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项与 Lotiglipron 相关的临床试验A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS
The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
Male or female who are 18 years of age or older.
Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.
A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS
This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.
A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS
Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.
100 项与 Lotiglipron 相关的临床结果
100 项与 Lotiglipron 相关的转化医学
100 项与 Lotiglipron 相关的专利（医药）
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项与 Lotiglipron 相关的新闻（医药）GLP-1减肥药，是近年各大药企的发力点，其供不应求的广泛市场和上不封顶的潜在销售，点燃了药企的热情。
在目前已有Zepbound（礼来）和Wegovy（诺和诺德）的针剂减肥药市场中，不少药企正在尝试开发口服减肥药，试图以口服药版本的优势实现弯道超车。
国外罗氏、辉瑞、维京疗法（Viking Therapeutics），以及国内的恒瑞、锐格医药等公司都在开发口服GLP-1减肥药，但是这并不容易，因为诺和诺德和礼来的口服版本已经推进到了后期。
诺和诺德和礼来的后期口服减肥药
诺和诺德的GLP-1药物共有三种在售，分别是Ozempic（注射用降糖药），Wegovy（注射用减重药）和Rybelsus（口服降糖药）。口服GLP-1减肥药物还未上市销售，但是已经推进了后期研究。
2023年5月，诺和诺德公布了其口服semaglutide（口服版司美格鲁肽）的3a期试验OASIS 1进展，接受Semaglutide 50mg治疗的患者在68周后体重减轻了17.4％，而使用安慰剂则减轻了1.8％；此外，在Semaglutide 50 mg的患者中，有89.2％在68周后体重减轻了5％或更多，而使用安慰剂的这一比例为24.5％。
诺和诺德称临床试验显示出该口服药具有统计学意义的显著减肥效果，与注射剂相比，减肥疗效相当。
礼来的口服药版本Orforglipron也已经推进了后期研究——2023年8月，礼来启动一项国际多中心（含中国）3期临床研究（ATTAIN-1研究），在肥胖或超重伴体重相关合并症的受试者中评价orforglipron与安慰剂相比的有效性和安全性
2023年6月23日，礼来公布了orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性体重管理的2期临床试验数据，结果显示，orforglipron达到了疗效评估的主要和次要终点，并在至少有一种体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的肥胖或超重成人中显示出临床显著的体重减轻。
尽管诺和诺德和礼来的口服减肥药已经推进了后期，但毕竟还没有真正获得批准，因此乾坤未定，你我皆是黑马，秉持这种信念，不少药企正在对口服减肥药发起进攻。
罗氏口服减肥药明年进中期
2023年12月，罗氏以近30亿美元收购Carmot Therapeutics的大动作，向市场宣布将重新踏足减肥药领域。延伸阅读：27亿美元，罗氏进军减肥药市场
在这笔交易中，罗氏获得了三款GLP-1管线——CT-388（GLP-1/GIP双重受体激动剂,每周一次皮下注射）、CT-996（GLP-1激动剂,每天一次口服）、CT868（GLP-1/GIP双重受体激动剂,每天一次皮下注射）；CT-388和CT-996可用于减肥药，CT868则是专门被开发用于治疗2型糖尿病。
在本月的早些时候，罗氏公布了CT-996的1期研究数据，数据显示：CT-996组的体重显著降低了7.3%，而安慰剂组体重减轻仅为1.2%（P<0.001）。药代动力学数据支持CT-996每日口服一次的给药方案。
根据罗氏最近在电话分析中披露的时间表，CT-996将于明年推进中期研究。
相较CT-996，每周一次皮下注射的CT-388的进度要更快一些，CT-388将于本季度进行2期研究。CT-388的1期临床数据显示：经过24周的治疗，受试者的平均体重减轻了18.8%（p<0.001）。
但是有分析师指出，随着大规模的后期试验的展开，意味着其进入市场后，可能是同类产品的“第四或第五种”。
罗氏解释，Carmot药物具有独一无二的特性，使其具有差异化。以及罗氏还收购了其他的一系列资产，其中一些能够与内部管线中的药物相结合，以帮助在减肥期间保持肌肉质量。
——这也许会是罗氏的优势。
辉瑞屡败屡战
实际上，辉瑞是最先跟进口服GLP-1减肥药的药企之一，但是辉瑞也是跟头摔得最恨的那个。
辉瑞开发了两款口服GLP-1减肥药Lotiglipron（每日口服一次）和danuglipron（每日口服两次)），但是这两款药物在2023年先后因为安全和耐受性问题遭到了终止。
延伸阅读：
测出安全隐患，辉瑞中止一款GLP-1口服减肥药
掉队的“宇宙大药厂”，减肥药再终止
但是在2024年7月11日，辉瑞重新捡起danuglipron的开发，并将其原本一天两次的剂型更改为一天一次的优选缓释制剂。
danuglipron在先前的临床中显示出不错的减重效果，在2期试验数据中，600多名肥胖成人接受了不同剂量的danuglipron治疗。数据显示，在32周后，患者减重6.9%到11.7%不等，在26周后，减重4.8%到9.4%不等。
但其不良反应发生率很高，临床试验中相当一部分患者因无法忍受而停用danuglipron，不同剂量组均有50%以上的停药率。
尽管辉瑞在发布这一消息后，股价上涨。但仍有分析师对此持质疑态度，认为这只是辉瑞试图增加收入点的无奈之举。
黑马维京
2024年7月25日，Viking Therapeutics（维京疗法）在2024第二季度业绩报告中透露：其GLP-1/GIP双受体激动剂VK2735将跳过2b期临床试验，直接进入3期。消息发布当天，该公司的股价涨幅一度超过30%。
VK2735有两个版本，一个是皮下注射版本，一个是口服版本，跳过2b期的是皮下注射版本。
每周一次皮下注射的VK2735的2期临床数据显示：在第13周结束时，VK2735组的患者平均体重相比基线水平降低了14.7%；与安慰剂相比，平均体重下降13.1%。此外，VK2735的所有队列的体重在13周内是渐近下降的，并没有显示出稳定的证据，意味着在13周后延长治疗中，可以进一步减轻体重。
——该结果被认为具有能够威胁到Zepbound和Wegovy的潜力。由于VK2735的皮下注射版本的积极结果，VK2735的口服药也被寄予厚望。
同时口服版本的VK2735在1期临床中，也显示出：在28天的窗口期内，口服VK2735的患者表现出剂量依赖性的体重下降，相较基线下降5.3；与安慰剂相比，平均体重下降3.3%；同样显示体重渐近下降，没有观察到减重平台期。安全性和耐受性方面，28天的每天一次口服VK2735被证明是安全且耐受性良好的。
Viking Therapeutics预计将于2024年第四季度，推进口服VK2735的2期临床。
恒瑞的口服GLP-1出海
恒瑞有三款减重相关的GLP-1药物，分别是HRS-7535、HRS9531，均已进入临床。
HRS-7535是恒瑞自研的口服小分子GLP-1药物HRS-7535，适应症有两个，分别为2型糖尿病和肥胖，均处于临床II期研究。辉瑞在2023 ADA年会上，披露了在MAD中，使用HRS-7535的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38 kg，半衰期（t1/2）为5.28~9.08h。根据ClinicalTrials.gov，减重适应症的II期主要结果将于今年11月读出，预计2025年2月研究完成。
HRS9531是一款口服GLP-1/GIP双重受体激动剂。辉瑞在2023 ADA年会上披露了数据：在SAD中，体重下降呈剂量依赖性，8.1mg组第8天时平均最大减重幅度为3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg组第29天时（治疗4周后）的平均减重幅度范围为4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg组第36天时的减重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。
值得注意的是，恒瑞已经将HRS-7535、HRS-7535、以及一款肠促胰岛素产品（HRS-4729）授权给美国公司Hercules，首付款和近期里程碑总计1.1亿美元。
华东医药从引进转向自研
华东医药有两款口服的小分子GLP-1，一款是与vTv Therapeutics LLC合作的TTP273，一款是全资子公司杭州中美华东制药有限公司的HDM1002。
2023年12月，vTv Therapeutics宣布接到华东医药通知，后者表达了终止与vTv Therapeutics关于口服GLP-1受体激动剂小分子创新药TTP273的授权合作的意向。
延伸阅读：华东医药终止开发一款GLP-1R激动剂
华东医药转而大力开发自研的HDM1002，HDM1002已经推进至2期临床。2024年6月，HDM1002用于超重或肥胖人群的体重管理的中国2期临床试验完成全部受试者入组。
此外，华东医药在GLP-1领域进行了广泛布局，包括司美格鲁肽、利拉鲁肽等类似药物，以及小分子GLP-1受体激动剂、GLP-1R/GIPR双靶点激动剂、GLP-1R/GCGR/FGF21R三靶点激动剂等创新药。
锐格医药
2024年3月8日，锐格医药宣布启动口服小分子GLP-1受体激动剂RGT-075治疗肥胖的二期临床试验，并完成首例患者入组，顶线数据预计2024年下半年读出。
有趣的是，辉瑞曾因锐格医药的RGT-075结构相似，指控抄袭danuglipron。不过后来达成了和解。
小结
国内还有不少公司在研发口服GLP-1减肥药，包括先为达、信立泰、海思科、闻泰医药、德瑞智药、质肽生物、甘李药业、通化东宝等等。
相较于皮下注射，口服制剂具有更大的便利性，同时能够提高患者依从性，降低成本，这也是各大药企追求口服片制的主要原因。
（如有错漏，欢迎留言指出！）
参考资料：
1.https://www.biopharmadive.com/news/roche-carmot-oral-obesity-drug-phase1-data/721588/
2.https://www.biopharmadive.com/news/roche-obesity-plans-carmot-schinecker-second-quarter/722414/
3.https://www.biopharmadive.com/news/viking-obesity-drug-study-results-zepbound-wegovy/708622/
4.https://ir.vikingtherapeutics.com/2024-07-24-Viking-Therapeutics-Reports-Second-Quarter-2024-Financial-Results-and-Provides-Corporate-Update
5.Healthcare Weekly《隐藏在恒瑞GLP-1交易后的细节及推测》
6.凯莱英药闻《恒瑞医药：口服GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531片的临床试验申请获NMPA受理》
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众所周知，辉瑞近年来在GLP-1类减肥药上的尝试非常失败，Lotiglipron和danuglipron两款小分子GLP-1口服剂临床在2023年先后因为安全和耐受性问题遭到了终止，但在上周（7月11日），辉瑞又将danuglipron重新拿了出来，将原本一天两次的剂型更改为一天一次的优选缓释制剂。
这一消息发布后，引发辉瑞的股价上涨，自消息发布的11日以来，上涨势头迅猛。
但是最近也有诸多业内人士质疑辉瑞的这一做法并不靠谱，毕竟danuglipron本身是一个曾经失败过的产品。来自业界的质疑声巧妙地与辉瑞增长的股价呈现出相反的态势。danuglipron本身是否靠谱成为了争论的焦点。
Danuglipron值得担忧的问题
Danuglipron之前的研发失败主要归因于耐受性问题，给药32周，患者在各种剂量下均出现了显著的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和腹泻等。这些不良反应严重影响了患者的用药体验和依从性，不同剂量组均有50%以上的停药率，而相比之下安慰剂组停药率为40%。
这一停药率实际上也相当之高，显然这表现出辉瑞并没有做好当时患者的临床设计和管理，患者很容易就会被司美格鲁肽等药物吸引走。
而在数据方面，虽然当时确实达到了体重减轻的临床终点，但过高的停药率阻碍了这款药物的应用，也使得临床被迫停止，让辉瑞只能去开发一日一次的danuglipron。
而实际体重减轻比率来看，之前一天2次给药的IIb期试验中，体重的平均下降范围为-6.9%至-11.7%，显然Danuglipron也并不是目前出现的一堆能减轻15%以上的GLP-1多重激动剂的对手（罗氏，礼来，信达）。
如果减少剂量到一天一次，反而需要担心是否能够达到原本实现的体重减轻临床终点。而接下来就是要和其他同赛道药物比较疗效，例如要和硕迪生物的GSBR-1290，阿斯利康和诚益生物的ECC5004，礼来的Orforglipron，罗氏的CT-996等一系列药物最对比。
最有趣的是之前辉瑞方面曾经指控锐格医药的RGT-075因为结构相似，抄袭danuglipron。
虽然后来达成了和解，现在要是被锐格医药的RGT-075数据比下去，岂不是一个复仇者联盟啪啪打脸老东家的爽文故事。（RGT-075的II期减重临床数据预计将在2024年下半年发布，让我们拭目以待）
而最具有威胁性的还是患者管理和临床设计。
是否还要选择安慰剂作为临床对照？
如何保证停药率不会再那么高？
在大量更好临床数据的轰炸下，患者是否会因为看到其他药物更好的数据，更可接受的安全性而选择中途退出临床尚未可知，这对于辉瑞的临床管理和试验设计提出了更高的要求。
分析师们的担忧
古根海姆证券公司的医疗股票研究分析师Vamil Diva指出，辉瑞选择肥胖这一赛道的举措更像是某种绝望的举措，只是试图以某种方式在减肥领域前进。
事实上也正如Diva担忧的，实际上可以看到辉瑞在过去1-2年间不断经历销售额下滑。后新冠时代褪去了笼罩在辉瑞身上的神话光环，展现出这家药企寻求新管线新收入点的无穷渴望。
顶级投行Leerink的分析师David Risinger则暗示辉瑞对于未来销售额预测都不一定准确，在2022年12月时，辉瑞预计口服GLP-1的销售额将达到100亿美元的峰值，当时这家公司手上还有Lotiglipron和danuglipron两款小分子口服制剂，倒是在尽力吹捧Lotiglipron，但后来就遇到了转氨酶升高问题，导致Lotiglipron被放弃。
现在danuglipron即使能够上市，实际上能够达到的销售额峰值也会和当时辉瑞预计的相去甚远。
David Risinger依据他们自己的模型预计，到2032年，danuglipron的销售额为24亿美元。主要是因为相对于肽和生物制剂而言，制造小分子更容易。
显然这个数值和辉瑞预估的100亿峰值相去甚远，2032年以后没几年可能就要面临专利悬崖的问题了。
总结
总的来说，辉瑞算是在此前的失利中逆风前行，采用一日一次的danuglipron可能是该公司竞争肥胖市场的必经之路，CSO的离职这个时间点的消息倒是耐人寻味。
正文共：1596字 1图
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2023年，辉瑞相继终止了两款GLP-1口服小分子激动剂，Lotiglipron和danuglipron（一日两次）的临床开发。
失意后的辉瑞，决定再试一次。
2024年7月11日，辉瑞宣布基于目前正在进行的1期药代动力学研究结果，确定推进其剂型改良版danuglipron（一日一次）。
该研究旨在探索原剂型danuglipron与三种改良剂型danuglipron（不同剂量/释放速率）单次给药后的PK和安全性。
结果支持每日一次给药的药代动力学特征，其安全性与之前的danuglipron研究一致，在超过1400名研究参与者中未观察到肝酶升高。
因此，辉瑞计划将于2024年下半年启动该剂型改良版danuglipron的剂量优化研究，以评估多个剂量的疗效和安全性。
受消息面影响，辉瑞股价盘初上涨了3.1%，截止收盘涨幅为1.09%。与之对应，礼来与诺和诺德股价相应下跌。（非主要影响因素）
GLP-1的火热，不言而喻。根据辉瑞的预计，减肥药市场将在未来十年内增长至约1300亿美元，而口服药片有望占据该市场的约三分之一。
如此一大块蛋糕，谁都无法割舍。有行业人士笑称“PD-1洗澡，GLP-1游泳”，无论Biotech，还是MNC，管线中多少都要有一个GLP-1项目。
辉瑞也不例外，但其研发进程并不顺利。
2023年6月，辉瑞宣布终止每日一次Lotiglipron的临床开发，根据其药代动力学数据，治疗组人群出现了转氨酶升高的情况，这是一种肝细胞受损的信号。
而这，还只是刚刚开始。2023年12月，辉瑞再次宣布，终止其另一款口服GLP-1小分子激动剂danuglipron（一日两次）的临床开发，原因还是安全性问题。
在其针对肥胖症的IIb期研究中，治疗组胃肠道反应发生率（恶心73%，呕吐47%，腹泻25%）较高，且在不同剂量下的停药率均超过50%，远高于安慰剂组约40%的比例，表明该药物在部分患者中的耐受性较差。
如今，辉瑞虽然决定“复活”了danuglipron，并推出QD改良版，但能否解决安全性问题？仍是未知。
目前，在辉瑞的临床管线中，有三款肥胖/糖尿病候选产品。除danuglipron之外，还有另一款口服GLP-1受体激动剂PF-06954522，尚处在临床1期。
至于另一款PF-07976016，靶点并未披露，同样处在临床1期阶段。
如此临床进展，无疑落后竞品太多。即便，辉瑞成功在不牺牲danuglipron既往疗效的情况下，解决了安全性问题，市场还会给机会吗？
截止目前，司美格鲁肽口服版Rybelsus虽仍是全球唯一上市的口服GLP-1RA，但礼来的小分子GLP-1R激动剂Orforglipron也紧跟其后，且与danuglipron一样，同为每日1次口服片剂，目前处在III期阶段。
不少MNC，更是选择直接摘果，如罗氏收购Carmot Therapeutics快速实现口服GLP-1RA的布局。
至于国内，硕迪生物的GSBR-1290；恒瑞的HRS-7535、信立泰的SAL0112等众多口服GLP-1RA的临床进度均超过了辉瑞的danuglipron改良版。
未来，辉瑞能否“蹭上蛋糕上的奶油”，拭目以待。
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100 项与 Lotiglipron 相关的药物交易
