A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO ESTIMATE THE EFFECT OF PF-07081532 ADMINISTRATION ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF DABIGATRAN AND ROSUVASTATIN IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

The purpose of the study was to understand the effect of PF-07081532 on the movement of Dabigatran and Rosuvastatin into, though, and out of the body in healthy overweight or obese adult participants. This study also aims to collect data on safety and how tolerable the study medicine is.
The study is seeking for participants who are:
* Male or female who are 18 years of age or older.
* Healthy but are overweight or obese. Participants will receive dabigatran and rosuvastatin as single doses by mouth 3 times during the study. The amount of the study medicine PF-07081532 will be adjusted over time until any interactions are seen.
PF-07081532 is taken daily by mouth in 8 Study Periods while admitted into the study clinic over 53 days. Once discharged from the study clinic, participants will have a follow-up visit 7 to 10 days post last dose of study medicine. Then another follow-up via telephone contact, 28 to 35 days post last dose of study medicine.

开始日期2023-03-27

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05745701

/ Completed临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF ITRACONAZOLE AND CYCLOSPORINE ON THE SINGLE-DOSE PHARMACOKINETICS OF PF-07081532 IN OVERWEIGHT OR OBESE ADULT PARTICIPANTS

This is a Phase 1, open-label, fixed-sequence, 3-period study to evaluate the effect of multiple doses of itraconazole and a single dose of cyclosporine on the single-dose PK of PF-07081532 in otherwise healthy, overweight or obese, adult female and male participants.
The 3 study periods will be conducted consecutively without a break.

开始日期2023-02-22

申办/合作机构

Pfizer Inc.

NCT05671653

/ Terminated临床1期

A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED-SEQUENCE STUDY TO EVALUATE THE EFFECT OF TWO STEADY-STATE DOSE LEVELS OF PF-07081532 ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, OMEPRAZOLE AND AN ORAL CONTRACEPTIVE, AND THE EFFECT OF STEADY-STATE SEMAGLUTIDE ON THE PHARMACOKINETICS OF SINGLE-DOSE MIDAZOLAM, IN OBESE ADULT FEMALE PARTICIPANTS

Two different groups of healthy volunteers will be chronically treated with GLP-1 drugs PF-07081532 or alternatively Semaglutide. The effect of these GLP-1 drugs on a single dose of the common sedative medication midazolam blood levels will be measured. The effect of chronic PF-07081532 on single doses of the common stomach acid medication omeprazole, and common birth control medication blood levels will also be measured. The hypothesis is that chronic administration of the GLP-1 drugs will minimally affect blood levels from these common medications.

开始日期2023-01-19

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与 Lotiglipron 相关的临床结果

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100 项与 Lotiglipron 相关的转化医学

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100 项与 Lotiglipron 相关的专利（医药）

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项与 Lotiglipron 相关的文献（医药）

2025-08-26·CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY

"Next-in-class" GLP-1R Danuglipron- and Lotiglipron-like Agonists: A Patent Review (2020-2024)

Article

作者: Ivanov, Roman A. ; Saliev, Alexandr Yu. ; Salakhov, Tagir L. ; Tolkacheva, Elena V. ; Chernyshov, Vladimir V. ; Balakin, Konstantin V.

Background::

GLP-1 receptor peptide agonists have revolutionized type 2 di-abetes mellitus and obesity treatment, primarily through injection-based therapies. Small-molecule GLP-1 receptor agonists allow oral administration, but none are clini-cally established. Pfizer's danuglipron and lotiglipron, presented in 2018-2019, were "first-in-class" drug candidates, becoming prototypes for "next-in-class" drug develop-ment.

Objective::

This review summarizes "next-in-class" GLP-1 receptor agonists developed, identifying different relationships between the molecular structure and functional activi-ty of agonists.

Methods::

Patents containing danuglipron- and lotiglipron-like agonists from January 2021 to July 2024 were browsed in databases, such as Espacenet and Google Patents, using specified keywords. Over 5,000 compounds from 67 patent publications were an-alyzed.

Results::

Our analysis identified some key general SAR trends. The presence of a car-boxyl group leads to highly active agonists, but replacing it with bioisosteric analogs may improve the ADME profile of the target compounds. The introduction of specific privileged fragments, as well as the replacement of 1H-benzo[d]imidazole nucleus or (S)-oxetan-2-ylmethyl substituent in the prototype structure with bioisosteric heterocy-cles, may be viable approaches. The replacement of 1,4-disubstituted piperidine linked with its (S)-2-methyl-substituted homologue or O, N-disubstituted piperidin-4-ol may also result in highly potent agonists. Additionally, the classic 2,4-EWG-disubstituted benzyl alcohol residue allows significant variability.

Conclusion::

Despite the limited clinical success of danuglipron and lotiglipron, as well as the inherent problems associated with the complex nature of GLP-1R signaling, the current state of research and the abundance of novel, promising chemotypes of highly potent compounds suggest that approved GLP-1R agonists may emerge in the coming years.

2025-01-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Evaluation of an oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, lotiglipron, for type 2 diabetes and obesity: A dose‐ranging, phase 2, randomized, placebo‐controlled study

Article

作者: Buckley, Gina ; Vasas, Szilard ; Haggag, Amina Z. ; Frederich, Robert ; Amin, Neeta B. ; Palmer, Alexandra ; Zhu, Qi ; DuBrava, Sarah J. ; Tsamandouras, Nikolaos ; Johnson, Margot ; Schuster, Tilman ; Zmuda, Witold ; Smith, Timothy R.

Abstract:

Aim:

The aim was to investigate the effects of lotiglipron, a once‐daily, oral small‐molecule glucagon‐like peptide‐1 (GLP‐1) receptor agonist, in participants with type 2 diabetes (T2D) or obesity.

Materials and Methods:

A phase 2, randomized, double‐blind, placebo‐controlled, dose‐ranging study investigated the efficacy and safety of lotiglipron. The study was terminated early for safety reasons after routine data and monitoring review. The planned analyses for the end points were modified prior to unblinding the study.

Results:

In total, 901 participants were treated with at least one dose of the study drug (T2D cohort: n = 512, obesity cohort: n = 389). Although the majority of participants who were randomly assigned to higher doses did not reach their target maintenance dose, statistically significant changes in HbA1c and body weight were observed. In the T2D cohort, reductions in HbA1c were observed across all lotiglipron doses at week 16 (p < 0.0001), with least squares mean decreases up to −1.44% (90% confidence interval [CI]: −1.63, −1.26) (lotiglipron 80 mg), versus placebo, −0.07% (90% CI: −0.25, 0.11). In the obesity cohort, decreases in body weight were observed across all lotiglipron doses at week 20 (p < 0.01), up to −7.47% (90% CI: −8.50, −6.43) (lotiglipron 200 mg, five‐step titration), versus placebo, −1.84% (90% CI: −2.85, −0.83). Across cohorts, the most frequently reported treatment‐emergent adverse events were gastrointestinal related (most mild to moderate severity), with nausea being the most common (ranging from 4% [placebo] to 28.8% [80 mg] in the T2D cohort and 12.5% [placebo] to 60.6% [200 mg, four‐step titration] in the obesity cohort). Transaminase elevations were observed in a subset of participants (6.6% and 6.0% of participants on lotiglipron in the T2D and obesity cohorts, respectively, compared with 1.6% on placebo in the obesity cohort).

Conclusions:

The efficacy (HbA1c and/or body weight) of a range of lotiglipron doses was demonstrated in T2D and obesity cohorts. The safety profile was largely consistent with what has been previously known about the mechanism of action. Our results are unique in reporting elevations in liver transaminases in a subset of participants treated with lotiglipron, with attempts to identify the at‐risk population unsuccessful and therefore clinical development of lotiglipron terminated.

ClinicalTrials.gov:

NCT05579977.

2024-12-18·Science Translational Medicine

The pharmacological basis for nonpeptide agonism of the GLP-1 receptor by orforglipron

Article

作者: Willard, Francis S. ; Suter, Todd M. ; Emmerson, Paul J. ; Padgett, Leah R. ; Hewitt, Natalie ; White, Alex ; O’Farrell, Libbey S. ; Peterson, Jeffrey A. ; Sangwung, Panjamaporn ; Liu, Zhaomin ; Wainscott, David B. ; Coskun, Tamer ; Ruble, J. Craig ; Cox, Amy L. ; Sloop, Kyle W. ; Showalter, Aaron D. ; Snider, Brandy M. ; Dunbar, James D. ; Stutsman, Cynthia ; Coutant, David E. ; Woerly, Eric M. ; Ai, Minrong ; Droz, Brian A.

Orally bioavailable, synthetic nonpeptide agonists (NPAs) of the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) may offer an effective, scalable pharmacotherapy to address the metabolic disease epidemic. One of the first molecules in the emerging class of GLP-1R NPAs is orforglipron, which is in clinical development for treating type 2 diabetes and obesity. Here, we characterized the pharmacological properties of orforglipron in comparison with peptide-based GLP-1R agonists and other NPAs. Competition binding experiments using either [ 125 I]GLP-1(7-36)NH 2 or [ 3 H]orforglipron indicated that orforglipron is a high-affinity [inhibition constant ( Ki ) = 1 nM], selective ligand of the human GLP-1R. Signal transduction assays showed that orforglipron has low intrinsic efficacy for effector activation and negligible β-arrestin recruitment. To evaluate GLP-1R engagement in vivo, mice expressing the human GLP-1R were administered orforglipron and subjected to a glucose tolerance test. Predicted receptor occupancy was calculated using the receptor Ki value of orforglipron and its unbound concentration in vivo that reduces hyperglycemia. These experiments revealed that low GLP-1R occupancy by orforglipron is sufficient to yield a full biological response. Moreover, in a model where CRISPR-Cas9 gene editing was used to sensitize the rat GLP-1R ( Glp1r S33W ) to GLP-1R NPAs, target engagement by orforglipron in the pancreas and brain was consistent with peptide-based GLP-1R agonists. Diet-induced obesity in Glp1r S33W rats enabled studies showing weight loss in animals orally administered orforglipron versus subcutaneous injection of GLP-1R agonist semaglutide. Furthermore, crossover studies indicated oral orforglipron can sustain efficacy initiated by parenteral semaglutide. The pharmacological properties of orforglipron may inform targeting of other peptide receptors with NPAs.

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项与 Lotiglipron 相关的新闻（医药）

2025-09-24

·BD随笔

近期三个新闻反映出GLP1赛道竞争激烈！

GLP1这个赛道实在是太香了，据不完全统计如下表，在2024年这一块的市场规模达到了380多亿美元，2025年预测可以达到近500亿美元，有预测到2030年可以到达1000亿美元以上。好的赛道都是这样，最开始不拥挤，慢慢Player就越来越多，近期GLP赛道新闻很多，把近期几个串起来看看这个赛道的激烈程度：Pfizer 将收购Metsera；礼来Orforglipron临床结果积极；国内代表性企业之一先为达计划港股IPO。一、辉瑞将收购Metsera 辉瑞GLP1管线上曾经有Lotiglipron，Danuglipron，PF-06954522这几款主要产品，这几款产品命运都不太理想：2023年Lotiglipron由于肝转氨酶升高的问题的研发终止，辉瑞把希望转向Danuglipron，希望通过制剂的开发减少肝毒，可是事与愿违，Danuglipron在试验中发现肝毒性没有得到解决，2025年4月14日辉瑞宣布停止这一款药物的临床开发。彼时辉瑞GLP1管线上只剩下了PF-06954522这根独苗，可是到了8月5日，辉瑞宣布放弃口服GLP-1受体激动剂PF-06954522的开发，这是该公司在过去两年内终止的第三款减肥药物，也是辉瑞的最后一款GLP1药物。辉瑞估计很早看到自己的几个管线不太理想，已经做了二手准备，把眼光投向了Biotech的资产。这也是MNC的常规操作，时间来到2025年9月22号，辉瑞官宣将要收购Metsera，这一收购是对其GLP1管线的有效补充。主要资产包括MET-097i，一种每周和每月注射一次的 GLP-1 受体激动剂 (RA)，处于Ⅱ期开发阶段；MET-233i，一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物，目前正在进行单药治疗和与 MET-097i 联合治疗的Ⅰ期临床研究；其它的两款口服 GLP-1 RA 候选药物，预计将很快启动临床试验。辉瑞将在交易完成时以每股 47.50 美元的价格现金收购 Metsera 所有已发行普通股，价值约为 49 亿美元，额外支付的 CVR 最高可达每股 22.50 美元。此次交易预计将于 2025 年第四季度完成。二、礼来orforglipron临床结果积极 2025年9月16日，礼来公布了3期临床研究ATTAIN-1的详细结果。该研究在肥胖或至少伴有一种体重相关合并症的超重但无糖尿病的成人中，评估了在研药物口服GLP-1受体激动剂orforglipron的安全性和有效性。在第72周时， orforglipron的三个剂量组（6mg、12mg和36mg）均达到主要终点，与安慰剂组相比，实现了显著的体重减轻。此外，所有三个剂量在多项关键次要终点上较安慰剂组均取得了临床意义的结果，包括体重降幅（≥10%、≥15%和≥20%）以及腰围降幅。该研究结果已在2025年欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。 ATTAIN-1（NCT05869903）是一项为期72周的随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在比较orforglipron 6mg、12mg和36mg单药治疗与安慰剂相比，在肥胖或伴有至少一种合并症（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病）但无糖尿病的超重成人中的有效性和安全性。该研究是首个在该群体中评估了orforglipron在运动及均衡健康饮食（非低热量饮食）基础上作为药物治疗的3期研究。该研究在美国、巴西、中国大陆、印度、日本、韩国、波多黎各、斯洛伐克、西班牙和中国台湾共入组了3127名参与者，并按照3:3:3:4的比例随机分配，接受6mg、12mg 或36mg的orforglipron或安慰剂治疗。该研究的主要目的是证明在BMI≥30.0kg/m²或BMI≥27.0kg/m² 且至少伴有一种体重相关合并症及至少有一次自我报告节食减肥失败史的参与者中，治疗第72周时，orforglipron（6mg、12mg、36mg）组体重较基线的降幅优于安慰剂组。所有接受orforglipron治疗的参与者均以1mg每日一次的剂量起始，每四周增加一次剂量，直至达到最终随机维持剂量：6mg（从1mg起始）、12mg（从1mg起始、增至3mg ，再至6mg ）或36mg（从1mg起始、增至3mg、再至6mg、12mg和24mg ）。仅在出现胃肠道耐受性问题且无法缓解的情况下，才允许减少剂量。据行业朋友消息，Orforglipron原料药已经在中国CDMO进行大吨位生产，这个产品上游的中间体生产商也是摩拳擦掌，准备上产线，上设备大量供货了。三、国内先为达生物冲刺港股 9月19日，杭州先为达生物提交港股18A上市申请，摩根士丹利和中金公司担任联席保荐，公司估值达48.67亿元。先为达生物成立于2017年，致力于满足体重管理领域医疗需求，即将推出核心产品埃诺格鲁肽注射液，为潜在全球首款cAMP偏向型GLP-1受体激动剂，用于治疗超重/肥胖症及2型糖尿病。在全球成GLP-1赛道竞争格局中，先为达生物推出了其自主研发的全球首个偏向型GLP-1受体激动剂埃诺格鲁肽，或将成为减重市场的新变量。在降糖方面，三期临床数据显示，用埃诺格鲁肽治疗24周后糖化血红蛋白（HbA1c）降低2.43%，显著优于司美格鲁肽最大降幅（1.55%），且与替尔泊肽最佳疗效（2.07%）持平。减重方面，今年ADA大会上，北京大学人民医院纪立农教授报告了最新发表在《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》杂志上的三期临床结果。研究显示，疗法策略下，扣除安慰剂之后，埃诺格鲁肽在48周时实现了15.1%的平均体重降幅。相比司美格鲁肽（STEP-7试验）在第44周减重约8.5%；替尔泊肽（SURMOUNT-CN试验）最高剂量（15mg）第52周减重约15.1%，埃诺格鲁肽在更短时间内达到显著减重效果，其减重效率和强度非常突出。此外，在三期研究中，92.8%的受试者体重降幅超过5%，这意味着埃诺格鲁肽“不挑病人”，对绝大多数人都有效。特别值得一提的是，先为达正是因为管线的独特优势，和多家海外公司（韩国头部消费医疗公司科玛集团下属Hk Inno.N和英国Verdiva Bio）达成BD交易，潜在交易总额超25亿美元，首付款超一亿美元。基于最近的这些新闻，我们可以看到GLP1赛道竞争激烈，代表性的产品前有诺和诺德的司美格鲁肽，后有礼来的替尔泊肽和快要上市的Orforglipron，目前感觉是双雄争霸。据不完全统计，全球还有超过GLP1相关的100条管线在不同的阶段：60多条在一期临床，40多个在二期，10个左右在三期，个人判断会出现很多好的产品，竞争格局慢慢会形成“三国杀”，再到“多方逐鹿”的格局，这些管线中谁能胜出我们拭目以待。

并购临床3期临床2期IPO临床结果

2025-09-23

·医药经济报

减肥赛道“真香”！辉瑞三折戟后，豪掷70亿+美元再闯关

9月22日，辉瑞宣布，和Metsera达成最终协议，辉瑞将收购Metsera。根据协议条款，辉瑞将在交易完成时以每股47.50美元的价格现金收购 Metsera所有已发行普通股，企业价值约为49亿美元。此外，该协议还包含一项不可转让的或有价值权 (CVR)，最高可达每股22.50美元的现金额外付款（约23亿美元）。此次交易预计将于2025年第四季度完成。在2025年第二季度财报电话会上，辉瑞CEO Albert Bourla曾表示，肥胖与心代谢疾病仍是公司的重点领域之一。公司将通过小规模并购和外部合作补充管线，重点关注GLP-1领域有潜力的资产，但会谨慎评估价值，避免高溢价收购。不过一个月，辉瑞便以近72亿美元的价格收购Metsera，其有什么优势吸引着辉瑞？曾经先后三次折戟GLP-1药物研发的辉瑞，如今做好再次入局的准备了吗？ Metsera价值在哪？据了解，Metsera是一家临床阶段的生物制药公司，致力于加速开发下一代肥胖症和心脏代谢疾病药物。一系列在研管线中，有四个项目处于临床开发阶段，另有多个下一代项目正在进行IND 申报研究，旨在通过减少注射次数来解决关键的未满足需求，同时提高疗效和耐受性。具体包括：MET-097i，一种每周和每月注射一次的GLP-1 RA药物，目前处于Ⅱ期开发阶段；MET-233i，一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物，目前正在进行单药治疗和与MET-097i联合治疗的Ⅰ期临床研究；两款口服GLP-1 RA候选药物，预计将很快启动临床试验；以及其他临床前营养刺激激素疗法。只看这几条前景尚不明朗的初期管线，显然并不值得辉瑞此次的大手笔。深入了解发现，Metsera由Population Health Partners和ARCH于2022年创立，分别于2024年4月、11月，完成2.9亿美元、2.15亿美元融资。2025年1月，Metsera在纳斯达克交易所成功上市，首日股价上涨47%、收盘市值27.8亿美元，迅速成为资本市场焦点。被辉瑞以及资本市场看好的，是Metsera全资拥有的HALO™新型肽脂质化平台技术。该技术使多肽能够同时与白蛋白和药物靶点结合，从而使多肽在人体中半衰期高出两到三倍。这种超长半衰期的优势在于：不用注射给药、可以每月给药、提高耐受性和改善可规模化生产。此外，可规模化的口服多肽递送平台MOMENTUM™也是Metsera如此值钱的另一个重点。该平台整合了多种专有技术，可以极大限度的提高生物类似肽的生物利用度。这或将解决GLP-1药物的产能不足问题。依托上述的技术和平台，MET-097i作为Metsera目前进展最快的管线，其IIa期数据表现亮眼，1.2mg剂量组在无滴定情况下，12周经安慰剂调整后减重11.3%，安全性良好。且1.2mg是给药剂量，在目前同类产品中占据优势。另一条重要管线MET-233i，目前I期初步临床结果显示，1.2mg剂量下5周减重8.4%，数据表现也尤为出众。 GLP-1三折戟后再闯关回头看，辉瑞在GLP-1的开发上，已经接连栽了数个跟头。 2015年，辉瑞与索赛医药合作，开启了在 GLP-1 赛道的征程，推出了洛替格鲁肽（Lotiglipron）和达努格鲁肽（Danuglipron）两款口服小分子药物。然而，2023年6月，Lotiglipron 在II期临床试验中，受试者出现转氨酶升高，暴露出肝损伤风险警报，辉瑞紧急叫停该项目。半年后，2023年12月，每日两次给药的Danuglipron 在IIb期临床试验中，因严重的耐受性问题，73%的患者报告恶心，47%的患者出现呕吐，25%的患者出现腹泻，使得这款药物的前景也蒙上了阴影。不过，当时辉瑞并未放弃，试图改善耐受性问题，对 Danuglipron 进行剂型改良，开发每日一次的优选缓释制剂。但不幸的是，该项目在2025年4月，因一名无症状的受试者在Ⅰ期试验中出现潜在药物诱导的肝损伤而被叫停。屋漏偏逢连夜雨。仅4个月后，2025年8月，辉瑞宣布终止PF-06954522药物研发，原因是基于I期试验数据及GLP-1市场格局评估，而非安全问题。至此，辉瑞在GLP-1赛道的布局基本宣告全军覆没。尽管目前GLP-1管线清零，但辉瑞还有一款处于II期临床阶段的GIPR拮抗剂PF-07976016，该药物原本计划与Danuglipron联合开发，但因后者退出，目前以单药形式推进临床试验。据悉，辉瑞正在探索抗体偶联技术及外部合作，以期在代谢疾病领域寻求突破。据Evaluate Pharma数据显示，预计到2030年，减重药销售额的年增长率将超过40%，达到800亿美元以上。在减重市场这块大蛋糕争夺过程中，辉瑞不会轻易放弃。公开数据显示，辉瑞在2025年5月公开了一个全新的GLP-1 相关抗体偶联药物专利。该专利涉及的药品类别为创新药、生物药、抗体、肠促胰岛素通路药物，靶点包括 GLP-1 和GIPR。这表明辉瑞试图通过抗体偶联药物这一新技术平台，重新进入GLP-1赛道。在加上本次大手笔收购，显然在GLP-1领域的布局经历了从积极投入到全面撤退之后，辉瑞再次吹起进攻的号角。不过，不管是新专利，还是Metsera的潜力管线，都处于较为早期阶段，其能否成功开发，仍存在诸多不确定性。更不用说，上市后的白热化竞争。编辑：张洁莹版式编辑：陈淑文审校：马飞、张松上半年医药物流费超500亿，国控、华润、上药、九州通份额近半 CSCO年会回顾：抗癌创新热浪涌动，全球同步研发的挑战与破局定点药店退保潮涌！医保监管升级：倒查1-2年费用 www.yyjjb.com.cn 洞悉行业趋势长按关注医药经济报《中国处方药》学术公众号聚焦药学学术和循证研究长按关注中国处方药《医药经济报》终端公众号记录药品终端产经大事件长按关注21世纪药店

财报并购临床2期生物类似药临床1期

2025-08-25

·CPHI制药在线

54亿美元归0！辉瑞镰状细胞药折戟

关注并星标CPHI制药在线 *展会预登记火热进行中，👆扫描二维码免费领票！ 2025年8月15日，辉瑞（PFE）的股价在盘前交易中悄然爬升2%，资本市场的微笑却掩盖着一个残酷事实：就在同一天，该公司宣布其镰状细胞病（SCD）关键药物inclacumab三期临床THRIVE-131研究彻底失败。241名患者的血管阻塞危象数据，成为压垮骆驼的最后一根稻草。这已是辉瑞在SCD战场遭遇的 "三连败"： 9个月前，拳头产品Oxbryta因"死亡人数异常增加"遭全球撤市，欧洲药管局报告显示用药组死亡率超安慰剂组3倍 5个月前，被寄予厚望的下一代口服药GBT601遭FDA全面叫停试验！此刻，最后一款主力在研药物倒在临床终点线前时间回溯至2022年8月，辉瑞以54亿美元高价收购专注于SCD治疗的生物技术公司GBT，这笔交易被寄予厚望。如今，54亿美元押注化为泡影，成为本年度最惨痛的药物研发失败案例之一。药物研发的高风险游戏，从未停止上演. 一场昂贵的赌注：54亿美元收购的初心与幻灭 2022年，辉瑞以54亿美元高价收购Global Blood Therapeutics（GBT）时，目标非常明确:打造SCD领域"小分子药物+基因疗法"的双轨制未来。彼时，SVB证券分析师曾乐观预测，GBT的管线资产尤其是GBT601作为"功能性治愈"疗法的潜力，足以为这一收购价格提供充分支撑。通过整合Oxbryta及两款在研药物，辉瑞有望在SCD领域实现年销售额超过30亿美元的业绩。收购让辉瑞一举获得了三款核心资产：已上市药物Oxbryta（voxelotor）临床后期候选药物inclacumab 下一代血红蛋白聚合抑制剂GBT601 在收购GBT时，辉瑞血液学研发重点本就聚焦于SCD和血友病领域，与GBT的专长高度契合。然而现实残酷：2023年Oxbryta全球销售额仅3.28亿美元，2024年第二季度更降至9200万美元，远不及预期。更令辉瑞陷入被动的是，inclacumab曾被视为解决SCD治疗痛点的潜力产品。作为一种靶向P-选择素的全人源单抗，该药最大优势在于每季度给药一次的便利性，显著优于当时需每月输注的竞品。 2022年6月，该药凭借"同类最佳"潜力获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病认定。然而，患者招募困难已初显端倪：2024年3月，辉瑞因患者招募缓慢（仅完成280名计划中的78名）终止了一项inclacumab的III期研究。如今54亿美元换来的，只有冰冷的临床数据与破碎的30亿美元年销售幻梦。镰状细胞病：科学与商业的双重困境镰状细胞病作为一种遗传性血液疾病，其病理机制已相对明确：患者血红蛋白β链基因突变导致血红蛋白S（HbS）异常聚合，进而使红细胞变形为镰刀状。这些异常细胞不仅携氧能力低下，还会阻塞微血管，引发血管闭塞危象（VOC）等一系列严重临床表现。全球每年约有500万人死于该疾病，在非洲,中东,印度等地肆虐。值得注意的是，随着全球人口流动，SCD在欧美国家的发病率持续上升：美国疾病控制与预防中心（CDC）数据显示，SCD在美国人群中的发病率已达1/3300，患者超过10万人，主要为非裔美国人；在法国，SCD甚至以1/2415的新生儿发病率超越其他遗传病，成为该国最常见的遗传病长期以来，SCD治疗领域面临选择有限,副作用大,疗效欠佳的困境：羟基脲（Hydroxyurea）：最早获批的SCD治疗药物，但骨髓抑制等严重副作用限制了广泛应用 Endari（L-谷氨酰胺）：2017年获FDA批准，成为20年来首个SCD新药，但临床效果有限 Adakveo（crizanlizumab）：诺华2019年推出的P-选择素抑制剂，2023年1月在III期研究中未能降低VOC发生率 Oxbryta（voxelotor）：由GBT研发，2019年获FDA加速批准，2023年全球销售额3.28亿美元，但安全性问题最终导致撤市这些传统药物共同面临的核心挑战在于：仅能部分缓解症状，无法解决疾病根本病因，且长期使用可能带来难以预料的安全性问题。辉瑞从GBT获得的药物管线，其科学基础主要围绕两个作用机制：血红蛋白S聚合抑制（Oxbryta和GBT601）：通过提高HbS与氧的亲和力，防止红细胞镰状 P-选择素阻断（inclacumab）：通过抑制介导细胞黏附的P-选择素，减少血管炎症和VOC发生然而，THRIVE-131研究的失败揭示了这些机制的局限性。inclacumab虽然在II期研究中显示出减少VOC的潜力，但在更严格的III期随机对照试验中，这一效果未能转化为统计学显著获益。同样值得注意的是，GBT601在2023年美国血液学会（ASH）年会上公布的II/III期初步数据显示能显著提高血红蛋白水平，但血红蛋白水平升高这一替代终点是否真能转化为VOC减少的临床终点，辉瑞最近的挫折似乎给出了否定答案。 SCD药物开发还有另一重困境：商业回报与患者分布的错位。该疾病主要影响撒哈拉以南非洲地区人群，而这些地区的支付能力极为有限。即使在发达国家，SCD患者也多为社会经济地位较低的少数族裔。这种分布特点导致制药公司在定价与市场预期间陷入两难：GlobalData曾预测，到2030年美国镰状细胞疗法市场规模约48亿美元;Fortune Business Insights估计全球市场可达98.4亿美元然而现实是，即使是已上市的创新药物，也面临市场渗透不足的挑战。Oxbryta在2023年全球销售额仅3.28亿美元，远低于预期。而基因疗法的天价定价（220万-310万美元）更是将绝大多数患者拒之门外。辉瑞54亿美元押注的连续失败，不仅是一家公司的挫折，更凸显了整个SCD小分子药物开发领域面临的科学不确定性与商业可持续性挑战。辉瑞的困境与转型在传统小分子药物屡遭挫折之际，基因疗法为镰状细胞病治疗带来了革命性突破。 2023年12月8日，美国FDA同时批准了两款治疗SCD的基因疗法--Vertex/CRISPR Therapeutics的Casgevy（exagamglogene autotemcel）和蓝鸟生物的Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel），标志着基于基因编辑的SCD治疗正式进入临床应用阶段。这两款基因疗法虽然针对相同适应症（12岁及以上复发性VOC的SCD患者），但采用了截然不同的技术路径： Casgevy：基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，通过在患者自体造血干细胞中编辑BCL11A基因，重新激活γ-珠蛋白表达，增加具有抗镰状化能力的胎儿血红蛋白（HbF）。在关键临床试验中，Casgevy展现出卓越疗效--超过90%的患者在18个月内未经历VOC Lyfgenia：采用慢病毒载体技术，将经过工程改造、编码具有抗聚合特性血红蛋白的基因导入患者造血干细胞，使红细胞产生HbAT87Q--一种能够抑制镰状血红蛋白聚合的功能性血红蛋白这两款疗法的获批不仅为SCD患者提供了潜在治愈性选择，更代表了医学史上的里程碑: Casgevy成为全球首个基于CRISPR技术的基因编辑疗法，开启了精准基因治疗新时代。然而，尽管疗效显著，基因疗法的临床应用却进展缓慢：价格高昂：Casgevy定价220万美元，Lyfgenia更高达310万美元。如此高昂的价格远超常规药物，即使在美国医疗保障体系中也面临支付障碍流程复杂：需要采集患者自体造血干细胞，在专业GMP设施中进行基因修饰，再回输给经过清髓预处理的患者。整个过程耗时数月，且清髓化疗伴随感染、不孕甚至继发癌症等风险可及性有限：目前全球仅有少数医疗中心具备实施基因治疗的能力，导致患者地理可及性严重受限据悉，两款基因疗法获批后数月内，仅有几十名患者接受了治疗。这种缓慢的商业化进程反映了超高值基因疗法在现实世界中面临的困境,即使科学成功，商业转化仍障碍重重。为突破当前基因疗法的局限，全球研究团队正积极探索下一代技术，如体内基因编辑（in vivo gene editing），旨在避免复杂的干细胞移植过程，通过直接体内给药实现基因治疗，有望大幅降低成本并提高可及性。辉瑞在SCD领域的挫败并非孤例，而是该公司近年来面临的多重挑战的一个缩影。减肥药领域的连续失利：在不到两年的时间里，辉瑞连续放弃三款口服GLP-1药物： 2023年，首个每日一次口服lotiglipron项目因安全性问题被迫搁置 2024年，每日两次口服的danuglipron因缺乏竞争力且耐受性差再遭放弃 2025年4月，每日一次口服danuglipron（缓释剂型）因一名受试者出现可能由药物引起的肝损伤而终止开发 2025年8月，辉瑞宣布终止仅剩的口服GLP-1减肥药PF-06954522研发，彻底退出口服GLP-1减肥药市场专利悬崖的严峻挑战：辉瑞正面临类似2010年代初的重大专利悬崖，到2028年将失去多款重磅药物的专利保护： Eliquis（抗凝药）：2024年销售额74亿美元，专利2027年到期 Ibrance（乳腺癌治疗）：专利2027年到期 Xtandi（前列腺癌治疗）：专利2027年到期 Prevnar 13（肺炎球菌疫苗）：专利2026年到期行业估计表明，到2030年，全球价值超过2360亿美元的品牌药销售额将面临仿制药和生物类似药的竞争。 2025年第一季度，辉瑞营收同比下降8%至137.2亿美元，净利润降至29.7亿美元。公司预计2025年全年销售额在610亿美元至640亿美元之间，调整后每股收益预期为2.80美元至3.00美元。面对这些挑战，辉瑞正在推进一系列战略调整：成本削减计划：2024年宣布35亿美元成本减少;新增目标到2027年底再节省约12亿美元，主要来自销售、信息和行政费用;预计到2026年底，通过研究和机构重组可节省约5亿美元中国市场战略调整：2025年8月11日，辉瑞中国宣布对肿瘤及罕见病事业部进行组织架构优化;血液与罕见病治疗领域划分为两个关键业务单元;BG&H Franchise：整合血液肿瘤与乳腺/泌尿肿瘤业务;RD Franchise：整合血友病与ATTR团队，专注罕见病治疗;肺癌治疗领域业务围绕华北、华南、华东三大片区优化区域布局;在中国杭州下沙设立全球生物技术中心，打造集研发与生产于一体的本土化生物药综合基地研发策略转变：在第二季度财报电话会议上，辉瑞CEO阿尔伯特·博拉强调，未来将通过多笔小型交易而非大型并购来完善管线，且在肥胖症领域的并购会非常谨慎。他还透露，公司正在积极探索从中国引入资产的可能性。启示录：高风险游戏中的生存法则辉瑞54亿美元押注的失败，为整个制药行业提供了深刻的启示：罕见病药物开发的高风险性：辉瑞在SCD领域的困局揭示了罕见病药物开发中高风险与高回报并存的残酷现实。当传统药物开发路径遭遇瓶颈，基因疗法的崛起正在重塑整个治疗格局。替代终点的局限性：GBT601和inclacumab的失败凸显了依赖替代终点的风险。提高血红蛋白水平或减少生物标志物的能力，并不总能转化为临床终点的实质性改善，如减少血管阻塞危象或提高生存率。基因疗法时代的战略思考：随着基因疗法的崛起，传统制药企业需要重新评估在遗传疾病领域的战略定位。一次性治愈疗法的出现，正在改变慢性病管理的商业模式，迫使企业重新思考长期治疗药物的市场潜力。平衡创新与财务可持续性：在面临专利悬崖和研发挫折的双重压力下，大型制药公司需要在激进创新与财务审慎之间找到平衡。辉瑞转向小型交易和中国资产引入的策略，可能成为行业应对不确定性的新范式。辉瑞54亿美元的教训，再次印证了药物研发的本质:它是一场高风险与高回报并存的豪赌。在科学探索与商业回报的平衡木上，即使是最资深的玩家，也可能因一次失败而付出沉重代价。随着基因编辑技术的飞速发展和治疗范式的根本转变，制药巨头们面临的挑战不仅是科学上的突破，更是商业模式的重构。在这个剧变的时代，唯一不变的，是满足患者需求的初心,无论是通过一粒药丸，还是一次性治愈参考文献： 1. GlobalData、Fortune Business Insights对镰状细胞病市场规模的预测（见搜狐、网易2025-08-17报道） 2. 辉瑞2023-2025年财报及成本削减计划（来源：辉瑞官网） END 智药研习社近期直播预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期并购基因疗法孤儿药

100 项与 Lotiglipron 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
2型糖尿病	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	保加利亚	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	加拿大	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	捷克	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	匈牙利	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波兰	Pfizer Inc.	2022-10-27
2型糖尿病	临床2期	波多黎各	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	美国	Pfizer Inc.	2022-10-27
肥胖	临床2期	日本	Pfizer Inc.	2022-10-27

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05788328 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	DE (Period 1: DE 150 mg)	範鹹鑰製願醖餘網蓋餘(鹽製衊構廠積範窪網鏇) = 淵醖淵齋餘鬱醖簾範鑰糧選襯膚淵夢憲艱餘窪 (窪獵製夢顧糧構夢鏇願, 43) 更多	-	2024-11-15
				DE+PF-07081532 (Period 4: DE 150 mg + PF-07081532 80 mg QD)	範鹹鑰製願醖餘網蓋餘(鹽製衊構廠積範窪網鏇) = 衊壓鑰鑰繭顧鹹廠膚製糧選襯膚淵夢憲艱餘窪 (窪獵製夢顧糧構夢鏇願, 38) 更多
NCT05510245 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病 \| 功能障碍	18	PF-07081532 (Mild Renal Impairment)	範網醖積繭築膚餘壓蓋(鏇築憲構醖觸衊構餘衊) = 簾壓膚構齋範夢襯鹽淵網齋鬱淵糧獵憲壓壓蓋 (齋憲網繭糧艱鹹觸鬱夢, 50) 更多	-	2024-11-05
				PF-07081532 (Moderate Renal Impairment)	範網醖積繭築膚餘壓蓋(鏇築憲構醖觸衊構餘衊) = 鏇廠鑰網鹹淵簾獵齋鏇網齋鬱淵糧獵憲壓壓蓋 (齋憲網繭糧艱鹹觸鬱夢, 24) 更多
NCT05652647 (CTgov)	临床1期	-	6	[14C]PF-07081532 (Period 1: [14C]PF-07081532 30 mg Oral)	衊獵蓋簾窪鬱鏇襯鏇齋(鏇膚鹹鏇鬱蓋憲艱艱淵) = 壓夢選獵鑰糧壓廠鹽構糧糧夢鑰顧獵簾獵夢壓 (淵窪憲壓構糧憲繭廠廠, 0.6) 更多	-	2024-09-24
				[14C]PF-07081532 (Period 2: PF-07081532 30 mg Oral + [14C]PF-07081532 100 µg IV)	鑰選衊簾願廠簾積襯觸(獵遞範鬱鹹齋淵壓鹹遞) = 齋醖製餘築築襯淵獵膚鹹餘襯獵廠構襯鹹顧鑰 (窪構鏇廠簾廠簾積觸製, 32) 更多
NCT05745701 (CTgov)	临床1期	肥胖	16	Lotiglipron (Active Comparator: Period 1: Lotiglipron)	襯選鏇膚觸鹽選憲網鏇(觸鏇艱繭繭鏇製齋膚遞) = 糧醖鬱築構艱鹹網製築繭淵選窪齋獵鑰蓋夢壓 (鹽範夢觸鹹製積鹹網襯, 49) 更多	-	2024-09-23
				Cyclosporine+Lotiglipron (Experimental: Period 2: Lotiglipron + Cyclosporine)	襯選鏇膚觸鹽選憲網鏇(觸鏇艱繭繭鏇製齋膚遞) = 願積繭醖淵簾顧範積壓繭淵選窪齋獵鑰蓋夢壓 (鹽範夢觸鹹製積鹹網襯, 62) 更多
NCT05478603 (CTgov)	临床1期	肝损伤	24	PF-07081532 (Without Hepatic Impairment)	憲鹽獵窪鬱顧鹽醖膚顧(鑰夢積糧構鬱艱構廠淵) = 鏇醖廠積淵襯鬱夢簾夢齋窪範廠觸齋鏇顧範廠 (艱鏇觸餘膚範膚觸窪壓, 10) 更多	-	2024-08-22
				PF-07081532 (Mild Hepatic Impairment)	憲鹽獵窪鬱顧鹽醖膚顧(鑰夢積糧構鬱艱構廠淵) = 獵鏇簾鏇積獵遞繭願襯齋窪範廠觸齋鏇顧範廠 (艱鏇觸餘膚範膚觸窪壓, 18) 更多
NCT05158244 (CTgov)	临床1期	2型糖尿病	34	Placebo (Placebo (Type 2 Diabetes Mellitus [T2DM]))	壓鹽膚窪淵膚廠願築網 = 積壓廠顧觸餘築醖簾鬱蓋顧鏇鑰鹽鹽願顧蓋淵 (鹹鏇蓋夢鏇醖糧築願齋, 網積積願鹹鏇範顧網顧 ~ 衊艱構願醖製網鏇鬱製) 更多	-	2024-08-12
				PF-07081532 (PF-07081532 20-60 mg (T2DM))	壓鹽膚窪淵膚廠願築網 = 願鹽膚範壓鬱製範選構蓋顧鏇鑰鹽鹽願顧蓋淵 (鹹鏇蓋夢鏇醖糧築願齋, 鑰顧膚窪艱顧範餘遞艱 ~ 夢願積獵鬱選製獵醖鑰) 更多
NCT05158244 \| NCT04305587 (Pubmed) 人工标引	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	74	Lotiglipron 10mg/day	憲獵襯鹹壓構遞願襯艱(願範膚積繭觸獵鏇鹽鬱) = Most adverse events were mild (89.6%), with nausea the most frequently reported in both studies. 襯繭觸遞鹹壓遞顧構膚 (鹹簾範積夢衊獵簾選壓 )	积极	2024-08-01
				lotiglipron 180-mg (T2D)
NCT04305587 (Phase 1, CTgov)	临床1期	2型糖尿病	66	Placebo (Placebo Part A)	簾夢壓淵選襯壓艱鏇鏇 = 鑰顧齋鬱襯築艱衊鹹窪鹹憲顧鏇鏇遞鏇願鬱餘 (網選淵醖鹹繭鬱築顧窪, 築醖鏇廠鹽衊夢鑰繭遞 ~ 窪顧鬱齋繭襯齋鏇製構) 更多	-	2024-02-05
				PF-07081532 (PF-07081532 10 mg Part A)	簾夢壓淵選襯壓艱鏇鏇 = 膚淵獵衊鬱糧廠鹽鹽鏇鹹憲顧鏇鏇遞鏇願鬱餘 (網選淵醖鹹繭鬱築顧窪, 壓齋齋願積衊膚繭範艱 ~ 構膚醖衊鹹獵鬱蓋廠糧) 更多
NCT04305587 (Phase 1, EASD2022)	临床1期	2型糖尿病 \| 肥胖	-	PF-07081532	範選憲廠醖顧憲獵糧鹹(齋齋鏇獵選鑰範鏇願鬱) = Most adverse events were mild and consistent with the mechanism of action. No clinically significant, adverse trends in laboratory measures, electrocardiogram or vital sign abnormalities were apparent. 膚齋夢網製餘構獵襯遞 (鹽夢築衊網構廠夢淵觸 )	积极	2022-09-21
NCT05158244 (Corporate Publications) 人工标引	临床1期	2型糖尿病	34	PF 07081532	醖網願艱鑰鬱構網壓鬱(簾鹹壓淵蓋選糧憲網範) = 顧醖壓壓廠遞願簾鹽積蓋鬱觸網糧廠醖觸網鑰 (鏇鏇鑰蓋製簾鏇衊築簾 ) 更多	积极	2022-08-10
				Placebo	醖網願艱鑰鬱構網壓鬱(簾鹹壓淵蓋選糧憲網範) = 淵夢鹽襯範鑰顧構醖窪蓋鬱觸網糧廠醖觸網鑰 (鏇鏇鑰蓋製簾鏇衊築簾 ) 更多