A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
* Male or female who are 18 years of age or older.
* Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05745701

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05671653

/ Terminated临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS

Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.

开始日期2023-01-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Lotiglipron 相关的临床结果

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100 项与 Lotiglipron 相关的转化医学

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100 项与 Lotiglipron 相关的专利（医药）

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项与 Lotiglipron 相关的文献（医药）

2025-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Evaluation of an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, lotiglipron, for type 2 diabetes and obesity: A dose‐ranging, phase 2, randomized, placebo‐controlled study

Article

作者: Buckley, Gina ; Vasas, Szilard ; Haggag, Amina Z. ; Frederich, Robert ; Amin, Neeta B. ; Palmer, Alexandra ; Zhu, Qi ; DuBrava, Sarah J. ; Tsamandouras, Nikolaos ; Johnson, Margot ; Schuster, Tilman ; Zmuda, Witold ; Smith, Timothy R.

Abstract:

Aim:

The aim was to investigate the effects of lotiglipron, a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) or obesity.

Materials and Methods:

A phase 2, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐ranging study investigated the efficacy and safety of lotiglipron. The study was terminated early for safety reasons after routine data and monitoring review. The planned analyses for the end points were modified prior to unblinding the study.

Results:

In total, 901 participants were treated with at least one dose of the study drug (T2D cohort: n = 512, obesity cohort: n = 389). Although the majority of participants who were randomly assigned to higher doses did not reach their target maintenance dose, statistically significant changes in HbA1c and body weight were observed. In the T2D cohort, reductions in HbA1c were observed across all lotiglipron doses at week 16 (p < 0.0001), with least squares mean decreases up to −1.44% (90% confidence interval [CI]: −1.63, −1.26) (lotiglipron 80 mg), versus placebo, −0.07% (90% CI: −0.25, 0.11). In the obesity cohort, decreases in body weight were observed across all lotiglipron doses at week 20 (p < 0.01), up to −7.47% (90% CI: −8.50, −6.43) (lotiglipron 200 mg, five‐step titration), versus placebo, −1.84% (90% CI: −2.85, −0.83). Across cohorts, the most frequently reported treatment‐emergent adverse events were gastrointestinal related (most mild to moderate severity), with nausea being the most common (ranging from 4% [placebo] to 28.8% [80 mg] in the T2D cohort and 12.5% [placebo] to 60.6% [200 mg, four‐step titration] in the obesity cohort). Transaminase elevations were observed in a subset of participants (6.6% and 6.0% of participants on lotiglipron in the T2D and obesity cohorts, respectively, compared with 1.6% on placebo in the obesity cohort).

Conclusions:

The efficacy (HbA1c and/or body weight) of a range of lotiglipron doses was demonstrated in T2D and obesity cohorts. The safety profile was largely consistent with what has been previously known about the mechanism of action. Our results are unique in reporting elevations in liver transaminases in a subset of participants treated with lotiglipron, with attempts to identify the at‐risk population unsuccessful and therefore clinical development of lotiglipron terminated.

ClinicalTrials.gov:

NCT05579977.

2024-12-18·Science Translational Medicine

The pharmacological basis for nonpeptide agonism of the GLP-1 receptor by orforglipron

Article

作者: Willard, Francis S. ; Suter, Todd M. ; Emmerson, Paul J. ; Padgett, Leah R. ; Hewitt, Natalie ; White, Alex ; O’Farrell, Libbey S. ; Peterson, Jeffrey A. ; Sangwung, Panjamaporn ; Liu, Zhaomin ; Wainscott, David B. ; Coskun, Tamer ; Ruble, J. Craig ; Cox, Amy L. ; Sloop, Kyle W. ; Showalter, Aaron D. ; Snider, Brandy M. ; Dunbar, James D. ; Stutsman, Cynthia ; Coutant, David E. ; Woerly, Eric M. ; Ai, Minrong ; Droz, Brian A.

Orally bioavailable, synthetic nonpeptide agonists (NPAs) of the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) may offer an effective, scalable pharmacotherapy to address the metabolic disease epidemic. One of the first molecules in the emerging class of GLP-1R NPAs is orforglipron, which is in clinical development for treating type 2 diabetes and obesity. Here, we characterized the pharmacological properties of orforglipron in comparison with peptide-based GLP-1R agonists and other NPAs. Competition binding experiments using either [ 125 I]GLP-1(7-36)NH 2 or [ 3 H]orforglipron indicated that orforglipron is a high-affinity [inhibition constant ( Ki ) = 1 nM], selective ligand of the human GLP-1R. Signal transduction assays showed that orforglipron has low intrinsic efficacy for effector activation and negligible β-arrestin recruitment. To evaluate GLP-1R engagement in vivo, mice expressing the human GLP-1R were administered orforglipron and subjected to a glucose tolerance test. Predicted receptor occupancy was calculated using the receptor Ki value of orforglipron and its unbound concentration in vivo that reduces hyperglycemia. These experiments revealed that low GLP-1R occupancy by orforglipron is sufficient to yield a full biological response. Moreover, in a model where CRISPR-Cas9 gene editing was used to sensitize the rat GLP-1R ( Glp1r S33W ) to GLP-1R NPAs, target engagement by orforglipron in the pancreas and brain was consistent with peptide-based GLP-1R agonists. Diet-induced obesity in Glp1r S33W rats enabled studies showing weight loss in animals orally administered orforglipron versus subcutaneous injection of GLP-1R agonist semaglutide. Furthermore, crossover studies indicated oral orforglipron can sustain efficacy initiated by parenteral semaglutide. The pharmacological properties of orforglipron may inform targeting of other peptide receptors with NPAs.

2024-08-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Once‐daily oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist lotiglipron (PF‐07081532) for type 2 diabetes and obesity: Two randomized, placebo‐controlled, multiple‐ascending‐dose Phase 1 studies

Article

作者: Tsamandouras, Nikolaos ; Brown, Lisa S. ; Saxena, Aditi R. ; Carvajal‐Gonzalez, Santos ; Buckeridge, Clare ; Hernandez‐Illas, Martha

Abstract:

Aim:

To investigate the effects of lotiglipron (PF‐07081532), a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) and/or obesity.

Materials and Methods:

Two Phase 1 randomized, double‐blind, placebo‐controlled, multiple‐ascending‐dose studies were conducted to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of lotiglipron.

Results:

Across the studies, 74 participants with T2D were treated for 28 or 42 days, and 26 participants with obesity without diabetes were treated for 42 days, following randomization to placebo or lotiglipron (target doses 10–180 mg/day, with dose titration to higher target doses). Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. There were no clinically meaningful adverse trends noted in safety laboratory tests, vital signs, or electrocardiogram parameters. In participants with T2D, lotiglipron resulted in dose‐dependent reductions in mean daily glucose. The 180‐mg dose was associated with least squares mean decreases from baseline in glycated haemoglobin (−1.61% [90% confidence interval {CI} –2.08, −1.14] vs. −0.61% [−1.56, 0.34] for placebo) and body weight (−5.10 kg [90% CI –6.62, −3.58] vs. −2.06 kg [90% CI –4.47, 0.36] for placebo) after 42 days; a similar magnitude of weight loss was seen in participants with obesity. The observed pharmacokinetic profile supported once‐daily dosing.

Conclusions:

The profile of once‐daily lotiglipron with doses up to 180 mg, as observed in these two Phase 1 studies, indicated a safety and tolerability profile consistent with the mechanism of action, with dose‐dependent reductions in glycaemic indices (T2D) and body weight (both populations) after multiple doses. Clinicaltrials.gov identifier: NCT04305587, NCT05158244.

项与 Lotiglipron 相关的新闻（医药）

2025-02-21

·抗体圈

国产Best in class出炉，傲视群雄

歌礼制药爆发了。昨日收盘后，歌礼制药发布了其口服小分子GLP-1激动剂——ASC30在美国的多队列临床Ib期数据。获得了非常好的反响。次日，歌礼制药的股价收盘时大涨35%以上，体现了投资者对该管线数据揭盲的认可。那么，应该如何理解本次数据披露，未来歌礼制药又将会走向何方？ 01 ASC30——歌礼制药的潜力管线 ASC30是歌礼制药在肥胖领域的代表性管线，是典型的GLP-1小分子激动剂，分为口服和皮下注射两个版本，目前还是全球权益的阶段。不管是皮下注射还是口服版本，二者都各有其独特的优点。在皮下注射剂型方面，ASC30开发的剂型半衰期极长，可以做到每月一次给药，而这是安进的AMG133所期望做到的给药频率，要知道AMG133可是抗体形式。而在口服剂型方面，目前来看ASC30也没有让我们失望，它的临床数据非常好。这个数据到底有多么好，可以看下图，该图是华创证券医药组整理的口服版本GLP-1类型药物的减重时间—减重百分比的坐标图。横轴代表治疗时间（以周为单位），纵轴代表减重百分比。因此，能够在越短的时间内减重幅度下降最多，方为疗效最佳。（图片来源：华创新药公众号）从图中我们可以看到，在同等时间的4周之内，ASC30已经做到了GLP-1小分子的极限，效果要好于罗氏的CT-996，并且CT-996还有其自身的问题——安全性。约85%的患者出现恶心，以及胃食管反流。呕吐、便秘、腹泻和腹部胀气在接受更积极治疗的患者中都很常见。而对于ASC30而言，则目前来看安全性问题并不大，根据歌礼制药的公告，ASC30总体耐受性和安全性均良好。未发生严重不良事件（SAE）。所有胃肠道（GI）相关不良事件（AE）均为轻度（1级）或中度（2级）。那么与GLP-1小分子化药的开山鼻祖——礼来的奥格列龙相比呢？如图所示，根据奥格列龙在临床II期试验中的数据显示，奥格列龙几个剂量组在4周时的体重变化没有太大差距，都在4%-5%左右，没有突破5%。歌礼的ASC30从目前的数据来看，优于奥格列龙是比较明显的。当然，似乎viking的VK-2735在100mg剂量组的口服剂型下，28天之后其数据要略胜一筹，作为双靶点多肽，其和小分子化药未来在生产上会存在巨大的产能差距。此外，更加值得关注的是，目前歌礼制药读出的仅仅是队列1和队列2的数据，队列3的数据还未读出。队列1和队列2的剂量分别为2毫克、5毫克、10毫克和20毫克和2毫克、10毫克、20毫克和40毫克，而队列3的数据还没有读出，队列3的剂量为5毫克、15毫克、30毫克和60毫克，达到了对列2的2-3倍，其顶线数据预计将于3月底之前读出，目前来看超越viking的VK-2735，不是没有可能。从现在来看，歌礼制药的ASC30，就是GLP-1小分子化药领域中非头对头比较的潜在best in class。 02 BD潜力巨大的市场现在来看，诸多MNC都在找机会布局小分子GLP-1市场，目前这个市场，BD潜力是非常巨大的。礼来的奥格列龙在此前的文章曾经多次提到，它可以说是这一派的开山鼻祖，目前它的临床III期数据也正被诸多投资者和从业人员期待——小分子GLP-1的first in class究竟数据几何？这决定着未来能够迭代多少GLP-1多肽药物的市场。而阿斯利康与诚益生物的BD此前也有提到过——诚益生物在奥格列龙的基础上进行微调之后开发出了ECC5004，目前该药正在平行推进超重与二型糖尿病两种适应症的临床，其中超重适应症的临床目前处于临床IIb期阶段，将于今年12月达到临床终点。诺和诺德目前看是铁了心all in胰淀素这个第二靶点，当然目前来看Amycretin的临床数据确实很不错，但众所周知，诺很诺德近年来的产能问题一直是困扰该药企的一项大难题，为此它一边新建一边收购工厂，希冀能看到产能不再困扰诺和诺德的那天。罗氏如上文所述，布局了CT-996这一小分子GLP-1化药管线，该药在7月读出了临床I期剂量递增阶段的数据。该管线也不是恒瑞自身开发，而是源于罗氏2023年12月收购Carmot Therapeutics——一家在GLP-1领域深耕的biotech，不仅拿到了小分子化药，还拿到了CT-388，CT-868等双靶点激动剂。通过32亿美元的巨额收购，罗氏顺利入局减重市场。辉瑞自不必多说，也是早期的GLP-1化药玩家之一，虽然Lotiglipron目前已经被停止研发，但Danuglipron还是在改换剂型继续推进，此外，辉瑞宣布将开发第三款口服减肥药，并且将要采用全新的非GLP-1机制，靶向与代谢调节和脂肪分解密切相关的新型通路。这款药物主要面向无法耐受GLP-1类药物的患者，同时为可能具有合并代谢紊乱或其他复杂病史的患者提供替代选择。也许辉瑞会成为差异化竞争中的重要角色。而肿瘤药巨头默沙东，也加入了这场竞争中。它选择的路与肿瘤巨头阿斯利康一样，是BD。而BD的对象，是国内的翰森制药。去年年末，翰森制药和默沙东达成了这项BD，授权产品了GLP-1小分子化药HS-10535。BD 金额：首付款1.12亿美元，里程碑付款最高达19亿美元。此外，国内巨头方面，恒瑞的小分子化药在去年以newco的方式被恒瑞打包送出海， MNC们，大多都在找机会在这个领域切下蛋糕，而这也正是歌礼制药的重大机会。目前在MNC之中，安进进行管线引进的可能性较大：安进的AMG133临床II期结果并不算理想，非常有寻求替代管线按原定计划进军减重市场的需求，它来中国市场进行小分子化药BD，寻求大分子抗体之外的差异化布局，是非常顺理成章的事情。 03 歌礼制药近况歌礼制药目前市值60亿港元，在港股18A中其实算市值较大的biotech了。它的想象力在于它手中的GLP-1管线，这决定着它的上限，当然，还有其它管线托住它的下限，代表管线便是ASC40。 ASC40可以说是歌礼制药整个药企而言的核心管线，一款选择性的脂肪酸合成酶（FASN）口服小分子抑制剂，该管线是歌礼制药从Sagimet Biosciences处license in，歌礼制药拥有其大中华区权益。由于该酶在脂肪合成中发挥着重要的作用，因此ASC40的适应症非常广泛，从座疮到肿瘤到MASH，ASC40都有布局。（图片来源：歌礼制药官网）此外，歌礼制药开发了MASH领域的热门靶点——THRβ药物ASC41，该靶点代表单品和目前放量情况，具体可参考文章《蓝海赛道开出王炸》，根据Evercore ISI分析师估计，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。此外，在减重领域的ASC47也值得关注，它同样是THRβ靶点的药物，看点在于不掉肌肉，未来的竞争对手ActRII类型的药物，例如来看来凯的LAE102以及礼来的bimagromab等。结语：歌礼制药在这一次数据读出后捅破了它上限的天花板，ASC30这次不错的临床数据大大打开了其出海BD的想象力，至于BD能不能成功，就拭目以待了。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

ASCO会议临床结果临床2期临床1期

2025-02-18

·贝壳社

谁将占领口服GLP-1的制高点？

▲点击图片，了解详情作者：黄仲平近期口服GLP-1不论是商业化上市，还是License-out，都再度活跃起来。自从与消费属性关联之后，GLP-1就注定将跑出“药王”。但便利性是消费属性的一个重要要求，注射给药的方式对仅用于消费的人群，显然依从性十分不足。口服GLP-1是解决这一痛点的最好办法，因此，这一赛道定是兵家必争之地。当前口服GLP-1的格局，还处于混沌未开阶段，不过未来璀璨的竞争局面端倪已现。 01 口服多肽GLP-1登场 2025年，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽（诺和忻）在中国全面上市。诺和忻在全球进行了12项PIONEER系列III期临床研究，其中中国2型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）最高降幅为1.6%，达标率最高可达92.3%，血压最低降低可达4mmHg，空腹血脂显著改善。口服司美格鲁肽在中国的全面上市，意味着口服GLP-1战役在中国正式打响。除了口服司美格鲁肽，中国的在研GLP-1已有不少取得了不错的进展。口服肽类药物并不是一个新概念，长久以来，研发人员都在孜孜不倦地寻找着有效的口服肽类疗法，却一直未取得突破性进展，如屡次研发失败的口服胰岛素制剂。口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。摄入的多肽制剂首先会面临唾液、胃肠道内数十种肽酶的分解，其次是胃肠道表面有厚厚的黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收；此外消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。随着渗透促进剂SNAC即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠进入了研发界的视野，司美格鲁肽的口服制剂才得以突破。经过深入探索发现，SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合。主要作用机理为：司美格鲁肽片口服进入人体后，SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解；SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性；SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收；SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。经由SNAC促进吸收之后，司美格鲁肽口服途径给药的生物利用度提高约100倍，实现了历史性突破。但是，多肽口服制剂却不是未来的主角。 02 小分子GLP-1才是主角口服剂型因开发难度较大，截至目前，全球范围内仅有约15款左右的口服GLP-1在研。不过，除了诺和诺德和礼来，其余在研项目主要为中国药企所有，口服剂型的研发已成为中国企业参与GLP-1竞争的重要路径之一。在口服剂型的研发中，存在着两个主要方向：口服多肽类GLP-1和口服小分子GLP-1。口服多肽类GLP-1已有司美格鲁肽成功获批，口服小分子GLP-1还在努力中。传统多肽药物的弊端在于其成本和产能劣势，小分子的生物利用度可以更高，同时产业化成本也会大幅降低，因此小分子GLP-1逐渐成为研发的主流。目前在研的口服剂型多为小分子GLP-1。但GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重，开发壁垒极高。口服小分子GLP-1研发进展最快的是礼来的Orforglipron。根据礼来最新表示，Orforglipron最早将于2026年初获得批准。此前的Ⅱ期试验数据，Orforglipron剂量组受试者体重降幅位于8.6%至12.6%之间，安慰剂组降幅为2.0%。36周时，剂量组体重持续下降，降幅达到9.4%至14.7%，实现了具有临床意义的显著体重减轻，达到了主要和次要终点。目前，Orforglipron已在中国启动新一项Ⅲ期临床试验。罗氏不甘寂寞，曾于2023年12月豪掷30亿美元收购Carmot Therapeutics，重新踏入减肥药领域。Carmot拥有三个GLP-1管线，包括口服药CT-996。2024年7月，CT-996的Ⅰ期临床试验结果公布：肥胖且无2型糖尿病的实验参与者在接受CT-996治疗4周后，体重减轻7.3%，安慰剂组实验参与者体重减轻1.2%。阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂，于2023年11月以1.85亿美元的首付款，最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。2024年11月，AZD5004的I期临床试验最新数据披露：经过4周的治疗，患者的体重平均减少了5.8%，同时血糖指标也得到了显著改善。国内方面，参赛者日众，除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。恒瑞医药一马当先，其HRS-7535率先进入临床III期，是首个进入III期临床的国产口服小分子GLP-1。更为令人瞩目的是，其另一款口服制剂是GLP-1R/GIPR受体激动剂大分子药物HRS9531，该药既开发有注射液剂型，也开发了口服剂型。口服剂型的临床试验已于2024年5月被核准开展。华东医药在小分子GLP-1R赛道布局颇为全面，引进+自研相结合，拥有2款候选药物：TTP273和HDM1002。TTP273片来自vTv Therapeutics，国外IIa期临床结果显示：每日1次150mg剂量组以及每日2次150mg剂量组均能降低HbA1c以及体重。目前，TTP273国内II期临床研究已完成，华东医药也顺势踏入全球研发进度第一梯队。自研创新药HDM1002进度也紧随其后，已分别在国内外申报临床。翰森制药口服小分子GLP-1的License-out，有些让人出乎意料。这款口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535尚处于临床前阶段就被默沙东相中，首付款1.12亿美元，里程碑付款19亿美元，协议总金额高达20.12亿美元。如此高价的临床前在研产品，即使在全球范围内，也是少见。翰森制药还布局了多款GLP-1产品，包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制剂），HS-20094（GIP/GLP-1R双靶周制剂），HS-10501（口服GLP-1R激动剂），是国内布局GLP-1最全面的药企之一。硕迪生物的口服非肽小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290于2024年6月公布的针对肥胖的2a期临床试验以及胶囊与片剂的药代动力学（PK）研究中取得了积极的顶线数据成果：参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p<0.0001）。特别是在第12周时，高达67%的GSBR-1290治疗组参与者成功实现了≥6%的体重减轻，33%的体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。尽管口服GLP-1的研发一片乐观景象，但“滑铁卢”并非没有。辉瑞的口服GLP-1便是典型案例。辉瑞在口服小分子GLP-1领域，做下双重布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。遗憾的是，2023年6月，辉瑞宣布放弃Lotiglipron，主要原因为Lotiglipron在II期临床试验中，入组受试者的转氨酶升高，肝功能受损。 Danuglipron读出的肥胖适应症2b期临床数据显示：相比于安慰剂，治疗26周减重5%-9.5%，治疗32周减重8%-13%。这一数据是不错的，但是在研究中观察到患者的不良事件发生率很高，高达73%的患者出现恶心，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻。因此，辉瑞也终止了Danuglipron的III临床。由此可见，不到获批的最后一刻，口服GLP-1的研发都不能掉以轻心。结语现有的GLP-1肽类药物已经展现出了巨大价值和前所未有的前景，但口服药物有更强烈诉求。多肽类口服药受限于这种因素，尽管已有成功的案例，但经由设计合成的小分子药物以可大规模制备方面的绝对优势，成为越来越多GLP-1赛道后发者的差异化重要落点。后续发展如何，贝壳社还将继续关注。参考资料： 1、各大公司官网、公报、年报等 2、民生证券、国投证券、太平洋证券研报 3、《口服多肽类药物的挑战及成功经验》，强耀科研服务，2024-4-18 4、《肽类口服给药成现实！全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批，或将成为降糖新宠？》，医学界内分泌频道，2024-09-23 5、《减肥药大战升级！礼来CEO透露：公司口服药或于明年初问世》，财联社，2025-01-14 6、《败绩接二连三，小分子GLP-1的理想与现实》，氨基观察，钛媒体APP，2023-12-04 关于贝壳社贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。往期推荐 1 批准！200亿中药龙头将并入华润医药帝国 2 杭州“六小龙”出圈背后：医药创业的“杭州模式”如何炼成？ _ 3 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。投稿请添加小助手：bioclub666

临床3期引进/卖出临床结果

2025-02-09

·空之客

【药海听涛】远在天边还是近在眼前：GLP-1的天花板之谜

随着Eli Lilly与Novo Nordisk的2024年全年业绩相继出炉，有关GLP-1药物的预期分化日渐凸显，一边是巨大的体量绝对值，另一边是增速波动的苗头，让市场对这个曾经星辰大海的药物类型，多多少少开始产生疑虑：GLP-1的天花板到底是远在天边还是近在眼前？作为吹哨人（参见我是不是可以自称GLP1“吹哨人”了？），将此前各季度对这两家企业的业绩分析放在文末，供追踪和批判。 1 整体粗看两个药物在2024年总体的增长，Semaglutide（下称“S药”）和Tirzepatide（下称“T药”）分别全年销售额$29.2b和$16.5b，二者合计$45.6b、同比2023年增长72%，如此庞大的绝对值加上一阶导增速，看起来都是冠绝人类医药史的存在。然而我们拆到各个季度以及二阶导，很容易就发现形势没有那么一片大好。季度的增长在2023年中达到高点（这也恰是产能瓶颈比较严重的时间点），而后一路下落至今，同比增速从150%降到50%多，环比增速从30%多降到10%多。不仅从季报的销售额数值，IQVIA在美国的处方量数据（对不起穷人又盗图了）也与上述现象相吻合，即处方量增速放缓的趋势肉眼可见（T药对S药的份额冲击见后文详述）。 2 糖尿病市场在T2D领域，如果刨掉季节性因素，2024年Ozempic几乎已经增长无几，Mounjaro虽然同比还有50%以上增长、但环比也已接近停滞。如上所示，见顶的信号进一步被坐实，GLP-1的总处方量走平、新处方量下滑，特别是在新处方量上首次出现S药和T药双双下滑的现象（此前往往是此消彼长）、而且已经下滑到比此前所谓的产能瓶颈时期更低的水平了，存量和增量的迹象都指向了一个解释，即GLP-1在T2D这个适应症的渗透率已经快看到头了。当然后续或许还能通过CKD/PAD等新增适应症在往上拱一拱，但应该对大数量级不会有根本性的改变。再细分到不同地区，北美市场的同比增速已经滑落到23%，北美以外市场也滑落到24%、且主要靠后发的T药贡献增速，而中国市场则已经基本上失去增速了。（注：以上三图分别是北美、北美以外和中国的T2D市场中的GLP-1药物数据） 3 肥胖市场在减肥领域，看起来还是迅速攻城略地之势，Wegovy+Zepbound在2024年合计达到了$13.3b、最新单季达到了$4.8b。然而肥胖市场正在面对跟T2D类似、但应该更早期的迹象，即虽然总处方量还在增加、但新处方量已经开始从高点回落，与产能瓶颈之前的新处方量高点已经差距不大，这还要考虑到年底两个假期囤货的正向影响。这一切可能说明，减肥市场增长的二阶导已经被限制住了。再细分到不同地区，北美市场的同比增速靠着去年底才上市的T药（Zepbound）才维持在143%，北美以外市场同比增速也只有48%。（注：以上两图分别是北美和北美以外的肥胖市场数据） 4 Semaglutide S药在2024年销售额爬到了$29.2b，距离K药的$29.5b仅一步之遥，在2025年拿下药王应该毫无悬念。然而，在整个市场增量放缓和T药存量冲击的双重压力下，至2024年底，S药的同比增速已经下滑到30%、环比更是只有10%出头了。随着T2D市场的增速在逐步枯竭，且Mounjaro加速推广、Ozempic的市场份额不断下滑（例如在美国市场ST对比为46% vs 34%），因而Ozempic至2024年底的同比增速仅10%；Rybelsus受益于在欧洲等市场的成功推广（毕竟T药还没有口服剂型），在2024年销售额$3.4b、同比增速23%；Wegovy在2024年三季度依靠欧洲上市过程的铺货取得了环比跃升，而至四季度又再度放缓，环比增速仅15%……总而言之，就没一个省心的。再拆分到各个产品和地区，Ozempic是全球各市场哑火，Rybelsus是北美完全推不动、北美以外如中国会突然贡献一点增量，Wegovy在产能瓶颈克服之后北美只能提供20%的环比增速、也是靠北美以外在三季度一波跃升。 5 Tirzepatide T药在2024年经历了二三季度的增速大起大落之后，四季度勉强有了看起来比较“正常”的增长，全年$16.5b、单季$5.4b，但同比增速还是滑落到128%、环比增速也压到了24%。当然这也大幅度偏离了此前的指引，上个季度我们的分析过四季度需要达到$6.7b。与S药相比，T药无疑是一个走在正确方向上的挑战者。T2D市场份额已经追至34% vs 46%，但受到整个适应症增速的压制，Mounjaro至2024年底的同比增速降到了60%、环比增速仅10%多；Zepbound在上市一年多之后，已经完成了市场份额对Wegovy的反超，不过近两个季度的环比增速也显著放缓，哪怕略去三季度的完全走平，也就只有24%。同样拆分到各个产品和地区，目前由于美国以外的注册审批相对滞后，仍以美国市场为主要销售来源，而Mounjaro同样可以观察到近期在美国已经涨不动了，Zepbound还能有大幅增长也相当大程度是靠打劫Wegovy的美国市场份额。有关四季度再次不及预期，Eli Lilly再度祭出了“存货大法”，我们还记得二季度是存货增加、三季度是存货下降、四季度这会则是未能像以前惯常那样年底假期前囤货，咱就也不知道为什么2024年的假期就不灵了。电话会上还给出了具体影响幅度，即按惯常渠道里应该有14天存货、而2024年底只有10天，那我们就按少了4天存货进行简单粗暴的调整，其实也并不太影响以上结论。至于老生常谈的产能瓶颈问题，从二季度开始ST两药在FDA官网上不再处于短缺药品清单，直到2024年12月20日（实际上10月2日就已经有过决定、但被仿制药供应商申诉了），FDA正式宣布T药从2022年底开始的短缺问题已经解决，仿制者在60-90天内需停止任何仿制（说实话在此之前我都没听说过FDA是允许短缺专利药品被仿制的）。公司在此前宣称“2024年下半年产能较2023年下半年扩张1.5倍”之后，又更新了版本为“2025年上半年产能较2024年上半年扩张1.6倍”，问题是现在产能又不紧缺了，。公司估计也是被2024年不及预期导致的“戴维斯双杀”搞怕了，对2025年的业绩指引保守了许多。虽然没有明确提及T药的具体预期，从全公司$58-61b来倒推，T药中位预期在$30b以下（很接近S药2024年的水平），同比增速将继续下滑到80%左右，季度环比增速则会在15%以下、这可比三季度电话会提到25%的环比预期大大下调了。于是，四季度电话会上终于有脾气爆的分析师站出来“贴脸开大”了（虽然也要用apologize来铺垫），我读起来的感觉差不多就是“最近几个季度让市场对肥胖市场出现了这么多担忧，你们这帮人就从来没反思过是不是自己想太多了吗？”然而公司的回答差不多就是“如答”，表示确定一定肯定这就是个星辰大海。如今的医药行业，几乎是全球看LLY/NVO、这两家看S/T的局面，而这两个汇聚全行业目光的品种在过去几个季度陆续轮流出现了增长停滞和不及预期的现象，不得不引起了很多对GLP-1空间的隐忧，究竟需求的拐点是否已经进入视野范围？往期GLP-1相关分析【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年上半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】主流技术方向谁说了算：2022年下半年全球大药企核心产品管线进展总览【医苑观畴】2023年上半年全球大药企核心进展总览【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：礼来LLY 【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：礼来LLY 【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：礼来LLY 【医苑观畴】2024年一季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO 【医苑观畴】2024年二季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO（重大修改重发）【医苑观畴】2024年三季度海外药企进展更新：诺和诺德NVO 【药海听涛】GLP-1真的能成为“肥宅快乐药”吗？【药海听涛】革命不分先后：GLP-1之争礼来加速剑指诺和诺德【药海听涛】小无相功 vs 六脉神剑：口服GLP-1药物的不对称竞速【药海听涛】GLP-1虽好，可不要贪杯哟【药海听涛】口服小分子GLP-1自折一臂：Pfizer停止开发Lotiglipron 【药海听涛】乔峰vs段誉：激烈到离谱的GLP-1双雄之争【药海听涛】边际获益是王道：Pfizer口服GLP-1再折一臂【药海听涛】回眸的代价：Roche以31亿美元收购GLP-1药企Carmot 【药海听涛】获益不明显≈明显没获益：硕迪小分子GLP-1二期数据“不佳” 【药海听涛】一山更比一山高：诺和诺德GLP1+Amylin激动剂一期临床结果惊艳【药海听涛】GLP-1也不是万能的：2024年欧肝会NASH药物数据更新【药海听涛】全拿下，一扫光：GLP-1真的会杀死NASH市场吗？【药海听涛】拮抗还是干不过激动：Amgen公布减肥药MariTide二期数据

100 项与 Lotiglipron 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波多黎各	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05788328 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	DE (Period 1: DE 150 mg)	餘壓選窪廠觸選製艱廠(窪積簾夢積獵顧糧膚選) = 憲憲遞簾選壓廠簾築觸餘築窪繭選蓋獵鬱鏇淵 (鏇窪襯簾構襯鑰繭餘憲, 43) 更多	-	2024-11-15
				DE+PF-07081532 (Period 4: DE 150 mg + PF-07081532 80 mg QD)	餘壓選窪廠觸選製艱廠(窪積簾夢積獵顧糧膚選) = 簾簾蓋鏇蓋壓壓蓋襯膚餘築窪繭選蓋獵鬱鏇淵 (鏇窪襯簾構襯鑰繭餘憲, 38) 更多
NCT05510245 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 功能障碍	18	PF-07081532 (Mild Renal Impairment)	願製獵衊獵窪醖鹹淵觸(範獵膚壓窪餘淵願膚獵) = 願願糧鏇憲鏇簾齋製夢遞鬱齋廠餘蓋壓膚糧範 (醖廠鬱觸獵醖鑰繭選顧, 50) 更多	-	2024-11-05
				PF-07081532 (Moderate Renal Impairment)	願製獵衊獵窪醖鹹淵觸(範獵膚壓窪餘淵願膚獵) = 齋範鏇憲衊醖鹽鬱醖齋遞鬱齋廠餘蓋壓膚糧範 (醖廠鬱觸獵醖鑰繭選顧, 24) 更多
NCT05652647 (CTgov)	临床1期	-	6	[14C]PF-07081532 (Period 1: [14C]PF-07081532 30 mg Oral)	簾鹹鏇繭鬱齋壓壓選廠(廠膚觸餘夢淵遞製膚夢) = 鹹艱餘範簾網積選鹽繭窪鏇簾築鏇積艱壓壓齋 (築齋憲壓鹽糧壓鏇餘醖, 0.6) 更多	-	2024-09-24
				[14C]PF-07081532+PF-07081532 (Period 2: PF-07081532 30 mg Oral + [14C]PF-07081532 100 µg IV)	網夢糧鹽憲鑰鏇蓋膚鹹(築醖壓遞鑰衊鏇窪獵廠) = 顧夢積簾蓋積網觸鑰製壓觸淵選鹽願憲鏇築齋 (鏇範積範蓋願積鑰餘襯, 32) 更多
NCT05745701 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Lotiglipron (Active Comparator: Period 1: Lotiglipron)	簾鬱蓋網選簾築範憲選(齋衊構淵醖憲築顧獵糧) = 憲鏇壓憲膚網選夢鹹膚膚齋淵鑰遞鬱鬱窪選衊 (糧願遞窪構窪糧顧膚簾, 49) 更多	-	2024-09-23
				Cyclosporine+Lotiglipron (Experimental: Period 2: Lotiglipron + Cyclosporine)	簾鬱蓋網選簾築範憲選(齋衊構淵醖憲築顧獵糧) = 廠製醖製夢艱衊積簾積膚齋淵鑰遞鬱鬱窪選衊 (糧願遞窪構窪糧顧膚簾, 62) 更多
NCT05478603 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-07081532 (Without Hepatic Impairment)	築構醖廠蓋鑰獵願壓廠(膚醖餘蓋願鏇鹹鏇鏇憲) = 鹹廠築觸製鹽鏇網窪遞構觸範淵構顧夢鏇窪鹹 (範鑰壓範蓋獵鹽網襯遞, 10) 更多	-	2024-08-22
				PF-07081532 (Mild Hepatic Impairment)	築構醖廠蓋鑰獵願壓廠(膚醖餘蓋願鏇鹹鏇鏇憲) = 膚艱窪網製觸壓製鬱願構觸範淵構顧夢鏇窪鹹 (範鑰壓範蓋獵鹽網襯遞, 18) 更多
NCT05158244 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	34	Placebo (Placebo (Type 2 Diabetes Mellitus [T2DM]))	積積醖網繭廠蓋繭願範 = 齋齋齋範夢顧鬱糧襯壓襯積糧襯衊繭顧膚築醖 (願餘蓋簾獵積鏇齋鑰範, 廠範鹽艱淵鑰齋顧積選 ~ 鬱選簾鬱鑰齋壓衊製醖) 更多	-	2024-08-12
				PF-07081532 (PF-07081532 20-60 mg (T2DM))	積積醖網繭廠蓋繭願範 = 鹹遞築積獵製遞顧鏇鏇襯積糧襯衊繭顧膚築醖 (願餘蓋簾獵積鏇齋鑰範, 願獵範選壓繭網壓窪窪 ~ 鬱製鹹廠淵願築艱餘廠) 更多
NCT05158244 \| NCT04305587 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	74	Lotiglipron 10mg/day	廠築鏇壓選鏇夢遞鏇積(蓋網遞構製壓夢醖糧獵) = Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. 艱齋鑰鹽顧鬱繭艱淵遞 (願壓築願蓋網衊艱鏇構 )	积极	2024-08-01
				lotiglipron 180-mg (T2D)
NCT04305587 (Phase 1, CTgov)	临床1期	2型糖尿病	66	Placebo (Placebo Part A)	醖餘築廠鑰窪願遞顧鏇 = 製鏇餘廠淵選醖積製遞鏇範膚選獵夢醖顧夢淵 (膚獵積廠淵製鹹鏇鹽壓, 遞艱獵衊襯窪糧淵夢網 ~ 衊鑰網鏇壓餘製築鏇積) 更多	-	2024-02-05
				PF-07081532 (PF-07081532 10 mg Part A)	醖餘築廠鑰窪願遞顧鏇 = 獵糧蓋鑰顧壓餘製齋鹹鏇範膚選獵夢醖顧夢淵 (膚獵積廠淵製鹹鏇鹽壓, 鏇鹽築壓艱鏇夢蓋範繭 ~ 範壓築衊構網蓋製壓顧) 更多
NCT04305587 (Phase 1, EASD2022)	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	-	PF-07081532	艱繭獵鏇簾繭鹹鏇夢蓋(選遞簾衊蓋糧簾遞齋夢) = Most adverse events were mild and consistent with the mechanism of action. No clinically significant, adverse trends in laboratory measures, electrocardiogram or vital sign abnormalities were apparent. 鑰膚襯鏇積餘衊簾艱簾 (壓廠餘憲製積鹽蓋範積 )	积极	2022-09-21
NCT05158244 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	34	PF 07081532	壓簾夢簾繭窪膚鹹窪鑰(獵膚襯窪夢顧觸繭鑰簾) = 糧獵願鬱簾願簾襯壓夢簾醖構願獵獵獵顧鑰構 (淵蓋餘築積鏇繭膚顧糧 ) 更多	积极	2022-08-10
				Placebo	壓簾夢簾繭窪膚鹹窪鑰(獵膚襯窪夢顧觸繭鑰簾) = 壓襯艱醖簾觸窪餘構鏇簾醖構願獵獵獵顧鑰構 (淵蓋餘築積鏇繭膚顧糧 ) 更多