, hematologic, histopathologic, and immunohistochemical parameters further confirmed the suppression of angiogenesis and inflammation, elucidating additional mechanisms by which compound 4l exerts its anticancer effects.

2024-11-01·BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS

High-throughput screening identified pacritinib as a promising therapeutic approach to overcome lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma by targeting IRAK1

Article

作者: Chen, Xiaoyu ; Li, Changyu ; Xu, Zihao ; Wu, Jianghao ; Gu, Hongyi ; Heng, Shan ; Lin, Enhua ; Wang, Jiazhen ; Shan, Yunfeng

Lenvatinib resistance presents a significant challenge in the clinical management of advanced hepatocellular carcinoma (HCC). To address this issue, we established lenvatinib resistant HCC cells and performed high-throughput screening using FDA-approved anti-cancer drug library. Through quantitative selective drug sensitivity scoring (sDSS), pacritinib, a well-known JAK inhibitor, emerged as the top candidate, displaying the highest sDSS score among 219 compounds. We further demonstrated that pacritinib reduced the viability of a panel of HCC cell lines in a dose-dependent manner, while exhibiting minimal effects on normal liver cells. Interestingly, pacritinib, but not other JAK inhibitors such as ruxolitinib, upadacitinib, or filgotinib, acted synergistically with lenvatinib in HCC cells. In lenvatinib-resistant HCC cells, pacritinib significantly decreased proliferation and induced apoptosis. Rescue studies using IL-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK1) overexpression and knockdown revealed that pacritinib's effects are mediated through IRAK1, with minimal impact on normal liver cells. In a xenograft model of lenvatinib-resistant HCC, oral administration of pacritinib significantly reduced tumor size without affecting body weight. Immunohistochemical analysis of tumor sections revealed that pacritinib reduced Ki67 staining and phosphorylated IRAK1. Our findings suggest that pacritinib may be a promising therapeutic option for the treatment of advanced HCC, particularly in patients who have developed resistance to lenvatinib.

2024-11-01·Clinical Lymphoma Myeloma & Leukemia

Consistency of Spleen and Symptom Reduction Regardless of Cytopenia in Patients With Myelofibrosis Treated With Pacritinib

Article

作者: Al-Ali, Haifa-Kathrin ; Gagelmann, Nico ; Roman-Torres, Karisse ; Treskes, Philipp ; Ali, Haris ; Buckley, Sarah ; McLornan, Donal P ; Scott, Bart ; Gupta, Vikas ; Vachhani, Pankit ; Bose, Prithviraj

BACKGROUND:

Pacritinib is a JAK2/IRAK1/ACVR1 inhibitor that is approved in the United States for the treatment of patients with myelofibrosis who have a platelet count < 50 × 109/L. Phase 3 clinical studies of pacritinib included patients across a wide range of baseline platelet and hemoglobin levels.

PATIENTS AND METHODS:

In order to assess the impact of baseline blood counts on pacritinib efficacy, an analysis of efficacy outcomes by baseline platelet and hemoglobin levels was performed using data pooled from 2 Phase 3 studies of pacritinib in patients with MF (PERSIST-1 and PERSIST-2).

RESULTS:

Of 276 patients evaluable for spleen response, spleen volume reduction occurred consistently across platelet subgroups (< 100 × 109/L or ≥ 100 × 109/L) and hemoglobin subgroups (< 8 g/dL, ≥ 8 to < 10 g/dL, or > 10 g/dL), with no diminution in treatment effect in patients with severe thrombocytopenia or anemia. Among 159 patients evaluable for symptoms response, improvement in total symptom score (TTS) was similar across platelet subgroups. A ≥ 50% improvement of TSS occurred more frequently in patients with baseline hemoglobin < 8 g/dL compared with those with baseline hemoglobin ≥ 8 to < 10 g/dL or > 10 g/dL. Patients with baseline hemoglobin < 8 g/dL also experienced improved hemoglobin sustained over 24 weeks, whereas subgroups with less severe anemia had stable hemoglobin levels over time. Symptom improvement as assessed using the Patient Global Impression of Change instrument was generally consistent across platelet and hemoglobin subgroups.

CONCLUSION:

Pacritinib demonstrates consistent efficacy in patients with MF regardless of baseline platelet and hemoglobin counts.

101

项与帕克替尼相关的新闻（医药）

2024-10-24

·PRNewswire

Sobi Q3 2024 report: Strong growth and significant pipeline momentum

STOCKHOLM, Oct. 24, 2024 /PRNewswire/ -- Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) (Sobi®) today announced its report for the third quarter 2024 Third Quarter 2024 Total revenue increased 33 per cent, 39 per cent at constant exchange rates, (CER)1, to SEK 6,894 M (5,168) Haematology revenue increased 18 per cent at CER to SEK 4,000 M (3,484), mainly driven by strong sales of Doptelet® of SEK 1,039 M (650), sales of Aspaveli®/Empaveli® of SEK 270 M (169) and launch sales of Altuvoct® of SEK 129 M (—) Immunology revenue increased 96 per cent at CER to SEK 2,583 M (1,400), driven by strong Beyfortus® royalty of SEK 1,478 M (263) and sales of Kineret® of SEK 699 M (600) Revenue from medicines in the strategic portfolio* grew by 113 per cent at CER to SEK 3,830 M (1,924) The adjusted EBITA margin1,2 was 43 per cent (30), excluding items affecting comparability (IAC)2. EBITA was SEK 2,923 M (1,443), corresponding to a margin of 42 per cent (28). EBIT was SEK 2,038 M (547) Earnings per share (EPS) before dilution was SEK 4.27 (0.30). Adjusted EPS before dilution1 was SEK 4.36 (0.54). Cash flow from operating activities was SEK 1,201 M (1,058) In August, Sobi and Apellis Pharmaceuticals announced positive topline results from the Phase 3 VALIANT study of pegcetacoplan in C3G and primary IC-MPGN Outlook 2024 - Updated Revenue is anticipated to grow by a mid-teens percentage at CER (previously low double-digit) The adjusted EBITA margin is anticipated to be in the mid-30s percentage of revenue (unchanged) Click here for the Financial Summary. Alternative Performance Measures (APMs). Items affecting comparability (IAC). * The strategic portfolio includes Sobi's medicines Altuvoct, Aspaveli/Empaveli, Doptelet, Gamifant®, Vonjo® and Zynlonta®, and royalty on Sanofi's sales of Altuviiio® and Beyfortus. Investors, analysts, and the media are invited to a conference call on the same day at 14:00 CEST, 13:00 BST, and 08:00 EDT. The call will include a presentation of the results and a Q&A session. The presentation can be followed live here or afterwards on sobi.com. The slides will be made available on sobi.com before the conference call. To participate in the conference call, please use the following dial-in details: Sweden: +46 8 5051 0031 United Kingdom: +44 207 107 06 13 United States: +1 631 570 56 13 For other countries, please find the details here. Sobi Sobi® is a specialised international biopharmaceutical company transforming the lives of people with rare and debilitating diseases. Providing reliable access to innovative medicines in the areas of haematology, immunology and specialty care, Sobi has approximately 1,800 employees across Europe, North America, the Middle East, Asia and Australia. In 2023, revenue amounted to SEK 22.1 billion. Sobi's share (STO:SOBI) is listed on Nasdaq Stockholm. More about Sobi at sobi.com and LinkedIn. For details on how to contact the Sobi Investor Relations Team, please click here. For Sobi Media contacts, click here. This information is information that Sobi is obliged to make public pursuant to the EU Market Abuse Regulation. The information was submitted for publication, through the agency of the contact person set out below, at 08:00 CEST on 24 October 2024. Gerard Tobin Head of Investor Relations This information was brought to you by Cision The following files are available for download: SOURCE Swedish Orphan Biovitrum AB WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

财报临床结果临床3期生物类似药

2024-09-23

·精准药物

小分子大环化，一种改善药化中候选分子属性的分子编辑策略

侃言此前多次分享过“小分子大环化”这种分子编辑策略在药物化学中改善候选分子效力、选择性、物化特性、和ADME特性等应用实例和总数观点。近期，EJMC上也刊载了一篇相关综述，文末“阅读原文”可直达原英文文献地址。此前分享的JMC上的一篇“小分子大环化”的综述，主要从大环化对分子各种性质的影响以及连接器的应用的角度来讲述。本篇EJMC的综述文章更注重从不同类型的蛋白质靶点出发，讲述近5年，“大环化”分子编辑策略在具体药化实例中的优势和应用。 1 “大环化”的优势 “大环”一般指的是在重原子的基础上，具有12个活更多成员的环状化合物。根据“环”形成的核心化学性质，大环类化合物可以分为环肽类、环内酰胺类、环内酯类、环醚类/胺类等。从药物化学的角度，根据大环药物成环的化学特征，可将其细分为环肽、和大环。近些年，化学药物发现领域不断涌现出具有多种创新机制的新药，包括：大环类药物（大环/环肽）、靶向蛋白水解嵌合体（PROTACs）、分子胶、抗体偶联药物（ADC）、共价抑制剂等。其中，“大环化”后的大环类药物，由于能够在部分刚性结构中提供功能多样性和立体化学复杂性，具有几个独特的优势：为药物研究提供新颖的化学空间和知识产权（IP); 大环刚性结构提供相对开环结构表现出更高的亲和力、选择性。在结合具有挑战性药物靶点，解决小分子药物耐药性的问题上具有优势；在药物发现过程中，优化药物性质；因此，小分子大环化在近期的药物研发中，已经成为一种热门分子编辑手段，用来改善药物功效和药物类药性特性。 2 “大环化”在先导化合物优化中的应用接下来，作者汇总了近5年来，在不同的靶点先导化合物优化的过程中，利用“大环化”改善“小分子”功效和特性的实例，大约近30个实例。 01 ATP柠檬酸裂解酶抑制剂 ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）是一种催化柠檬酸生成乙酰辅酶A的酶，在糖代谢和脂质生物合成中起重要作用。催化过程为一些重要分子（如胆固醇、脂肪酸等）的生物合成提供合成砌块，并在蛋白质乙酰化中起重要作用。 ACLY过表达会导致代谢疾病和恶性肿瘤，因此，这种酶是一种潜在的药物治疗靶标。然而，ACLY抑制剂的研发过程中，低活性、细胞渗透性、毒性、药代动力学特性等，一直是阻碍候选分子进一步进入临床研究的障碍。如上图，在观察化合物1与ACLY的共晶结构时发现，其与靶标呈“U”型结构结合，并且处于活性构象时，苯环与酯基结构非常接近。这里出现了关环以稳定其活性构象的切机！通过优化，大环化后的分子在保持了相当的功效（IC50、KD)的同时，其代谢稳定性得到了极大的提高：半衰期提高了158倍，人肝微粒体清除率减少了258倍！ 02 CGRP受体拮抗剂降钙素基因相关肽(CGRP)及其受体(CGRPR)是偏头痛治疗的潜在靶点，当前已有几种口服CGRP拮抗剂上市。 CGRPR由降钙素样受体（CLR)和受体活性修饰蛋白1（RMAP1)的复合物形成，具有宽、浅、溶剂暴漏的结合位点，最适合大环化配体结合。如上图，在研究化合物3与CGRPR的共晶结构时发现，一个吲唑甲基片段填充了亲脂腔，取代了疏水性热点重叠的“高能水”区。因此，研究人员尝试设计大环化，以稳定化合物3的活性构象。通过分子对接，发现大环化分子（4a、4b)与无环化化合物3的活性构象刚好吻合。验证也发现，环化后的分子的效力提高了4倍，亲脂效率（LEE)提高了1.3倍。更有趣的是，非对映体5也是针对靶标有效的，并且是完全不同的结合模式，有助于设计新的CGRP受体拮抗剂。 03 CTG重复序列结合物 DNA或RNA靶向也是一个比较快速发展的药物研究领域。例如，肌强直性营养不良是一种遗传性疾病，其蛋白激酶（DMPK）基因的3’-非翻译区含有扩增的d(CTG）重复序列和扩增的r(CUG）重复序列隔离肌盲样（MBNL）家族蛋白，在剪接中起重要作用。化合物6可以选择性识别d(CTG）和r(CUG），结合常数在次微摩尔级别，然而，其在该浓度范围内也表现出了细胞毒性。经过分析，化合物6存在如上图中的堆叠构象和非堆叠构象。非堆叠构象，一方面发挥与DNA、RNA的非特异性结合，另一方面因非特异性结合而增加的剂量会导致细胞毒性。因此，通过环化，锁定化合物在堆叠的活性构象，可以增加分子的特异性和效力，进而减少细胞毒性。正如预期，化合物8a细胞毒性降低了10倍；化合物8b的效力、选择性等都得到了显著提高。 04 因子XIa抑制剂凝血酶或凝血因子XIa(FXIa)是抗血栓治疗的新靶点。 BMS研发的化合物9是FXIa潜在的抑制剂，具有nM级抑制常数。然而，该化合物具有较大的极性表面积，以及较差的PK属性：仅3%的生物利用度，以及较多的氢键导致极低的渗透性。通过配体与靶标的共晶结构，发现化合物9咪唑附近的两个苯环彼此邻近，具有大环化的潜力，进而有可能改善分子的效力和选择性。在后续的优化中，研究人员通过去除四氮唑和酰胺氢，以降低PSA，改善不良的渗透性和口服吸收。环化后的化合物10，虽然与靶标的结合力常数略有升高，但仍保持在有效的范围内。同时，降低了PSA，其药效更强、生物利用度更好，并且增加了靶标特异性。 05 FKBP51抑制剂 FK506结合蛋白（FKBP51）是一种隶属于免疫亲和蛋白家族的肽基脯氨酸异构酶，在调节糖皮质激素受体活性中起重要作用，并作为共同伴侣，参与HSP90蛋白折叠。FKBP51是许多疾病的潜在靶点，包括与压力相关的精神障碍、肥胖引起的糖尿病、和慢性疼痛等。如上图，化合物11a、11b是首次报道的FKB51选择性配体，具有个位数nM级别的抑制活性。在研究化合物11b与靶标的共晶结构时发现，两个芳环上的醚键彼此靠近，具有环化的潜力，以锁定生物活性构象。如上图，通过从尝试一系列连接子，含有两个羟基的化合物12相比于非环化前体，药效最强。感觉整体选择性降低了，变泛配体了？ 06 谷氨酰胺酶1抑制剂谷氨酰胺酶（GLS)是水解谷氨酰胺，获得谷氨酸盐的关键性酶。在一些癌症中，“谷氨酰胺成瘾”，维持癌细胞增殖所需要的能量。人类GLS酶包括两种类型：GLS1，广泛分布于肝外组织的肾型谷氨酰胺酶；GLS2，主要分布于成人肝脏的肝型谷氨酰胺酶。其中，GLS1的活性与肿瘤生长速率相关，是癌症潜在的治疗靶点。如上图，化合物13是一个临床候选分子。早期研究期待通过环化获得新型的抑制剂，然而效力均不理想。直到在分析化合物13与GLS1的共晶结构时，在结合的生物活性状态观察到了“U”构象。分子处在生物活性构象时，两端的基序彼此靠近，提供了环化的切机。环化后的化合物14，效力提高了3.6倍，并且稳定性也获得了显著的提高：半衰期提高了2倍、清除率降低了1/3。然而，生物利用度相比于前体13有所降低（9% vs 19%）。 07 异柠檬酸脱氢酶2（IDH2)抑制剂异柠檬酸脱氢酶（IDH)是一种影响三羧酸循环中异柠檬酸和α-酮戊二酸相互转化代谢途径的酶。化合物15是一种FDA批准的用于治疗复发性和难治性急性髓性白血病的药物。研究人员尝试通过大环化获得构象限制的新型IDH2抑制剂。通过观察化合物15与IDH2R140Q突变体的共晶结构，发现吡啶N的部分与脂肪侧链非常接近，因此合成了大环化合物16。环化后的化合物对R140Q突变体抑制性最强，具有个位数nM级抑制活性，而对野生型IDH2无抑制作用。同时，环化后的化合物还具有良好的生物利用度和代谢稳定性。 08 激酶凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂凋亡信号调节激酶1（ASK1)通过调节细胞应激反应，在炎症和凋亡中发挥重要作用。ASK1调节可有治疗神经系统疾病，包括肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、帕金森病、阿尔兹海默病等。如上图，Selonsertib是表现最好属性的ASK1抑制剂，具有生化和细胞效力以及良好的药代动力学特征。然而，其是P-gp底物，不适合作为中枢神经系统药物。通过研究其与靶标蛋白质在溶剂暴露区和催化赖氨酸结合位点附近的激酶结构域的共晶结构发现，具有大环化的潜力，或许可以解决CNS渗透性问题。如上图，获得了两种类型的大环化产物：化合物17、18。然而，环化后的产物并没有比母体更具有效力。CNS渗透性可以通过引入适当的官能团来调节。如上图，含氟化合物17表现出低至中等的CNS穿透性，而咪唑类化合物18表现出更优异的脑暴露性。 09 激酶骨形态发生蛋白受体II型（BMPR2) 骨形态发生蛋白受体II型(BMPR2)是一种丝氨酸/苏氨酸受体激酶，属于酪氨酸激酶样(TKL)组，是肺动脉高压、癌症、阿尔兹海默病等疾病的靶点。如上图，化合物19具有BMPR2靶标次纳摩尔级的结合力以及双位数nM级的抑制活性；然而，其同时抑制468个激酶中的262个，表现出极差的特异性的混杂行为。通过分析化合物19与VRK1的共晶结构，发现氰基与环丙烷彼此靠近，设计连接子，或许可以提高其选择性。如上图中，环化后的化合物20，其效力虽不如前体，但仍保持在次微摩尔级的有效范围。而其选择性获得了提供。 10 周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）抑制剂周期蛋白依赖性激酶2（CDK2)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，与周期蛋白伙伴相互作用。CDK-周期蛋白复合物失调，会导致癌细胞失去周期和转录控制。其中CDK2抑制剂对CDK4/6抑制剂治疗产生耐药性的患者有益。研究人员发现化合物21对CDK2参与的PPI作用具有有效的抑制作用。以此为起点，结合AI技术和基于片段的变分自编码器生成模型来识别CDK2抑制剂。通过分析其对CDK2/cyclin E1的共晶结构，发现其呈“U”型结构，吡啶与溶剂暴露的异丙基靠近，具有大环化的潜力。在一系列的大环化衍生物中，化合物22最具潜力。其针对CDK2/E1的抑制效力提高了21倍，然而，针对CDK1/A2的选择性略有下降。 11 周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）抑制剂髓样细胞白血病-1(Mcl-1)是一种抗凋亡蛋白，在癌细胞存活中起重要作用。Mcl-1在多种癌症的细胞增殖过程中过表达，特别是在EGFR突变的细胞系中，而CDK9抑制可下调Mcl-1。化合物23是一种有效抑制CDK9的苗头化合物，然而，其同时对其它CDK蛋白具有抑制活性，如CDK2/4/12，具有较差的选择性以及因此而导致的体内毒性。研究人员试图通过大环化来固定二面角，以抑制柔性旋转。通过优化大环化连接子以及酰胺侧链，如上图，获得化合物24，保持了针对CDK9效力的同时，具有良好的选择性。 12 c-Met激酶抑制剂 c-Met是一种受体酪氨酸激酶（RTK)，是肝细胞生长因子（HGF)/分散因子（SF)的受体。靶向HGF/c-Met信号通路，是非小细胞肺癌的潜在治疗策略。一些小分子已被用于靶向c-Met，包括已上市的药物(克唑替尼、卡马替尼、替波替尼、萨沃替尼和卡博赞替尼等)。如上图，在基于先导化合物设计新型c-Met抑制剂时，发现了与c-Met共晶结构中存在“U”型结合模式，使用不同的连接子使小分子大环化，能够产生在生化、细胞活性等方面的差异性。通过大环化，可以使分子维持在折叠的低能构象，以避免结合自由能熵补偿。如上图，大环化后的化合物26，获得了改善的生物活性、选择性。 13 酶双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A/B 双特异性酪氨酸（Y)磷酸化调节激酶1A (DYRK1A) 在神经系统疾病和癌症中都起作用。如上图，化合物27是一种有效的DYRK1A抑制剂，然而，其是一种泛激酶抑制剂，具有广谱抑制作用。在研究化合物27与DYRK1A的共晶结构时，发现了“U”型结合模式，其中苯环的3-位与吡啶环的5-位非常接近。因此，研究人员以此合成大环化分子，实现了对靶标的高亲和力和选择性。 14 激酶表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂表皮生长因子受体(EGFR)携带del19或L858R突变体时，它是一种致癌驱动因子，特别是在肺癌中。如上图，化合物30是勃林格殷格翰发现的具有潜力的苗头化合物。在详细的构象分析中发现，化合物30具有活性和非活性构象，因此，研究人员决定通过大环化来稳定其活性构象。如上图，大环化后的产物31，其抗增殖效力得到了极大的提高。也有研究人员基于Gefitinib的结构尝试大环化，如上图，化合物32针对突变体的抑制效力虽略有不如前体，但也保持了次nM级抑制效力；而其针对野生型的选择性获得了极大的提高。 15 造血祖激酶1（HPK1）抑制剂造血祖激酶1 (HPK1)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，调节T细胞、B细胞和树突状细胞的功能，是免疫治疗潜在的治疗靶标，作为肿瘤转移患者潜在的治疗策略。如上图，化合物33是BMS发现的一种有效的HPK1抑制剂，并且针对GLK具有39倍选择性。研究发现，HPK1与GLK的差别之处在于HPK1具有更宽的入口口袋，因此，这种差别赋予了两个靶标的空间冲突选择性。而研究发现，化合物33的苯基基序的柔韧性可以引起构象变化，符合GLK。若通过大环化来实现构象限制，则有可能进一步提高选择性。如上图，环化后优化的产物34，其针对HPK1的效力提高了4.6倍；选择性提高了101倍；代谢稳定性提高了3倍；抗hERG活性低于化合物33等。此外，其还获得了中等的渗透性，无外排倾向，对CYP3A4无明显抑制作用。 16 Janus激酶2（JAK2）抑制剂 Janus激酶2（JAK2）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，属于Janus激酶家族（JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2），可以作为骨髓增生性肿瘤、类风湿性关节炎、以及炎症性肠病的治疗靶点。如上图，研究人员以Fedratinib为起点，探索基于深度学习的JAK2大环化抑制剂设计。Fedratinib已批准于治疗骨髓纤维化，但其激酶选择性较差。研究人员在两个芳环之间设计连接子，并鉴于结构分析去除磺酰胺，通过分子对接，从产生的218个大环化分子中选择最具潜力的分子进行合成、验证，其中化合物35与Pacritinib非常相似。其效力略不如前体，然而其仅抑制17种野生型激酶，相比于前体的34种，选择性得到了很大的提高。同时，PK属性获得了提高。 17 激酶Pim-1抑制剂 Pim-1编码基因具有致癌潜力，Pim-1激酶是前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、乳腺癌等多种肿瘤的信号蛋白。如上图，化合物36是一种μM级的Pim-1抑制剂，通过配体竞争饱和方法进一步优化，获得更高效的抑制剂37，以及选择性靶向Pim-2、Pim-3。然而，其细胞渗透性差。分析化合物36、37与Pim-1的共晶结构，发现芳环上的氯原子与侧链N原子旁边的碳原子非常接近，具有大环化的潜力。通过设计不同的大环化连接子，最终确定了最有效的化合物38，保存了化合物37相当的效力，同时具有μM级细胞活性。 18 脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂脾酪氨酸激酶（SYK）是一种主要在造血干细胞种表达的非受体酪氨酸激酶，也是B细胞受体（BCR)信号的调节因子，是治疗自身免疫性疾病和血液病的潜在治疗靶点。如上图，化合物39是阿斯利康发现的一种有效的、选择性SYK抑制剂。然而，其具有不良的药代动力学（PK）特性。因此，研究者尝试用大环化的分子编辑手段进行进一步优化。首先，基于溶液态NMR数据，观察到化合物39主要以“U”型构象存在，发现了大环化的切机。在众多大环化分子中，化合物40最具有潜力。尽管其效力和细胞活性略有降低，其在大鼠肝清除和人肝微粒体清除研究中更加稳定。同时，其没有hERG抑制活性，提高了激酶选择性。此外，其渗透性由于羟基极性的引入而降低，这或许需要用前药的方法来进一步解决。 19 原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂原肌球蛋白受体激酶（TRK）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，有三种亚型（TRKA、TRKB、TRKC）组成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶1、2、3基因编辑。TRKs调控哺乳动物中枢和周围神经系统的生理功能，是NTRK融合阳性癌症的潜在治疗靶点。如上图，Larotrectinib是一种FDA获批的TRK抑制剂，并且在临床上通过将二氟苯和吡咯烷基序连在一起，产生了两种新型药物Selitrectinib、Repotrectinib。此外，也有研究通过Schrodinger软件，以Larotrectinib为起点生成TRKAG595R突变体的对接，实现大环化。在分析了结合模式后，通过环化3-羟基吡啶部分和二氟苯的溶剂暴露区域，合成了3种类型的大环化化合物，共23个。其中，化合物41是比前体更具有效力的。丁克教授也在该项目上做了大量工作，如上图。他们首先确定了苗头化合物42，具有TRKA、TRKB、TRKC抑制活性。以苗头化合物42为起点，新的设计首先采用了骨架跃迁的策略，获得先导化合物43，其在针对野生型TRKA、TRKC、以及突变体TRKAG667C等生化试验中显示有效活性。通过对43的结合模式进行预测分析，发现了该化合物以II型结合模式与TRKC的APT结合口袋结合，因此，在此基础上计划将苯环和胺基序环化以获得刚性结构。环化后的化合物44表现出比先导化合物更有效的生化活性、和细胞活性、以及更高的激酶选择性。对连接子和侧链进一步优化，获得化合物45，其效力、细胞活性、选择性进一步获得了提高。 20 TYK2激酶抑制剂 TYK2也隶属于前面提到了Janus激酶家族一员，是治疗自身免疫性疾病的潜在靶点。如上图，化合物46是一种有效的Tyk2抑制剂，通过共晶结构分析，在氧杂吡咯烷酮与吡啶基序之间的溶剂暴露区发现了大环化的切机。环化后的化合物47尽管效力没有改善，其针对JAK1、JAK3的选择性得到了极大的提高。 21 髓过氧化合物酶(MPO)抑制剂髓过氧化物酶(MPO)是一种人类含血红素过氧化物酶，是中性粒细胞初级颗粒的主要成分。其过表达和氧化产物的形成与炎症性疾病，特别是动脉粥样硬化有关。适当调节这种酶，对预防心血管疾病很重要。如上图，化合物48是一种有效的MPO抑制剂，针对TPO的选择性约25倍，而化合物49具有相当的MPO抑制活性。通过将结合了MPO活性位点的48、49的晶体结构于同一位置的三唑并吡啶环重叠，发现化合物48的茚环与化合物49的苯环距离很近，几乎重叠。因此，研究人员设计融合两个化合物的构象特点，通过设计大环化来提高分子的效力和选择性。优化后，获得的化合物50，其MPO抑制效力提高了约10倍，选择性提高了1580倍！ 22 NS3/4A蛋白酶激动剂 Asunaprevir是获批NS3/4A蛋白酶药物，然而却常常诱导R155K和D168N突变而产生耐药性。这种耐药性机制可能是配体结合诱导Arg155与P2*杂环接触，Arg155与Asp168结合而稳定。因此任何一个位点的突变，都会破坏配体与NS3/4A蛋白酶结合。因此，BMS试图通过环化P1、P3来稳定结合的活性构象，以避免耐药性突变的发生。通过优化后，获得的大环化化合物51，其激动剂活性针对所有的基因型均获得了改善。同时，除了食蟹猴以外，大鼠和狗的生物利用度也获得了很大的提高。 23 PI3K δ抑制剂磷酸肌醇3-激酶δ（PI3K δ）可催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3)，在细胞生长、增殖、存活和迁移相关信号通路中起重要作用，主要在白细胞中表达，是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的靶点。如上图，化合物52是一个临床候选化合物发现的起点。通过其与PI3Kδ共晶结构分析发现，磺酰胺基团的甲基与酰胺键的羰基之间靠近，具有大环化的机会。对比环化前体，环化后的产物其针对PI3Kδ抑制效力和结合力显著提高，配体效力（LE)略微改善、体内/体外的清除率明显降低。 24 PI3K/m-TOR抑制剂 PI3K/AKT/m-TOR信号通路的激活与乳腺、结肠、肺、血液等恶性肿瘤的发生发展有关。如上图，Omipalisib是已知的PI3Kα、m-TOR抑制剂，以此为起点，通过对其共晶结构的分析、以及分子对接的了解，研究人员通过环化两个溶剂前沿区域的靠近基序，获得的产物55，其PI3Kα抑制活性得到了改善，m-TOR抑制效力降低，p-AKT激动活力提高了3倍以上等。 25 PI3K/m-TOR/PIM抑制剂 PIM激酶通过参与PI3K/m-TOR/PIM通路参与癌症的发展。如上图，环化产物57比非环化前体56更具有效力和选择性，且具有泛PIM抑制活性。 26 纤溶酶抑制剂纤溶蛋白是一种类似胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶，在生理条件下参与纤维蛋白凝块的降解，控制循环中纤溶和凝血的平衡。纤溶酶活性增强的情况，如心脏手术合并体外循环、和器官移植，会增加出血性疾病的风险。如上图，化合物58是一种非特异性抑制剂，具有次nM级抑制力活性。在分子模拟研究中发现，P2、P3侧链与美表面或溶剂暴漏区的方向相同；而且，除了纤溶酶外，其它蛋白酶的“发卡”结构会与P2、和P3形成的大环产生空间冲突，因此，这为大环化后提供了潜在的选择性。通过优化后，获得大环后产物59，其抑制效力保持，而且选择性获得了极大的提高。 27 RORC2反向激动剂视黄酸受体相关孤儿受体C2(RORC2, RORγt)是一种与IL-17A和IL-17F表达相关的核激素受体。因此，一种合适的调节RORC2受体的小分子，特别是作为一种逆激动剂，可能抑制体外IL-17A的产生，并对牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病和多发性硬化症的体内模型有效。如上图，化合物60是辉瑞发现的一个低分子量的先导化合物，进一步的改善获得化合物61，其表现出合理的RORC2反向激动作用和IL-17A抑制性，但理化特性没有得到改善。通过共晶结构分析发现，化合物61具有“U”型活性构象，因此，将两个靠近的基序进行连接、大环化，获得产物62，其活性略有降低，然而其物化特性获得了极大的改善。 28 突变呼吸道合胞病毒融合(RSV F)蛋白呼吸道合胞病毒（RSV）是一种传染性病毒，可引起下呼吸道感染，特别是婴幼儿和患有其它疾病的老人。如上图，Presatrovir是目前正在临床阶段的很有前景的RSV F蛋白抑制剂。然而，已经观察到耐药性突变，这是一个非常严重的问题。研究Presatrovir和野生型A2 RSV F蛋白分子模型发现，磺胺的氢和吡唑环的氮相互作用。将分子模型数据与单晶结构进行比较，结果很吻合。为了稳定这种构象，尝试基于先导化合物63进行大环化，来靶向野生型和D486N突变型RSV F。其中各项最平衡的产物是化合物64，其针对野生型的活性降低，但针对突变体活性获得了极大的提高。然而，NMR分析，其具有拓扑异构混合物的存在。进一步优化，扩展环获得化合物65，其针对野生型、突变体的活性都获得了极大的提高，没有拓扑异构混杂的现象。捅死，在10μM环境下，仍没有CYP3A抑制活性。 29 干扰素基因刺激剂（STING) 干扰素基因刺激剂（STING)是一种衔接蛋白，在免疫应答相关的信号通路中发挥重要作用。因此，STING激动剂用于感染性疾病和癌症免疫治疗；而STING抑制剂用于自身免疫性疾病和炎症的治疗。如上图，环化后的产物比前体具有更高的亲和力以及活性。 3 总结在药物发现中，越来越多的证据表明，大环提供了一种新颖的化学类别，它占据小分子和生物制剂之间独特的化学空间。基于独特的构象特征，大环的药物特性使它们能够靶向其它化学类别不易接近的细胞外和细胞内的位点。基于大环的药物设计或小分子“大环化”的分子编辑策略，在药物法中具有潜在的优势。大环可以为靶蛋白提供更大的相互作用表面，从而在结合强度和特异性方面增强了结合亲和力；大环的复杂性和三维特性增加了可能有助于提高靶蛋白的选择性，从而减少脱靶效应，增加治疗的安全性和选择性；线性化合物的“大环化”通常提供更好的细胞渗透性，从而提高生物利用度；大环的约束构象和刚性结构还可以提高稳定性，增加抵抗酶降解的能力，进而延长药物在体内的半衰期；大环提供独特的化学支架，扩大化学空间的多样性；大环能够更好的平衡亲脂性、亲水性、和分子量等性质，获得最佳的类药性；声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物蛋白降解靶向嵌合体

2024-07-16

·PRNewswire

Sobi Q2 2024 report: Strong delivery driven by robust portfolio performance

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) (Sobi®) today announced its report for the second quarter 2024 STOCKHOLM, July 16, 2024 /PRNewswire/ -- Second Quarter 2024 Total revenue increased 12 per cent, 11 per cent at constant exchange rates, (CER), to SEK 5,442 M (4,872) Haematology revenue increased 13 per cent at CER to SEK 3,866 M (3,430), reflecting growth in all medicines, mainly driven by strong sales of Doptelet® excluding sales to China of SEK 928 M (567), sales of Vonjo® of SEK 347 M (36) and sales of Aspaveli®/Empaveli® of SEK 251 M (144) Immunology revenue increased 7 per cent at CER to SEK 1,277 M (1,179), driven by strong sales of Kineret® of SEK 745 M (661) and Gamifant® of SEK 522 M (491) Revenue from medicines in the strategic portfolio grew by 74 per cent at CER to SEK 2,219 M (1,258) The adjusted EBITA margin was 28 per cent (26), excluding items affecting comparability (IAC). EBITA was SEK 1,486 M (1,009), corresponding to a margin of 27 per cent (21). EBIT was SEK 612 M (413) Earnings per share (EPS) before dilution was SEK 0.66 (0.71). Adjusted EPS before dilution was SEK 0.72 (1.41). Cash flow from operating activities was SEK 2,329 M (357) Altuvoct® (efanesoctocog alfa) was EU approved for once-weekly treatment of haemophilia A Aspaveli was EU approved for use among treatment naïve adult patients with PNH Biologics license application to FDA initiated for SEL-212 for the potential treatment of chronic refractory gout Outlook 2024 - updated Revenue is anticipated to grow by low double-digit percentage at CER (previously high single-digit) The adjusted EBITA margin is anticipated to be in the mid-30s percentage of revenue (unchanged) The strategic portfolio includes Sobi's medicines Aspaveli/Empaveli, Doptelet excluding China, Gamifant, Vonjo and Zynlonta®, and royalty on Sanofi's sales on Altuviiio® and Beyfortus®. Investors, analysts and media are invited to participate in a conference call, which will include a presentation of the results and a Q&A session on the same day at 14:00 CEST. The presentation can be followed live here or afterwards on sobi.com. The slides will be made available on sobi.com before the conference call. To participate in the conference call, please use the following dial-in details: Sweden: +46 8 5051 0031 United Kingdom: +44 207 107 06 13 United States: +1 631 570 56 13 For other countries, please find the details here. Sobi Sobi® is a specialised international biopharmaceutical company transforming the lives of people with rare and debilitating diseases. Providing reliable access to innovative medicines in the areas of haematology, immunology and specialty care, Sobi has approximately 1,800 employees across Europe, North America, the Middle East, Asia and Australia. In 2023, revenue amounted to SEK 22.1 billion. Sobi's share (STO:SOBI) is listed on Nasdaq Stockholm. More about Sobi at sobi.com and LinkedIn. Contacts For details on how to contact the Sobi Investor Relations Team, please click here. For Sobi Media contacts, click here. This information is information that Sobi is obliged to make public pursuant to the EU Market Abuse Regulation and the Swedish Securities Markets Act. The information was submitted for publication, through the agency of the contact person set out below, on 16 July 2024 at 08:00 CEST. Gerard Tobin Head of Investor Relations This information was brought to you by Cision The following files are available for download:

上市批准生物类似药财报

100 项与帕克替尼相关的药物交易

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D11768	帕克替尼	-	DB11697

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
原发性骨髓纤维化	美国	CTI BioPharma Corp.	2022-02-28
血小板减少症	美国	CTI BioPharma Corp.	2022-02-28

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	临床3期	比利时	CTI BioPharma Corp.	2013-01-01
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	临床3期	荷兰	CTI BioPharma Corp.	2013-01-01
原发性血小板增多症后骨髓纤维化	临床3期	新西兰	CTI BioPharma Corp.	2013-01-01
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	临床3期	比利时	CTI BioPharma Corp.	2013-01-01
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	临床3期	荷兰	CTI BioPharma Corp.	2013-01-01
真性红细胞增多症后骨髓纤维化	临床3期	新西兰	CTI BioPharma Corp.	2013-01-01
新型冠状病毒感染	临床2期	美国	CTI BioPharma Corp.	2020-05-22
移植物抗宿主病	临床2期	美国	CTI BioPharma Corp.	2017-06-08
难治性结直肠癌	临床2期	美国	CTI BioPharma Corp.	2015-09-22
白血病	临床2期	美国	S*BIO Pte Ltd.	2011-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04404361 (PRE-VENT, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染 \| 肿瘤	200	Pacritinib (Pacritinib and SOC)	夢壓淵積夢獵遞齋觸餘(壓簾遞夢願醖壓憲製餘) = 壓蓋製構艱鬱壓窪範窪夢願壓製衊範襯構繭餘 (繭夢簾蓋糧窪壓範蓋簾, 鏇積鹽蓋範壓繭簾糧築 ~ 鹽構積窪餘顧襯膚艱壓) 更多	-	2024-06-05
				Placebo (Placebo and SOC)	夢壓淵積夢獵遞齋觸餘(壓簾遞夢願醖壓憲製餘) = 廠顧憲選鬱簾鹹醖鏇憲夢願壓製衊範襯構繭餘 (繭夢簾蓋糧窪壓範蓋簾, 範鑰餘顧夢憲壓願顧衊 ~ 鹹鹹衊糧網簾艱繭醖築) 更多
ASCO2024 人工标引	N/A	骨髓纤维化三线	142	Pacritinib	壓鑰選餘壓觸窪憲網鹹(齋範鏇壓簾蓋範獵鑰鏇) = 網壓醖窪憲廠淵醖廠艱積積鏇糧鏇鹹衊淵遞製 (獵鏇醖鹹夢構襯鹽顧選, 56.8 ~ 79.0) 更多	积极	2024-05-24
NCT02055781 (PERSIST-2, ASCO2024) 人工标引	临床3期	骨髓纤维化	93	Pacritinib	簾餘蓋夢膚遞構構選鏇(窪窪糧簾顧窪網憲襯構) = 鏇蓋願製齋網蓋襯鬱鏇餘衊衊鹹夢願築鹹選觸 (遞遞齋醖鹹齋蓋鬱壓鬱 ) 更多	积极	2024-05-24
				Best Available Therapy (BAT)	簾餘蓋夢膚遞構構選鏇(窪窪糧簾顧窪網憲襯構) = 襯憲觸廠範淵鬱糧鬱襯餘衊衊鹹夢願築鹹選觸 (遞遞齋醖鹹齋蓋鬱壓鬱 ) 更多
NCT02055781 (PERSIST-2, ASCO2024) 人工标引	临床3期	血小板减少症 \| 骨髓纤维化	92	Pacritinib	鹽選夢積鬱齋繭簾艱廠(醖糧膚膚蓋築積廠餘鑰) = 選膚製艱簾淵積齋鏇淵製艱範艱蓋壓範蓋選簾 (鬱膚鏇廠觸壓淵衊艱遞 ) 更多	积极	2024-05-24
				Best Available Therapy (including Ruxolitinib)	鹽選夢積鬱齋繭簾艱廠(醖糧膚膚蓋築積廠餘鑰) = 顧鹽餘網選獵簾範願醖製艱範艱蓋壓範蓋選簾 (鬱膚鏇廠觸壓淵衊艱遞 ) 更多
NCT02891603 (Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024) 人工标引	临床2期	急性移植物抗宿主病 pSTAT3 \| CD4 \| pSTAT5 ... 更多	28	Pacritinib+sirolimus+tacrolimus	繭構選蓋衊襯襯遞蓋糧(遞構顧鹽願鏇齋觸獵膚) = 醖網餘鏇製顧窪築遞繭願選艱鏇網襯鏇鹽遞壓 (淵衊壓積鹽艱齋齋網襯 ) 达到更多	积极	2024-02-01
PERSIST-2 and PAC203 (ASH2023)	临床3期	原发性骨髓纤维化	117	Pacritinib 200 mg BID	憲繭壓糧鬱齋餘衊鹹醖(襯築繭醖齋範繭廠淵鑰) = 鬱鏇簾鏇蓋積積網廠構蓋壓築觸齋齋憲簾艱構 (憲襯廠鹽淵淵蓋衊衊糧 ) 更多	-	2023-12-11
				Best Available Therapy (BAT)	願齋糧簾壓獵願繭壓糧(選餘膚鏇膚齋願獵壓齋) = 繭艱蓋製鹹願選憲願範淵膚膚顧壓簾鏇廠選獵 (鏇鹽網獵鑰願糧淵齋淵 ) 更多
NCT02891603 (2177 \| phase II, CTgov)	临床1/2期	移植物抗宿主病	40	Allogenic hematopoietic cell transplant (alloHCT)+Pacritinib+Tacrolimus+Sirolimus (Phase 1, Level 1: Pacritinib With Sirolimus and Tacrolimus)	襯鹽構構製糧範觸夢鏇(獵製膚蓋鹽鹹築鑰範築) = 願鏇顧糧齋獵繭窪遞簾製製衊範製壓鏇鑰顧繭 (繭鬱壓簾獵積遞醖積蓋, 壓構簾醖蓋鹹壓築廠鏇 ~ 顧構積繭顧鑰鑰醖餘艱) 更多	-	2023-10-25
				Allogenic hematopoietic cell transplant (alloHCT)+Pacritinib+Tacrolimus+Sirolimus (Phase 1, Level 2: Pacritinib With Sirolimus and Tacrolimus)	襯鹽構構製糧範觸夢鏇(獵製膚蓋鹽鹹築鑰範築) = 醖鏇憲壓憲醖繭顧襯鏇製製衊範製壓鏇鑰顧繭 (繭鬱壓簾獵積遞醖積蓋, 積遞遞廠糧積蓋壓窪鬱 ~ 選願遞壓膚襯築網蓋憲) 更多
EHA2023	N/A	骨髓纤维化	276	Pacritinib 200 mg twice daily	糧齋糧範遞衊壓製顧壓(窪繭憲積範醖築範艱鏇) = 繭範網鏇獵餘鑰夢鹽餘襯願觸鏇壓鹽範鏇衊憲 (築繭廠醖簾齋鏇鬱鏇夢 )	-	2023-06-08
				Pacritinib 400 mg daily	糧齋糧範遞衊壓製顧壓(窪繭憲積範醖築範艱鏇) = 願壓襯衊廠襯鏇願憲製襯願觸鏇壓鹽範鏇衊憲 (築繭廠醖簾齋鏇鬱鏇夢 )
HOVON-134 (EHA2023)	临床2期	骨髓纤维化	61	Pacritinib	觸蓋齋鬱鏇艱衊鹽鏇鑰(廠鹽願鹹遞餘鹽鹽鹽廠) = 糧餘膚顧鹹網網鏇鬱膚遞憲鏇鬱窪艱蓋壓廠憲 (繭餘網觸窪淵鑰衊鑰餘 )	-	2023-06-08
PERSIST-2 (EHA2023)	N/A	骨髓纤维化	-	Pacritinib 200 mg BID	鹽築簾觸願遞鹹選範遞(構窪淵積窪憲蓋鏇壓繭) = 製窪繭窪淵襯顧鏇顧網壓夢鏇觸襯襯衊壓網網 (選鹹築淵壓觸壓獵繭廠 )	-	2023-06-08