2023年制药巨头失败临床研究

2024-01-20

临床3期临床失败抗体药物偶联物

失败，是新药研发的常态。在漫长的研发历程中，早期研究阶段的曲折探索通常隐于“水面”下，秘而不宣。更为人所知的是各种临床试验失利的消息。实际上，能够挺进临床环节的分子已是百里挑一，然而这些“种子选手”折戟的概率仍很高，常因有效性或安全性问题沦为试错的成本。2023年，制药巨头也经历了不少临床试验失败的失意时刻。据不完全统计，K药在这一年中有13项研究接连宣告失败；在小分子GLP-1R激动剂的排位战中，辉瑞连失lotiglipron和danuglipron两子，阿斯利康也腰斩了AZD0186；礼来的阿尔茨海默病候选药物solanezumab20年的研发之路行至尽头；赛诺菲放弃唯一一款处于临床阶段的ADC……2023年制药巨头失败临床研究风浪越大鱼越贵，正是这些惊心动魄的失败案例烘托出创新的来之不易。这也提示我们，对创新要保持敬畏之心。真正的创新不是站在巨人的肩膀上便能唾手可得的胜利果实，而是需要身先士卒，千锤百炼才能造就。王牌产品的失利K药的荣耀与伤痕，在2023年显露无疑。不出意外，K药将问鼎新一代“药王”，同时面临着来自司美格鲁肽的猛烈攻势，两者的季度销售额差距已越来越小。不仅是外部竞争日益白热化，K药的内忧也很明显——临床研究屡屡遇挫，不管是单药还是联合治疗的表现都有不尽人意之处，后续开疆拓土已越来越难。曾经光芒万丈的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）也败绩累累。2023年4月，该组合一线治疗黑色素瘤的III期LEAP-003研究未达总生存期（OS）的共同主要终点之一，其治疗结直肠癌的III期LEAP-017研究也未达到OS主要终点。之后的几个月里，坏消息仍不断。第二次分析中，该组合一线治疗肿瘤表达PD-L1的头颈部鳞状细胞癌 PD-L1的头颈部鳞状细胞癌的LEAP-010研究未显示OS改善。此外，一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的III期LEAP-006研究，另一项治疗NSCLC的III期LEAP-008研究，以及一线治疗子宫内膜癌的III期LEAP-001研究则均未达到OS和无进展生存期（PFS）双终点。截至目前，“可乐组合”已失败9项III期LEAP系列研究，仅在肾细胞癌和子宫内膜癌这两个适应症上拿到了FDA的通行证。“可乐组合”已失败的9项III期LEAP研究“可乐组合”还有一些底牌未揭晓，LEAP-012、LEAP-014和LEAP-015这3项正在进行的III期系列研究分别瞄准肝癌和消化道癌两大领域。不过，预计这些研究的主要完成时间大约都在两年后了。“可乐组合”正在进行的3项III期LEAP研究在联合之路上，K药与PARP抑制剂奥拉帕利 PARP抑制剂奥拉帕利的败北也令人惋惜。2023年12月，默沙东宣布终止其治疗鳞状NSCLC的KEYLYNK-008研究；2022年3月，其用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的KEYLYNK-010研究也已画上休止符。前列腺癌领域，K药屡战屡败。除了KEYLYNK-010研究，还有KEYNOTE-921、KEYNOTE-991和KEYNOTE-641共4项III期研究均以失败告终。在前列腺癌免疫治疗领域遭遇滑铁卢的不止K药。CheckMate-7DX研究中，O药未能攻克一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌阵地。值得一提的是，阿替利珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼二线治疗mCRPC的III期CONTACT-02研究已在2023年8月收获初步的积极结果，达到PFS主要终点，OS等待下一次分析。而阿替利珠单抗+卡博替尼的组合也非所向披靡，其针对NSCLC的CONTACT-01研究和肾细胞癌的CONTACT-03研究已双双失败。再来看阿替利珠单抗与贝伐珠单抗（T+A疗法）这一实力搭档在非鳞状NSCLC领域也遭遇了滑铁卢。2023 WCLC大会上，中国III期IMpower151研究揭开数据面纱，未达到研究者（INV）评估的PFS，或是由于入组患者中驱动基因阳性人群占比较高使其无法复制全球IMpower150研究的成功。NSCLC一直是各个玩家布局最广的肿瘤领域之一，也是临床试验失败的重灾区。2023年6月，奥希替尼的一项II期研究失利。7月，莫博赛替尼一线治疗EGFR exon20ins突变NSCLC的III期EXCLAIM-2确证性试验因疗效不足而终止，其后武田主动发起该药物退市。11月，度伐利尤单抗同步放化疗的III期PACIFIC-2研究也在此败北。这一年来，曾风光无限的四大免疫抑制剂都蒙受了不同程度的打击。而K药之所以有高达13项研究失败，也无不与默沙东大开大合的临床策略有关，围绕K药所开展的临床试验数量远超同类。福兮祸所依，K药也倚仗全面的开发计划在许多领域拔得头筹，比如携手nectin-4 ADC维恩妥尤单抗 nectin-4 ADC维恩妥尤单抗敲开了IO+ADC的时代大门。除PD-(L)1抑制剂外，重量级产品未能通过III期验证的例子还有很多，即便有制药巨头强强联合、保驾护航，也难幸免。因SHINE和SELENE研究结果不佳，艾伯维/强生于2023年4月共同宣布在美国撤回伊布替尼的两项适应症批准。赛诺菲/再生元旗下的度普利尤单抗一项慢性诱导性寒冷性荨麻疹研究不及疗效终点。9月，艾伯维与罗氏的合作产品维奈克拉的CANOVA研究在t(11;14)阳性多发性骨髓瘤人群中铩羽而归……明日之星的陨落不单有已上市产品的失利，2023年还见证了不少潜在重磅新药的陨落。在素有研发黑洞之称的阿尔兹海默病（AD）领域，礼来于2000年代初期就开始了Aβ单抗solanezumab的研发，投入数十亿美金，然而EXPEDITION-1/2/3和EXPEDITION-EXT等多项III期研究都相继失败了。A4研究是全球首个AD二级预防（临床前期）试验，也是礼来押注在solanezumab上的最后一搏，遗憾的是既未达主要终点，又错过关键次要终点。虽然solanezumab苦苦挣扎二十年难逃沉没的命运，但是礼来在AD领域倾注的心血没有白费，pGlu3-Aβ单抗donanemab于2023年取得了重大突破，III期TRAILBLAZER-ALZ 2研究成功，在中美两地均已进入上市申报阶段。此外，下一代pGlu3-Aβ单抗remternetug已进入III期临床阶段。相比快要杀出重围的礼来，默沙东在AD领域的经历则没那么幸运。2023年10月，出于对肝毒性的担忧，默沙东自愿终止了小分子新药MK-1942辅助治疗轻度至中度阿尔茨海默病痴呆患者的一项II期研究。MK-1942靶点不明，或有可能是一种迷幻化合物。默沙东一直尝试从不同的作用机制出发来寻找AD治疗的答案，包括PDE4抑制剂MK-0952、M1 receptor正向变构调节剂MK-7622和BACE1抑制剂verubecestat（MK-8931）等，但均未见成效。再来看肥胖及代谢领域，过去一年各类GLP-1药物争奇斗艳，好不热闹。聚光灯下，诺和诺德和礼来两大玩家自是春风得意，安进、信达等新秀也不甘落后，而亦有一些药企黯然神伤。因安全性风险，辉瑞断舍离了lotiglipron与danuglipron，在口服小分子GLP-1R激动剂的比拼中错失先机。阿斯利康在剔除GLP-1R/GCGR双重激动剂cotadutide管线后，又因数据不具备超越当前标准的差异性，淘汰了小分子GLP-1R激动剂AZD0186。诺华试图以GDF15激动剂MBL949另辟蹊径。2023Q2财报显示，这个被其首席执行官Vas Narasimhan视为“高风险、高回报”的项目因疗效不足止步II期。愈挫愈勇是辉瑞和阿斯利康面对千亿美元减肥市场共同的态度，而且两者都极其看好口服小分子GLP-1R激动剂的未来。辉瑞的打法是继续开发danuglipron的改良缓释版本，其给药次数将从每日2次减少为每日1次。辉瑞研发部首席科学官Mikael Dolsten信心十足地表示：“我们相信，改进后的danuglipron制剂可在肥胖治疗范式中发挥重要作用。”阿斯利康选择通过外部创新提高竞争力，以20亿美元的总额引进诚益生物的临床早期资产ECC5004，这笔交易也成为了阿斯利康助力中国创新走向全球的又一典范。自免领域，赛诺菲近年来扩大布局的意图很明显，其中遇到的阻力也不小，尤其是在BTK抑制剂（BTKi）BTKi）的自免之路上遭遇重创。赛诺菲拥有rilzabrutinib、tolebrutinib和atuzabrutinib这3款收购而来的BTKi资产。坎坷从2021年开始，rilzabrutinib治疗天疱疮的III期PEGASUS研究失败。2022年，鉴于数例药物相关的肝损伤事件，tolebrutinib用于多发性硬化症 (MS)和重症肌无力的III期研究遭FDA部分暂停。之后，赛诺菲停止tolebrutinib用于重症肌无力的III期临床。在2023Q1财报中，因疗效和药代动力学结果不理想，赛诺菲表示结束atuzabrutinib的开发。Q3财报中，赛诺菲分别透露了rilzabrutinib的一个好消息和一个坏消息：其治疗特应性皮炎的II期研究未达到主要终点，II期中重度慢性自发性荨麻疹研究成功，II期中重度哮喘研究正在进行中。Tolebrutinib治疗MS的4项III期研究预计都将于2024年完成。Tolebrutinib治疗MS的4项III期研究MS赛道上的BTKi候选者似乎都各有伤痛，饱受“肝损伤风险”困扰。罗氏非共价BTK抑制剂fenebrutinib虽在2023年5月迎来了II期FENopta研究告捷，但后于11月其在美国的MS临床开发项目被FDA部分暂停，原因是在III期FENhance研究中观察到了两例肝转氨酶（肝酶）升高并伴有胆红素升高的病例。几天后，在治疗复发性多发性硬化症（RMS）的两项III期EVOLUTION研究中，默克的evobrutinib输给了特立氟胺，未达到降低年化复发率的主要终点。值得注意的是，evobrutinib曾因两例肝损伤病例，于2023年4月被FDA部分暂停。无独有偶。2022年12月，渤健和诺诚健华联合开发的奥布替尼也被FDA按下暂停键，还是因为药物引起的肝损伤。2023年2月，渤健退还奥布替尼海外权益。诺诚健华曾在公告中表示：“奥布替尼治疗MS的II期临床研究仍在进行中，预计2023年Q2公布中期分析结果。”目前，这一结果的谜底仍未揭开。肿瘤领域，TIGIT和CD47两大明星赛道遇冷。先来看TIGIT赛道，2023年3月，默沙东公布PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗NSCLC的II期KeyVibe-002研究的最新结果。开放标签部分显示，MK-7684A单独治疗的效果不如多西他赛。12月，默沙东更新结果，MK-7684A联合多西他赛相较于单用多西他赛有改善PFS和OS的趋势，但无统计学意义。近日，罗氏 TIGIT单抗Tiragolumab联合疗法一线治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）的III期SKYSCRAPER-08研究达到了双重主要终点，但该研究的对照组是安慰剂+化疗，而非包含免疫抑制剂的目前护理标准，因此并未提振市场情绪。再把时间线倒退几日，君实的TIGIT单抗JS006海外合作无疾而终。诺华和BMS已在更早的时候或从TIGIT赛道抽身而去，或减少筹码。BMS在砍掉一条TIGIT管线BMS-986207的同时，还果断放弃了一款CD47/CD20双抗。实际上，CD47赛道也是险象环生。领头羊吉利德于2023年7月宣布，magrolimab联合治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止；9月，magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究因疗效问题而终止，系列III期研究仅剩下一线治疗AML的ENHANCE-3。巨大的不确定性笼罩下，艾伯维退回了天境生物来佐利单抗的全球权益。总结在残酷的创新药竞赛中，谁都没有主角光环，胜败也实乃兵家常事。对于失败，我们不妨宽容些。毕竟新药研发之路处处存在反转，只要一息尚存，就有赢的可能。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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