Clinical Study of Fluzopalil Combined With Apatinib for Maintenance Therapy After Platinum-containing Chemotherapy in Patients With Recurrent Ovarian Cancer

Thirty-seven women aged 18-75 years with recurrent ovarian cancer were enrolled

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

厦门大学附属第一医院（厦门市第一医院、厦门市红十字会医院、厦门市糖尿病研究所）

NCT06308575 / Not yet recruiting临床2期

A Phase II Study of Rivoceranib for Patients With Recurrent or Metastatic Olfactory Neuroblastoma

To learn if rivoceranib can help to control olfactory neuroblastoma. The safety of this drug in participants with olfactory neuroblastoma will also be studied.

开始日期2024-09-30

申办/合作机构

Elevar Therapeutics, Inc.

NCT06464614 / Not yet recruiting临床2期IIT

A Double-arm, Non-randomized Controlled, Open-label Clinical Study of Adebrelimab in Combination With Apatinib and Chemotherapy/Chemoradiotherapy in Immuno-experienced Second-line Esophageal Squamous Cell Carcinoma.

To assess the efficacy and safety of adebrelimab in combination with apatinib mesylate and chemoradiotherapy in immuno-experienced second-line esophageal squamous cell carcinoma (with symptomatic dysphagia or oligometastatic disease)，and to evaluate the efficacy and safety of adebrelimab in combination with apatinib mesylate and chemoradiotherapy in immuno-experienced second-line esophageal squamous cell carcinoma (without symptomatic dysphagia or oligometastatic disease).

开始日期2024-07-15

申办/合作机构-

100 项与甲磺酸阿帕替尼相关的临床结果

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100 项与甲磺酸阿帕替尼相关的转化医学

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100 项与甲磺酸阿帕替尼相关的专利（医药）

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1,204

项与甲磺酸阿帕替尼相关的文献（医药）

2024-05-01·Recent patents on anti-cancer drug discovery

A Synergistic Combination of Oleanolic Acid and Apatinib to Enhance Antitumor Effect on Liver Cancer Cells and Protect against Hepatic Injury

Article

作者: Raza, Faisal ; Cui, Qingrong ; Ren, Juan ; Wan, Haopeng ; Li, Haiyang ; Zafar, Hajra ; Wang, Xiangqi ; Chen, Xue ; Yan, Jun

Background::

As a pentacyclic triterpenoid, OA (oleanolic acid) has exhibited antiinflammatory, immunomodulatory and antitumor effects. VEGFR-2 (vascular endothelial cells receptor-2) tyrosine kinase activity could be inhibited by apatinib, a small-molecule antiangiogenic agent.

Objective::

Thus, this study sought to investigate the mechanism underlying the synergistic antitumor activity of combined OA and apatinib patent.

Methods::

Through CCK8 (Cell counting kit 8 assay), flow cytometric and western blotting techniques, we conducted in vitro studies on apatinib and OA effects on cell proliferation and apoptosis in H22 cell line. H22 tumor-burdened mice model was established in vivo, while the related signaling pathways were studied via pathological examination, western blotting and qPCR (quantitative polymerase chain reaction).

Results::

Growth of H22 cells in vitro and in vivo could be inhibited effectively by apatinib and OA. Thus, OA repaired liver function and inhibited oxidative stress induced by apatinib.

Conclusion::

OA can treat apatinib induced liver injury in H22 Tumor-burdened mice by enhancing the suppresssive effect of apatinib on the growth of tumor.

2024-03-01·Toxicology in vitro : an international journal published in association with BIBRA

Inhibitory effects of the main metabolites of Apatinib on CYP450 isozymes in human and rat liver microsomes

Article

作者: Chen, Zhe ; Zhang, Bo-Wen ; Pang, Ni-Hong ; Xu, Ren-Ai ; Hu, Guo-Xin ; Chen, Lian-Guo

PURPOSE:

The inhibitory effect of Apatinib on cytochrome P450 (CYP450) enzymes has been studied. However, it is unknown whether the inhibition is related to the major metabolites, M1-1, M1-2 and M1-6.

METHODS:

A 5-in-1 cocktail system composed of CYP2B6/Cyp2b1, CYP2C9/Cyp2c11, CYP2E1/Cyp2e1, CYP2D6/Cyp2d1 and CYP3A/Cyp3a2 was used in this study. Firstly, the effects of APA and its main metabolites on the activities of HLMs, RLMs and recombinant isoforms were examined. The reaction mixture included HLMs, RLMs or recombinant isoforms (CYP3A4.1, CYP2D6.1, CYP2D6.10 or CYP2C9.1), analyte (APA, M1-1, M1-2 or M1-6), probe substrates. The reactions were pre-incubated for 5 min at 37 °C, followed by the addition of NAPDH to initiate the reactions, which continued for 40 min. Secondly, IC₅₀ experiments were conducted to determine if the inhibitions were reversible. The reaction mixture of the "+ NADPH Group" included HLMs or RLMs, 0 to 100 of μM M1-1 or M1-2, probe substrates. The reactions were pre-incubated for 5 min at 37 °C, and then NAPDH was added to initiate reactions, which proceeded for 40 min. The reaction mixture of the "- NADPH Group" included HLMs or RLMs, probe substrates, NAPDH. The reactions were pre-incubated for 30 min at 37 °C, and then 0 to 100 μM of M1-1 or M1-2 was added to initiate the reactions, which proceeded for 40 min. Finally, the reversible inhibition of M1-1 and M1-2 on isozymes was determined. The reaction mixture included HLMs or RLMs, 0 to 10 μM of M1-1 or M1-2, probe substrates with concentrations ranging from 0.25K_m to 2K_m.

RESULTS:

Under the influence of M1-6, the activity of CYP2B6, 2C9, 2E1 and 3A4/5 was increased to 193.92%, 210.82%, 235.67% and 380.12% respectively; the activity of CYP2D6 was reduced to 92.61%. The inhibitory effects of M1-1 on CYP3A4/5 in HLMs and on Cyp2d1 in RLMs, as well as the effect of M1-2 on CYP3A in HLMs, were determined to be noncompetitive inhibition, with the K_i values equal to 1.340 μM, 1.151 μM and 1.829 μM, respectively. The inhibitory effect of M1-1 on CYP2B6 and CYP2D6 in HLMs, as well as the effect of M1-2 on CYP2C9 and CYP2D6 in HLMs, were determined to be competitive inhibition, with the K_i values equal to 12.280 μM, 2.046 μM, 0.560 μM and 4.377 μM, respectively. The inhibitory effects of M1-1 on CYP2C9 in HLMs and M1-2 on Cyp2d1 in RLMs were determined to be mixed-type, with the K_i values equal to 0.998 μM and 0.884 μM. The parameters could not be obtained due to the atypical kinetics of CYP2E1 in HLMs under the impact of M1-2.

CONCLUSIONS:

M1-1 and M1-2 exhibited inhibition for several CYP450 isozymes, especially CYP2B6, 2C9, 2D6 and 3A4/5. This observation may uncover potential drug-drug interactions and provide valuable insights for the clinical application of APA.

2024-02-14·ACS applied materials & interfaces

Biomimetic Responsive Nanoconverters with Immune Checkpoint Blockade Plus Antiangiogenesis for Advanced Hepatocellular Carcinoma Treatment

Article

作者: Zhong, Aoxue ; Liu, Jingfeng ; Liu, Xiaolong ; Li, Yonghao ; Cao, Yanbing ; Zhang, Yuting ; Min, Juan ; Fu, Jinghao ; Tu, Haibin ; Wang, Jianmin ; Yang, Yong ; Wu, Ming

The first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) combines immune checkpoint inhibitors and antiangiogenesis agents to prolong patient survival. Nonetheless, this approach has several limitations, including stringent inclusion criteria and suboptimal response rates that stem from the severe off-tumor side effects and the unfavorable pharmacodynamics and pharmacokinetics of different drugs delivered systemically. Herein, we propose a single-agent smart nanomedicine-based approach that mimics the therapeutic schedule in a targeted and biocompatible manner to elicit robust antitumor immunity in advanced HCC. Our strategy employed pH-responsive carriers, poly(ethylene glycol)-poly(β-amino esters) amphiphilic block copolymer (PEG-PAEs), for delivering apatinib (an angiogenesis inhibitor), that were surface-coated with plasma membrane derived from engineered cells overexpressing PD-1 proteins (an immune checkpoint inhibitor to block PD-L1). In an advanced HCC mouse model with metastasis, these biomimetic responsive nanoconverters induced significant tumor regression (5/9), liver function recovery, and complete suppression of lung metastasis. Examination of the tumor microenvironment revealed an increased infiltration of immune effector cells (CD8⁺ and CD4⁺ T cells) and reduced immunosuppressive cells (myeloid-derived suppressor cells and T regulatory cells) in treated tumors. Importantly, our nanomedicine selectively accumulated in both small and large HCC occupying >50% of the liver volume to exert therapeutic effects with minimal systemic side effects. Overall, these findings highlight the potential of such multifunctional nanoconverters to effectively reshape the tumor microenvironment for advanced HCC treatment.

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项与甲磺酸阿帕替尼相关的新闻（医药）

2024-06-28

·医药观澜

2024年优先审评，17款抗癌新药被纳入，来自辉瑞、默沙东、正大天晴、恒瑞等！

▎药明康德内容团队编辑优先审评是中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）推出的加速药物获批上市的重要政策之一。根据CDE发布的《2023年度药品审评报告》，获得优先审评审批的药物上市注册申请的审评时限由常规程序的200日缩短为130日，获批速度显著提升。根据CDE官网公示信息，截至6月27日，2024年上半年共计有26个创新药的上市申请正式被纳入优先审评。从治疗领域来看，抗肿瘤药物最多，有17个，占比超65%。本文中就让我们来看看这些抗肿瘤药物都有哪些？它们都有望惠及哪些癌症患者？数据来源：CDE官网，《医药观澜》梳理。本表仅统计正式被纳入优先审评的药物，不含拟纳入药品。统计截至日期：2024年6月27日辉瑞：elranatamab注射液作用机制：BCMA×CD3双特异性抗体适应症：多发性骨髓瘤 2024年1月，辉瑞（Pfizer）公司的elranatamab注射液上市申请被CDE纳入优先审评，用于治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。Elranatamab是一款皮下注射BCMA×CD3双特异性抗体，其一端与骨髓瘤细胞上的BCMA相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，使它们结合在一起并激活T细胞杀死骨髓瘤细胞。该药已于2023年获FDA加速批准，用于治疗复发/难治性MM患者。正大天晴：TQB2450、安罗替尼作用机制：抗PD-L1单抗、酪氨酸激酶抑制剂适应症：子宫内膜癌 2024年1月，正大天晴申报的TQB2450注射液和安罗替尼胶囊联合疗法的一项上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗既往接受过一、二线化疗方案治疗失败或不能耐受的非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌患者。贝莫苏拜单抗（TQB2450）是一款抗PD-L1人源化单克隆抗体，已于今年5月获批联合安罗替尼胶囊和依托泊苷及卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌。安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，此前已在中国获批用于治疗多种肿瘤适应症。默沙东：belzutifan片作用机制：HIF-2α抑制剂适应症：血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤 2024年2月，默沙东（MSD）的belzutifan片上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）病相关肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤。VHL是一种罕见遗传疾病，它可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α）。Belzutifan是一款选择性新型口服HIF-2α抑制剂，此前已获FDA批准用于治疗VHL疾病相关癌症。强生：塔奎妥单抗作用机制：GPRC5D×CD3双抗适应症：多发性骨髓瘤 2024年2月，强生（Johnson & Johnson）公司申报的塔奎妥单抗注射液被CDE纳入优先审评，单药治疗既往接受过至少三种治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。公开资料显示，塔奎妥单抗（talquetamab）是一款皮下注射双特异性抗体，靶向GPRC5D和CD3，已于2023年8月获美国FDA加速批准上市，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者。图片来源：123RF 第一三共、阿斯利康：德曲妥珠单抗作用机制：HER2靶向ADC 适应症：非小细胞肺癌 2024年2月，第一三共（Daiichi Sankyo）公司申报的注射用德曲妥珠单抗被CDE正式纳入优先审评，拟定适应症为：存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性成人NSCLC患者。德曲妥珠单抗是阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共联合开发的一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），此前已在中国获批治疗HER2阳性和HER2低表达成人乳腺癌患者。葆元医药/信达生物：泰莱替尼作用机制：ROS1抑制剂适应症：非小细胞肺癌 2024年2月，葆元医药（现已被Nuvation Bio收购）申报的泰莱替尼胶囊上市申请被CDE纳入优先审评，用于未经ROS1-TKI治疗的ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。泰莱替尼是新一代口服选择性ROS1抑制剂，具有脑渗透潜力。2021年6月，葆元与信达生物签订了独家许可协议，在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）共同开发和商业化泰莱替尼。信达生物、和黄医药：信迪利单抗、呋喹替尼作用机制：PD-1抑制剂、VEGFR抑制剂适应症：子宫内膜癌 2024年3月，信达生物的PD-1抑制剂信迪利单抗与和黄医药的VEGFR抑制剂呋喹替尼的联合疗法上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR或non MSI-H子宫内膜癌患者。公开资料显示，信达生物与和黄医药曾在2018年达成合作，开展信迪利单抗与呋喹替尼用于实体瘤联合治疗的研究。复星医药：FCN-159 作用机制：MEK1/2抑制剂适应症：树突状细胞和组织细胞肿瘤、神经纤维瘤 2024年4月，复星医药的FCN-159片（复迈替尼）上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于治疗成人树突状细胞和组织细胞肿瘤。2024年5月，FCN-159片的新适应症上市申请再次被CDE纳入优先审评，用于治疗2岁及2岁以上儿童1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤。FCN-159为一款MEK1/2选择性抑制剂，可以抑制RAS通路异常引起的肿瘤增殖，拟开发主要用于治疗晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、树突状细胞和组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤等适应症。图片来源：123RF 百时美施贵宝：伊匹木单抗、纳武利尤单抗作用机制：CTLA-4抗体、PD-1抑制剂适应症：MSI-H/dMMR结直肠癌 2024年3月和4月，伊匹木单抗注射液和纳武利尤单抗注射液的联合疗法上市申请先后两次被CDE纳入优先审评，针对的适应症均为两种药物联合用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌患者。伊匹木单抗是一款CTLA-4抗体，纳武利尤单抗是一款PD-1抑制剂。今年3月，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的申请已被CDE纳入突破性治疗药物品种。恒瑞医药：阿帕替尼、氟唑帕利作用机制：VEGFR2靶向药物、PARP抑制剂适应症：HER2阴性乳腺癌 2024年4月，恒瑞医药的甲磺酸阿帕替尼片和氟唑帕利胶囊各有一项新适应症上市申请被CDE纳入优先审评。其中，阿帕替尼是一款VEGFR2靶向药物，本次申报上市的适应症是联合氟唑帕利用于治疗伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的HER2-乳腺癌患者。氟唑帕利是一款PARP抑制剂，本次申报上市的适应症是单药或联合阿帕替尼用于治疗伴有胚系BRCA突变的HER2-乳腺癌患者。罗氏：GDC-0077 作用机制：PI3Kα抑制剂适应症：乳腺癌 2024年4月，罗氏（Roche）GDC-0077（inavolisib）的上市申请被CDE纳入优先审评，拟与CDK4/6抑制剂哌柏西利和内分泌疗法联合用药，用于治疗PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。公开资料显示，PIK3CA基因突变在大约40%的HR阳性乳腺癌中被发现，GDC-0077是一种具有双重作用机制的口服疗法，具有高度的体外PI3Kα抑制效力和选择性，且能够特异性触发PI3Kα蛋白突变体的分解。图片来源：123RF 加科思：格来雷塞作用机制：KRAS抑制剂适应症：非小细胞肺癌（NSCLC） 2024年5月，加科思格来雷塞片（JAB-21822片）的上市申请被CDE纳入优先审评，拟用于既往接受过至少一线系统性治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。格来雷塞是一款KRAS G12C抑制剂，本次上市申请是基于在中国开展的2期注册性临床研究结果。数据显示，格来雷塞单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，确认的客观缓解率（ORR）为47.9%，疾病控制率（DCR）为86.3%，中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月，中位总生存期（mOS）为13.6个月。诺诚健华：坦昔妥单抗作用机制：抗CD19单抗适应症：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL） 2024年6月，诺诚健华注射用坦昔妥单抗的上市申请被CDE纳入优先审评，拟联合来那度胺用于治疗复发或难治性且不适合自体干细胞移植的DLBCL成人患者。坦昔妥单抗是诺诚健华从Incyte公司引进的一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，此前已获得美国FDA以和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，联合来那度胺治疗不适合自体干细胞移植条件的复发/难治性DLBCL患者。除了上述正式被纳入优先审评的抗肿瘤药物，近日还有三款抗肿瘤新药被CDE纳入了拟优先审评公示名单，分别为：和黄医药递交的EZH2甲基转移酶抑制剂他泽司他，拟用于治疗EZH2突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者；阿斯利康的第三代EGFR-TKI奥希替尼的新适应症上市申请，拟用于接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC成人患者的治疗；精准生物的pCAR-19B细胞自体回输制剂（普基仑赛注射液），拟用于治疗3～21岁CD19阳性的复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者。希望这些抗肿瘤新药能够早日获批，为广大癌症患者带来新的治疗选择。优先审评之外，2024年上半年，中国创新药领域还迎来了许多其它方面的进展。为方便读者了解今年上半年中国创新药行业的整体动态，《医药观澜》特地制作了《2024年上半年中国创新药领域亮点概览》白皮书，供读者参阅。内容包含： 2024上半年NMPA批准上市的新药数据分析 2024上半年NMPA纳入优先审评的新药分析 2024上半年NMPA纳入突破性治疗品种的新药分析 2024上半年在中国获批IND的1类新药分析 2024上半年中国公司就创新药达成的授权合作数据分析 2024上半年中国创新药投融资数据分析 2024上半年获FDA快速通道资格的中国新药分析 2024上半年获FDA孤儿药资格的中国新药分析如欲了解上半年更多中国创新药领域的进展，请扫描下方二维码，您将可以获取由我们整理的《2024年上半年中国创新药发展白皮书》（限时下载）。参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved June 27，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2] 各公司官方资料及公开新闻稿。本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

优先审批申请上市上市批准加速审批

2024-06-27

·医药魔方

PD-(L)1的下一步怎么走？有人选择打出这张“明牌”

癌症，这个现代医学面临的最重大的课题，似乎已变得并非那么不可战胜。尤其是近十年来，以PD-(L)1为代表的免疫肿瘤药物横空出世，多次刷新各个肿瘤领域的治疗标准，在深刻改变了癌症治疗格局的同时也收获了巨大的商业成功，甚至成为化疗之后，又一肿瘤治疗的基石。正因如此，这一赛道从产品数量到获批适应症都已呈现极为拥挤的态势：一边是全球已有22款PD-(L)1单抗获批上市，其中17款已在中国上市、7款还在等待监管机构批准；另一边则是非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等大癌种的单药/联合化疗方案几乎被探索殆尽。留给后来者的市场空间只会越来越小。另一方面，未被满足的临床需求始终存在，对更高疗效目标的追求也远未到尽头。而疗效的突破往往建立在前人探索的基础之上，正如同PD-(L)1的成功要很大程度上归功于在各种标准化疗方案上做“加法”，在PD-(L)1隐约已成为又一标准治疗的当下，探索“PD-(L)1+”治疗模式——与更多药物组成搭档，或开发PD-(L)1多靶点药物——已成为业界公认的重要突破口之一，各路玩家纷纷围绕不同的思路展开了探索。各花入各眼，PD-(L)1搭档怎么选？长期以来，抗血管生成药物是各家PD-(L)1产品除化疗外最常规的搭档，例如卡博替尼、仑伐替尼、阿帕替尼，以及大分子的贝伐珠单抗等。但这种组合疗法的适应症覆盖局限于肝细胞癌、肾细胞癌等几个特定癌种。此外还有一些依赖特定靶点的靶向药物（如抗HER2靶向药物），与PD-(L)1的联用更是仅局限于个别适应症。近年来，随着多款新型ADC展现出色的疗效数据后，PD-(L)1+ADC组合随即成为如今热点之一，首个PD-1+ADC的联用方案也已于去年4月获FDA批准上市。此外，其他新型方案，如各种新型免疫检查点抑制剂（TIGIT等）与PD-(L)1的联用，以及各种PD-(L)1双抗，如PD-(L)1/CTLA-4双抗、PD-(L)1/VEGF双抗的探索同样如火如荼。不过，前沿治疗模式的推广总是伴随着长时间的摸索、验证过程。就目前而言，上述新型“PD-(L)1+”模式的探索、应用都还处在起步阶段，其整体的获益-风险比还有待在更大规模的真实世界应用中进一步验证，治疗相关不良事件（TRAE）的管理经验也还需进一步累积。处在当下免疫单药/联合化疗的探索空间逐步缩小、而新型方案仍然“青黄不接”的阶段，面临尚未被满足的治疗需求，临床更亟需的可能是应用范围更广、且既能提升疗效，又具有更高确定性的“PD-(L)1+”方案。相对而言，在另一条“PD-(L)1+”的路线——双免领域，得益于更早的起步，现有选择已发展得更为成熟。例如，全球首个“PD-1+CTLA-4”双免疫联合方案“O+Y”组合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）至今已经过了近10年长期、广泛的验证，堪称现阶段“PD-(L)1+”方案中的“明牌”。一方面，“O+Y”的协同作用机制明确，且双免的特点使得其不受特定靶点限制，覆盖瘤种广泛，目前已在全球获批9项适应症，涵盖黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、肝癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌，是迄今为止除联合化疗外，获批适应症最多的PD-(L)1组合疗法。另一方面，“O+Y”经过了长时间、大规模人群的探索和应用，其开展的10余项III期研究中，多数的最低随访时间已超过4年，部分研究（CheckMate-214/067）最低随访甚至已达到了90个月，有效性明确，安全性可控。尽管BMS同样手握ADC等新型药物管线，但目前来看，“O+Y”这手“明牌”在阵中仍扮演着不可替代的角色。尤其是近期，可以看到“O+Y”在适应症拓展方面明显发力，仅最近半年，就相继取得了CheckMate-8HW与CheckMate-9DW两项重量级III期临床研究的成功。值得一提的是，这两项研究对应的癌种分别为结直肠癌和肝细胞癌，均属于消化肿瘤，这也延续了O药一直以来在中国市场深耕高发的消化道癌种、紧盯未满需求的传统：早在胃癌、食管癌等上消化道大适应症仍存未被覆盖的时代，O药就凭借CheckMate-649/648/577等经典研究，在所有PD-(L)1中率先完成了上消化道领域疾病部位和病理类型的全面覆盖，填补了大量临床空白。（关于O药在上消化道领域的布局，参见：PD-1江湖，还能如何演绎？）从CheckMate-8HW与CheckMate-9DW可以看出，O药在中国市场的扩张步伐仍在延续上述思路，从上消化道拓展到了更广泛的消化肿瘤领域——其实不停变化的不只是持续更迭的治疗方案，疾病负担也在变：根据最新数据[1]，肝癌和结直肠癌已超越胃癌，成为中国发病率最高的两类消化肿瘤。不仅如此，中国肝癌和结直肠癌患者也是更容易从免疫治疗获益的群体。因而，于中国患者而言，上述两项免疫治疗的突破显得尤为关键。但此时毕竟不同于2020年：目前，免疫治疗早已成为了这两大癌种的一线标准治疗。不过，这一背景恰恰也给了“PD-(L)1+”模式更大的施展舞台：通过发掘其中仍未被满足的临床需求，“O+Y”组合在两项研究中均成功突破了现有治疗方式的瓶颈，触达了更高的疗效目标。接下来，本文也将结合“O+Y”的机制及疗效特点，围绕具体研究试对上述思路做进一步阐释。优势互补、高效协同：双免组合的机制奥秘 “O+Y”不仅在既往多项III期研究中被证实获益显著，而且在后续随访中表现出长期、持续的应答。以今年的ASCO大会上，针对食管鳞癌一线治疗的III期CheckMate-648研究45个月随访结果为例，经过近4年随访，接受“O+Y”组合治疗的患者在长期生存率和缓解持续时间（DOR）上获益更为明显。这一疗效特点的背后，是“O+Y”明确的作用机制优势。 CheckMate-648研究45个月随访结果来源：ASCO 2024大会摘要[2] O药和Y药分别靶向的PD-1与CTLA-4均为免疫检查点分子，但两者的作用阶段、机制有所不同，分工明确： CTLA-4抑制剂——Y药主要作用于T细胞的活化阶段，可控制初始T细胞（包括记忆性T细胞）的活化，激活T细胞识别低亲合力抗原，增殖为效应T细胞，增加能够识别肿瘤的克隆数；而PD-1抑制剂——O药主要作用于T细胞的效应阶段，直接阻断肿瘤细胞上的程序性死亡配体1（PD-L1）和T细胞上PD-1结合，解除肿瘤细胞的免疫“刹车”作用，重新激活T细胞，增强了T细胞效应功能。除了上述经典机制解释外，近年来有一种观点认为[3]，Y药还可通过其抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC效应），清除肿瘤微环境内异常高表达CTLA-4的调节性T细胞（Treg）[4]，从而进一步解除免疫抑制、加强抗肿瘤效果，这一机制使得“O+Y”有别于现有的PD-1/CTLA-4双抗药物：PD-1/CTLA-4双抗的靶细胞也包括效应阶段的T细胞，因此在药物设计中必须去除其ADCC效应以防止活化的T细胞被吞噬[5]，而这也可能导致损失ADCC效应带来的这部分潜在疗效。总之，“O+Y”组合通过合理的机制互补与协同效应，可以充分调动人体内的免疫“大军”，并改善长期免疫监视，实现高效、持久的抗肿瘤效果。也正是通过将其机制、疗效优势与未满足的临床需求相结合，“O+Y”近期在CheckMate-8HW与CheckMate-9DW两项重磅研究中取得成功，进一步夯实了自身地位。 CheckMate-8HW研究： MSI-H/dMMR结直肠癌一线疗效创新高国家癌症中心最新数据显示[1]，结直肠癌（CRC）已取代胃癌，成为中国最高发的消化肿瘤，在所有癌症中位居第二，仅次于肺癌。CRC的治疗现状不容乐观，其一线治疗首选仍为化疗，但其中有一类人群较为特殊——微卫星高度不稳定/错配修复缺陷表型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者。这类患者对一般的靶向疗法应答不佳，但对免疫检查点抑制剂敏感。因此，这类患者也是免疫治疗的重点人群。目前，全球仅有一项PD-1单药适应症获批用于一线治疗MSI-H/dMMR CRC。相比于化疗，PD-1单药虽能将患者的疾病进展或死亡风险降低41%，但其在短期和长期获益上仍有提高的空间。短期方面，患者对PD-1单药的应答率较低，约30%的患者无法从中获益，用药后快速出现进展；长期来看，2年PFS率不足50%[6]。那么，在PD-1单药的基础上加入另一免疫治疗药物，是否会成为该类患者疗效进一步提升的突破口？年初举行的ASCO-GI大会上，CheckMate-8HW研究用震撼性的数据给出了回答：相比于化疗方案，“O+Y”组合可将患者的疾病进展风险降低79%，2年PFS率高达72%[7]。 CheckMate-8HW主要终点：PFS 以上数据为双免疗法在机制层面良好的协同效应提供了又一项有力例证，且这一效应在MSI-H/dMMR这一优势人群中可能被进一步放大，最终使得整体疗效在PD-1单药的高水准之上实现了又一次突破。不仅如此，“O+Y”的安全性一如既往得稳定可控，其3-4级TRAE发生率仅为化疗组一半（23% vs. 48%）。如果说CheckMate-8HW的PFS数据带给人的感受是“震撼”，那么本次ASCO大会上公布的PFS2结果[7]（即一线治疗进展+二线治疗进展/死亡的时间）则更深层次地体现了双免治疗强大而独特的“记忆”效应，可为后续免疫治疗的全过程提供获益：在对照组高达67%患者接受后续免疫治疗的情况下，“O+Y”仍可降低73%的二次进展或死亡风险。值得一提的是，这项研究还包括一个O药单药对照组（尚未披露结果）。从这一设计可以看出来，“O+Y”在追求更高的绝对疗效的同时，也并不回避和目前标准的PD-1单药进行比较，这在PD-(L)1药物逐渐坐稳肿瘤治疗“基石”地位的当下倒是颇有些未雨绸缪的意味。近期，NMPA已授予“O+Y”组合用于一线治疗MSI-H结直肠癌的新适应症上市申请优先审评资格，国内这类患者有望很快迎来全新的一线治疗方案。 CheckMate-9DW研究：免疫治疗用于肝癌一线首次优于仑伐替尼而在中国同样高发的肝癌领域，如今已不再缺乏治疗选择，但缺少疗效足够好的药物：一方面，现有的一线免疫治疗方案ORR多数不足30%，且应答短暂，长期生存获益局限；另一方面，翻阅这些免疫治疗方案III期研究的设计，会发现获批近20年之久的索拉非尼仍是对照组的“常驻嘉宾”——尽管早在2018年，REFLECT研究就证实仑伐替尼几乎全面优于索拉非尼，但截至CheckMate-9DW前，仍没有任何免疫疗法在III期研究中头对头打败仑伐替尼。在此背景下开展的CheckMate-9DW并不满足于拿到一个和同类研究相近的结果，从研究设计便足见其雄心勃勃：试验主角选择了“O+Y”组合的同时，挑战对象也从一位（索拉非尼）增加至两位（研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼）。事后来看，CheckMate-9DW的对照组高达85%的患者选用了仑伐替尼，侧面反映出研究的设计不仅更贴合临床实践，以患者为中心，也意在挑战更高的疗效目标。今年ASCO，CheckMate-9DW研究作为肝胆肿瘤领域唯一的LBA入选大会。结果不负众望，“O+Y”组合成为了第一个在头对头研究中战胜仑伐替尼的肝癌一线治疗方案，将整体疗效提升到了一个新的高度——ORR首次达到36%，而且一旦有效，获益持久：中位获益时间超过30个月，近一半患者的OS可达到两年，使其得以在一众治疗方案中脱颖而出。 CheckMate-9DW：主要结果来源：ASCO 2024大会摘要[8] 不仅如此，以上数据都是中期分析的结论（中位随访35.2个月）。考虑到“O+Y”目前表现出的突出应答率、应答持续时间和既往研究中普遍观察到的“长尾效应”，随着随访时间延长，可以期待其长期生存优势还有进一步扩大的空间。 PD-(L)1成为基石后的下一步：变化的环境，与不变的应对在免疫治疗的竞争进入下半场，“PD-(L)1+”模式的竞争成为主旋律之一的当下，如何才能确保自身的竞争优势？“O+Y“双免组合提供了颇具价值的参考：在不断动态变化的外界环境中，我们仍能总结出一些不变的应对之道。首先，做好充分的前瞻性布局，才能在转变来临时手握具有确定性的“明牌”，稳健地谋得“先手”；其次，不止步于现有疗效，不断挑战更高标准：即便是在免疫治疗已成为标准的领域，疗效始终存在进一步提升的空间；最后，也是最关键的一点：始终将未被满足的临床需求作为突破口：创新药的竞争，归根结底还是洞悉临床需求、满足临床需求的竞争。 ### - 上下滑动查看参考资料 - [1] Cancer incidence and mortality in China, 2022. [2] Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): 45-month (mo) follow-up from CheckMate 648. [3] https://mp.weixin.qq.com/s/AJ9Xytw2FGEXYxPuYD7FZQ [4] Anti-CTLA-4 antibodies in cancer immunotherapy: selective depletion of intratumoral regulatory T cells or checkpoint blockade? [5] Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity [6] Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. [7] Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded efficacy analysis from CheckMate 8HW. [8] Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

免疫疗法上市批准抗体药物偶联物临床结果

2024-06-26

·E药经理人

东北证券恒瑞医药深度报告(600276)：厚积薄发，与日俱新

厚积薄发，与日俱新一恒瑞医药深度报告系列一报告摘要: 集采影响逐步出清，业绩端呈现恢复态势。自2018年以来，第1-7批集采共中选 22 个品种，价格平均降幅 74.5%。其中第三、五批集采采购全额共不到5个亿(对应原销售额分别为19、44亿元)整体来看，10+亿元仿制药大品种多数已被纳入集采，且第八批集采影响较小，首仿、难仿重点攻克提供业绩支撑，仿制药利空有望于 2023年消化，集采影响逐渐减轻:2022年业绩受集采、疫情、医保等多重影响，2022年O1至O3归母净利润分别为12.37、8.82、10.54 亿元，处于相对较低水平，多因素影响逐步出清，业绩端恢复态势显现。创新药管线驱动提速，23年起即将迎来产品收获期。创新药管线共90余款药物、13 款已上市(1款引进)、6款NDA、50余项II期临床同步推进。 1) 13 款创新药已上市，其中卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、阿帕替尼等5个创新药 2021年H1贡献 52 亿收入，瑞马嘡仑、瑞维鲁胺、阿得贝利单抗等产品价值将兑现; 2) 6款创新药处于NDA阶段，包括SHR8008胶裳、HR070803、HR20033片、SHR8554等，2023年预计34款新品上市; 3) 多款创新药处于川期临床阶段，包括 SHR1701(PDL1/TGF-B)、SHR-0302(JAK1)、SHR-A1811(HER2ADC)等，多产品适应症纳入突破性疗法。 4) 国际化方面，创新药重点推进多条海外管线“双艾”疗法肝细胞癌等多管线快速推进，“双艾”疗法临床数据亮眼出海逻辑确定性增强。多款创新药产品业绩兑现，创新驱动长远发展，创新药收入占比有望达50%。转型目标有望初步完成，自研、授权双管齐下，商业化团队保驾护航。多年积累的市场和商业化团队提供坚实基础，销售团队布局行业领先，历经销售等人员优化，销售团队降本增效，人均销售单产提高，商业化团队提供业绩保障。首席战略官江宁军先生的加入继续助力商务拓展，依托强大研发管线，授权许可合作持续最大化产品价值。盈利预测与投资评级:公司专注于创新药物开发，潜力可期。预计20222024 年实现收入 219.571244.18/271.63 亿，每股收益 0.5710.65/0.76 元股，上调评级，给予“买入”评级。识别二维码进群▼查看更多报告相关阅读：中国创新药行业市场深度调研及前景趋势预测中国生物制药行业海外新兴市场开拓策略制定与实施研究报告中国创新药行业创造与驱动市场战略研究报告中国零售药店行业海外新兴市场开拓策略研究报告后疫情时代，医药人必须要掌握的市场趋势90%的管理经验都被美化过，你需求听亲历者细说真实有效的管理方法20人以内小团队，如何高效管理？

突破性疗法申请上市财报带量采购

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肝细胞癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2021-01-07
胃癌	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2014-10-17

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
gBRCA突变/HER2阴性乳腺癌	申请上市	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2024-04-23
不可切除的肝细胞癌	申请上市	美国	Elevar Therapeutics, Inc.	2023-05-17
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2020-09-16
晚期三阴性乳腺癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2020-07-06
PD-L1阳性非小细胞肺癌	临床3期	-	江苏恒瑞医药股份有限公司	2020-06-15
铂耐药性卵巢癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2019-08-16
复发性卵巢癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2019-08-14
胃食管交界处恶性肿瘤	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2019-03-07
转移性胃食管结合部腺癌	临床3期	中国	江苏恒瑞医药股份有限公司	2019-03-07
小细胞肺癌复发	临床3期	-	江苏恒瑞医药股份有限公司	2018-09-08

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04318730 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	肾上腺皮质癌二线	21	Camrelizumab +apatinib	鹽鏇夢齋鏇積鹽繭選壓(憲膚夢網願廠構襯繭製) = 構觸網築衊獵鏇構範簾醖窪願壓選鑰襯齋鬱蓋 (壓構製糧蓋鬱衊蓋餘鏇, 30-74) 更多	积极	2024-05-24
NCT04814329 (ASCO2024)	N/A	复发性胶质母细胞瘤	22	Apatinib in combination with temozolomide	鬱願鏇鑰鬱鑰廠憲膚願(網觸壓網構醖糧蓋夢觸) = 膚餘鑰廠製淵鬱夢築積製艱遞築繭膚繭襯鹹衊 (選選淵顧網範網壓鬱顧 )	积极	2024-05-24
				Standard radiotherapy combined with temozolomide	鬱願鏇鑰鬱鑰廠憲膚願(網觸壓網構醖糧蓋夢觸) = 構獵選積構襯淵憲襯衊製艱遞築繭膚繭襯鹹衊 (選選淵顧網範網壓鬱顧 )
NCT05019690 (ASCO2024)	临床2期	三阴性乳腺癌二线	20	Apatinib 250mg	獵鬱艱淵艱窪齋選衊獵(積蓋繭製觸淵積窪夢糧) = 製淵築艱鹽廠餘鹽積網淵鏇簾鏇遞襯遞簾簾願 (構壓糧膚構淵範壓鏇廠, 6.0 ~ NR) 更多	积极	2024-05-24
NCT05277480 (OAIE/PKUPH-sarcoma 11, ASCO2024)	临床3期	骨肉瘤	81	Apatinib plus IE	網顧遞觸淵簾製壓衊鏇(網觸鹽願鑰願衊構膚鏇) = 鬱鬱窪夢構衊夢夢繭簾鑰襯觸構鹽網鬱鏇範簾 (壓遞憲窪鹹鏇夢襯夢製, 3.9 ~ 6.7) 更多	积极	2024-05-24
				IE alone	網顧遞觸淵簾製壓衊鏇(網觸鹽願鑰願衊構膚鏇) = 網齋衊簾鬱艱夢鹽構鑰鑰襯觸構鹽網鬱鏇範簾 (壓遞憲窪鹹鏇夢襯夢製, 1.4 ~ 4.6) 更多
ChiCTR1900024095 (ASCO2024)	临床2期	晚期胰腺腺癌	30	Camrelizumab+apatinib	鑰廠糧顧夢艱廠醖糧衊(顧網齋鬱簾構範製夢壓) = 築齋憲夢選積艱選繭醖鬱壓獵積積醖艱艱齋鏇 (範憲壓夢廠鏇網遞積襯 ) 更多	积极	2024-05-24
				Camrelizumab+capecitabine	鑰廠糧顧夢艱廠醖糧衊(顧網齋鬱簾構範製夢壓) = 積齋壓齋衊廠網廠襯鬱鬱壓獵積積醖艱艱齋鏇 (範憲壓夢廠鏇網遞積襯 ) 更多
ChiCTR2000034109 (SPACE, Literature) 人工标引	临床1期	晚期胃癌一线	34	Camrelizumab+apatinib+chemotherapy	網網觸鏇觸鏇艱築繭鬱(鹽顧夢築廠夢壓簾範願) = not identified 廠簾網觸鑰壓衊齋鑰艱 (鑰簾鹹壓膚鹽鏇選鏇構 ) 更多	积极	2024-03-25
ChiCTR2300076887 (ESMO_SRC2024) 人工标引	N/A	神经内分泌肿瘤一线	12	Camrelizumab + apatinib mesylate	餘壓廠糧積鬱餘製衊鑰(夢夢鹹鬱糧積積鏇鹹鹽) = 淵選鬱夢壓製蓋鹽衊憲壓壓範衊範遞構廠鬱鬱 (糧繭憲製憲齋鹽獵鑰顧 ) 更多	积极	2024-03-15
NCT04190745 (Pubmed)	临床2期	晚期胃癌二线	-	Apatinib plus Toripalimab	糧淵夢蓋製積願範襯獵(觸鑰觸獵繭壓蓋觸廠蓋) = 築繭艱齋餘糧鑰獵襯糧積觸鬱廠獵憲夢鬱製憲 (襯繭築糧鬱壓顧窪遞窪 ) 更多	不佳	2024-02-16
				Physician's choice of chemotherapy	糧淵夢蓋製積願範襯獵(觸鑰觸獵繭壓蓋觸廠蓋) = 膚淵鹽壓憲衊鹹網製齋積觸鬱廠獵憲夢鬱製憲 (襯繭築糧鬱壓顧窪遞窪 ) 更多
NCT03764293 (CARES-310, CTgov)	临床3期	肝细胞癌	543	Rivoceranib+Camrelizumab (Camrelizumab+Rivoceranib Arm)	壓夢構顧衊糧獵餘選衊(鑰築餘觸觸糧壓築膚夢) = 獵壓顧鹽窪鑰膚憲齋選觸鬱壓壓網廠鏇顧膚糧 (夢遞鹽願齋觸齋構鬱製, 糧鹹蓋糧網網顧積壓鏇 ~ 鹹鹽鑰積積範壓淵積鏇) 更多	-	2024-02-06
				Sorafenib (Sorafenib Arm)	壓夢構顧衊糧獵餘選衊(鑰築餘觸觸糧壓築膚夢) = 艱製鏇糧獵顧範壓廠壓觸鬱壓壓網廠鏇顧膚糧 (夢遞鹽願齋觸齋構鬱製, 鹽淵憲廠襯憲艱鏇遞鏇 ~ 廠遞顧簾構觸選製鹽顧) 更多
NCT02329860 (AHELP, CTgov)	临床3期	肝细胞癌	400	Apatinib (Apatinib)	窪範鹽簾蓋襯選鹽獵繭(膚蓋遞築廠遞糧觸繭範) = 壓遞壓衊觸顧齋襯鏇繭鏇範築壓構餘簾製齋窪 (鏇窪衊窪艱壓窪選憲製, 壓鹽淵衊窪願憲窪顧積 ~ 鹽艱鑰壓餘鑰網艱鏇鹹) 更多	-	2024-01-22
				Placebo (Placebo)	窪範鹽簾蓋襯選鹽獵繭(膚蓋遞築廠遞糧觸繭範) = 齋襯構淵獵願壓鏇餘廠鏇範築壓構餘簾製齋窪 (鏇窪衊窪艱壓窪選憲製, 鹹獵鏇齋夢製觸觸艱繭 ~ 鬱壓顧築築範繭糧夢鬱) 更多