GDF15

Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 2024年1月17日，美国FDA宣布批准由阿斯利康（AstraZeneca）与第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的抗体偶联药物（ADC）Datroway（datopotamab deruxtecan或Dato-DXd）上市，用于治疗无法切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性的成年乳腺癌患者，这些患者曾接受过内分泌疗法和化疗。 datopotamab deruxtecan为第一三共开发的TROP-2 ADC药物，其采用GGFG-Dxd的构建搭载ADC药物，其DAR值为4。 此次批准是根据三期临TROPION-Breast01的数据，相比于研究者选择疗法，Dato-DXd可以将疾病进展或死亡风险降低37%，mPFS为6.9个月 vs 4.9个月。安全性方面，ILD发生率为4.2%，大部分为低级别。 值得注意的是，datopotamab deruxtecan此前非小细胞肺癌方面的BLA撤回后重新分析后递交，欧盟的非小细胞肺癌上市申请也已经撤回，吉利德的TROP-2 ADC肺癌临床已经失败，科伦博泰的肺癌上市申请仍然在审批中。 目前全球批准的三款TROP-2 ADC药物的首批适应症仍然为乳腺癌相关，其它适应症的开发仍具有挑战，期待更多突破。 期待默沙东临床早日临床捷报，更多有ADC或抗体药物研发具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。 拓展阅读： 万物偶联：药明合联公开双payload ADC工艺专利 信达生物：8款ADC进入临床 信达大跌，生物药或将启动集中采购 TROP-2/HER3双抗ADC：康宁杰瑞启动肺癌二期临床 最后一搏：NextCure启动B7-H4 ADC临床 连接T细胞和NK细胞，Purple Biotech开发超级三抗 翰森启动CDH17 ADC临床，CDH6 ADC临床已启动 康诺亚公开自主ADC平台专利 c-Met ADC+PD-1:艾伯维启动肺癌二线联合治疗临床 肺癌一线单药：Summit再启动PD-1/VEGF双抗一项头对头三期临床试验 康诺亚申报第二款ADC药物？ 一线三阴乳腺癌：康方启动PD-1/VEGF双抗三期头对头临床 继肝癌后，复宏汉霖再启动PD-L1 ADC两项二期临床 BCMA/GPRC5D/CD3三抗+CD38单抗：强生启动多发性骨髓瘤联合治疗临床 pH依赖+Fc工程化：天广实APRIL抗体半衰期延长卷出新高度 PD-1/TIGIT双抗+HER2 ADC：阿斯利康启动一线HER2阳性胃癌头对头三期临床试验 君实申报EGFR/HER3双抗ADC药物 翰森启动CDH6 ADC临床，CDH17 ADC或处于临床前 屏蔽肽TCE：Vir biotech再突破，CytomX裁员40% 转手50倍差价？映恩EGFRxHER3双抗ADC出海 天境生物大涨14.91%，有望被BMS收购？ 石药启动B7H3 ADC临床试验 一线非小细胞肺癌：辉瑞启动IB6 ADC+PD-1三期头对头临床试验 MSLN/CD3：Context启动第二款TCE双抗临床 恶病质：劲方医药申报GDF15/IL-6双抗 自主平台：信达DLL-3 ADC以超10亿美元授权罗氏 Medigene启动下一代NY-ESO TCR细胞疗法临床 二线直肠癌：强生EGFR/c-Met双抗启动三期头对头临床研究 HER3/MUC1：多玛生物启动第三款双抗ADC的临床试验 全球首发：第一三共TROP-2 ADC在日本获批上市 谨防CMC风险：antibody to watch 2025 FucGM1+PD-1抗体复方制剂：BMS申报中国临床试验申请 自免迭代不断：半衰期延长、双抗、口服 药明合联公布DAR2 ADC平台专利 嘉和生物公开CTLA-4/CCR8双抗专利 复宏汉霖PD-L1 ADC快速推进至肝癌二期 Immatics启动PRAME TCR细胞疗法三期临床 再创业ADC：前普方创始人赵柏腾加入Aadi Bioscience董事会 投资人日：GSK、百济、中外制药 恒瑞Nectin-4 ADC启动首个三期临床 全球首款：信达申报TROP-2 ISAC药物 第一三共研发日上的新分子 关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com

p53 是最重要的肿瘤抑制因子。大多数肿瘤中通过肿瘤蛋白 p53 （TP53） 基因突变或关键负调节因子（MDM2）的拷贝数扩增而失活。破坏 MDM2与 p53 相互作用的化合物可恢复 p53 抑癌基因活性，从而促进细胞周期停滞和细胞凋亡。然而，MDM2-p53 蛋白相互作用拮抗剂临床经验表明，靶向药物存在血小板减少症和中性粒细胞减少的剂量限制性毒性，限制了治疗效用。在保持有效暴露的同时降低给药频率，是减轻毒性和改善 MDM2-p53 拮抗剂治疗窗口的方法。为了实现这一目标，需要具有优异效力和理想药代动力学特性的分子。 本文介绍了 brigimadlin （BI 907828） 的发现和表征，这是一种新型的临床在研的 MDM2-p53 拮抗剂。Brigimadlin 在临床前模型中表现出高生物利用度和暴露量，以及剂量线性药代动力学。Brigimadlin 治疗恢复了 p53 活性，并在 TP53 野生型、MDM2 扩增癌症的临床前模型中诱导细胞凋亡。临床1期药代动力学研究 （NCT03449381） 显示口服 brigimadlin 患者有高全身暴露和较长的血浆消除半衰期。这些发现支持 brigimadlin 在 MDM2 扩增癌症（如去分化脂肪肉瘤）患者中的临床评估。 1. 背景介绍 p53 是一种关键的抑癌基因蛋白，是人体细胞抗癌防御机制的支柱。p53 失活促进细胞周期停滞和凋亡的逃避，并且对肿瘤的启动和维持至关重要。在许多癌症中，p53 的功能会因 TP53 基因功能丧失突变或负调节因子水平升高而被破坏，包括原癌基因MDM2。MDM2 抑制 p53 转录活性，诱导 p53 从胞核输出，并作为 p53 泛素连接酶诱导蛋白酶体介导的 p53 降解。 MDM2 扩增发生在大约 3% 的癌症中，在某些肿瘤类型中发生率更高。数据分析显示，94% 的脂肪肉瘤 [LPS;包括去分化脂肪肉瘤 （DDLPS） 和高分化脂肪肉瘤 （WDLPS）]、8% 的膀胱尿路上皮癌和 5% 的胆道腺癌都是野生型肿瘤蛋白 p53 （TP53wt） 和 MDM2 扩增癌。 靶向 MDM2 以恢复 p53 抑癌基因活性是 TP53wt 肿瘤患者的一种有前途的治疗方法。初步临床研究表明，MDM2-p53 拮抗剂显示出抗肿瘤疗效的初步迹象;然而，治疗与血小板减少症和中性粒细胞减少症有关，这可能是由于 p53 激活后巨核细胞生成和巨核细胞分化受到抑制。间歇给药作为一种通过维持抗肿瘤活性同时减轻靶标相关副作用来增加 MDM2-p53 拮抗剂治疗窗的方法。这只能通过出色效力和药代动力学 （PK） 特性的抑制剂来实现。螺环吲哚类代表了一类很有前途的 MDM2-p53 拮抗剂，但一直受到稳定性差的限制，导致差向异构化。在这里，介绍了 brigimadlin （BI 907828） 的发现和特性，这是一种新型且高效的研究性螺氧吲哚 MDM2-p53 拮抗剂，可破坏 MDM2 和 p53 之间的蛋白质-蛋白质相互作用。 2. brigimadlin分子发现 MDM2 的 p53 结合口袋代表了抑制剂设计的挑战，因为三个子口袋的疏水三联体具有独特的方向，即以与其结合的 p53 氨基酸（Leu26、Trp23 和 Phe19 口袋）。化合物需要对整个疏水三元口袋进行最佳填充，才能显示出足够的效力。螺环吲哚类支架已成为 MDM2 结合口袋疏水三联体的理想模型。第一代螺环，spiro[3H-indole-3,3′-pyrrolidin]-2(1H)-one 的 MDM2-p53 拮抗剂容易在溶液中发生retro-Mannich反应在位 2' 和 3' 的碳上发生差向异构化 。 这里通过设计 spiro[3H-indole-3,2′-pyrrolidin]-2(1H)-one 支架解决了第一代螺环吲哚 MDM2-p53 拮抗剂的稳定性问题，其中吡咯烷环的氮移动了一个位置，避免差向异构化。有其他研究组通过将螺环连接到吡咯烷环来解决这个问题，如临床化合物milademetan 和 alrizomadlin 。 化合物 2（图 1A）仅占据 MDM2 的三个亲脂性子口袋（Leu26 和 Trp23 口袋）中的两个，显示出与类似的 spiro[3H-indole-3,3′-pyrrolidin]-2(1H)-one 抑制剂相当的体外效力。通过将环丙基甲基引入吡咯烷环来解决 Phe19 口袋，并通过刚性化进一步进行基于结构的优化，从而产生了 BI-0252（图 1A）。该分子的合成和表征之前已经描述过（PMID: 27775892）。为了进一步提高结合亲和力，作者设计了His96MDM2 的侧链具有 H 键受体而不是 H 键供体（BI-0252 中的 NH）的化合物。在第一批化合物中，用酰胺的羰基取代了 BI-0252 的仲胺。这在细胞测定中产生了更有效的化合物，这些化合物由于不利的 PK 特性而受到限制（PMID: 30458062）。 图 1. brigimadlin 的发现和结构。 第二系列化合物旨在解决　His96MDM2 与五元芳香族杂环的 H 键受体氮的相互作用。这导致了结构上更刚性的 2H-吲唑衍生物 BI-0282（图 1A），与 BI-0252 相比，它显示出更好的效力和 PK 特性 [体外 SJSA-1 （TP53wt） 细胞中的IC50：BI-0252=471 nmol/L;BI-0282=163 nmol/L]。BI-0282 的合成和表征之前已经描述过 （PMID: 36032359）。BI-0282 的 X 射线结构表明，与 His96MDM2 的相互作用可能仍然不是最佳的。进一步的优化形成了高度刚性四环状支架，它在模拟的胃肠道液中表现出低外排但高渗透性和溶解度。最后，将甲基置于羧酸的邻位进一步改善了 PK 性能，从而产生了 brigimadlin（图 1A 和 B）。 brigimadlin 的 X 射线共晶体结构，证实 brigimadlin 与 MDM2 的 p53 口袋结合。吲哚酮基团在 Trp 口袋中结合，吲哚酮-NH 质子与 Leu54 的主链羰基形成氢键。Leu 口袋充满卤代苯基，该苯基也被定位于与 His96 的 pi-pi 相互作用，而 Phe 口袋则由环丙基甲基定位。吲唑基团与 His96 的侧链形成氢键。 3. brigimadlin 的体外活性 Brigimadlin 在体外活力测定中表现出 MDM2 扩增的 SJSA-1 癌细胞系的 AlphaScreen 测定中表现出比 BI-0252 和 BI-0282 更高的效力。Brigimadlin 在具有 TP53wt 的细胞系中表现出比在 TP53突变细胞系中更低的 IC50 值（12 nmol/L vs. 50000 nmol/L）。进行了细胞面板活力筛选 （PRISM），以研究 brigimadlin 在多种肿瘤类型的治疗潜力，并探索其他反应生物标志物 。将全外显子组突变、体细胞拷贝数改变和基因表达谱与细胞系的反应谱相匹配，以探索对 brigimadlin 敏感的生物标志物，90% （198/221） 的brigimadlin敏感细胞系具有 TP53wt 状态，83% （469/563） 的耐药细胞系为 TP53突变状态（图 2A）。高度敏感的 TP53wt 细胞系亚群富集了脂肪肉瘤、肾细胞癌、横纹肌肉瘤和黑色素瘤等肿瘤类型（图 2B）。 图 2. 基于 PRISM 筛选 brigimadlin 的敏感性。 与未扩增的细胞系( U-2 OS 和 SW982 )相比，Brigimadlin 处理导致 MDM2 扩增细胞系( SJSA-1 和 94T778 )中 p53 靶基因的 mRNA 水平增加更大。在 MDM2 扩增和非扩增细胞系中观察到 PUMA （BBC3）、CDKN1A （P21）、MDM2、CD80、BAX 和 BIM mRNA 表达水平的剂量依赖性增加（图 3B）。未观察到 BCL-XL 表达 （抗凋亡标志物） 的一致变化。MDM2、p53 和裂解的 caspase-3/7 蛋白水平在 MDM2 扩增和非扩增细胞系中均显示剂量依赖性上调，在 MDM2 扩增细胞中观察到更大的上调（图 3C） 。在 MDM2 扩增的 SJSA-1 细胞系中，暴露于 brigimadlin 72 小时后，升高的 p53 蛋白水平再次降低。在两种 MDM2 扩增细胞系 SJSA-1 和 94T778 中观察到裂解的 caspase-3 和裂解的 PARP 水平的剂量依赖性增加 （Fig. 3D）。 使用体外人巨核细胞造血祖细胞集落形成试验 （3D CFU-MK） 检查 Brigimadlin 靶向毒性。Brigimadlin 抑制 CFU-MK 的集落形成，IC50 和 IC90 值分别为 25 和 119 nmol/L。Brigimadlin 不会诱导这些非恶性细胞凋亡，而 SJSA-1 肿瘤细胞在暴露于 brigimadlin 后 24 小时开始表现出强烈的 caspase-3/7 激活，并在 52 小时达到峰值。肿瘤细胞和正常细胞之间的明显敏感性差异表明，brigimadlin 可能存在治疗 MDM2 扩增的 TP53wt 肿瘤的治疗窗口。 图 3.MDM2 扩增和非扩增实体瘤细胞系中 p53 靶基因和细胞凋亡的 MDM2 表达和 brigimadlin 剂量依赖性调控。 4. brigimadlin 体内PK-PD、生物标志物分析 在 brigimadlin 的不同临床前物种中观察到高口服生物利用度和剂量线性度，AUC 和最大血浆浓度 （Cmax） 的可变性低（表 1）。在所有测试的物种中，brigimadlin 的血浆蛋白结合非常高 （>99%） ，并且没有表现出对浓度或性别的依赖性。发现人血清白蛋白是人血浆中 brigimadlin 的主要结合蛋白，而 hAGP 结合的重要性可以忽略不计。 表 1.brigimadlin 在不同物种中的血浆药代动力学和剂量线性药代动力学特征。 单次口服 brigimadlin 后 24 小时，可以在 SJSA-1 荷瘤 BALB/c 小鼠的血清样本中检测到 GDF15 蛋白水平的剂量依赖性增加，这是靶向 p53 的生物标志物 （0.25、 2 或 10 mg/kg;图 4A）。血清中 GDF15 的增加与肿瘤样本中观察到的 GDF15 mRNA 诱导程度呈正相关（图 4B 和 C）。支持使用血浆 GDF15 水平作为患者靶标参与的生物标志物。 图 4. brigimadlin 处理的 SJSA-1 荷瘤小鼠的标志物。 根据两种给药方案评估每周给药的 Brigimadlin 疗效 （图 5A）。在单剂量组中，小鼠在第 1 天和第 8 天接受一剂 brigimadlin （1、1.5 或 2 mg/kg）。在分次剂量组中，小鼠在第 1 天和第 8 天接受 brigimadlin 1 mg/kg BID （7 小时间隔）。单剂量方案显示出明显的剂量-反应关系。分次给药组 （1 + 1 mg/kg） 比 2 mg/kg 单剂量组效果不明显且时间短。这些实验表明，brigimadlin 治疗以 1 周的间隔单次给药可产生持久的抗肿瘤活性，支持在临床试验中使用高剂量间歇性方案。 图 5.Brigimadlin 在小鼠模型中的疗效。 brigimadlin 在几种 MDM2 扩增的 TP53wt 肿瘤类型的PDX 模型中证明了抗肿瘤活性。在两剂 brigimadlin （2 mg/kg，第 1 天和第 8 天; 图 5B-D），在 MDM2 扩增的未分化多形性肉瘤 （SA3283） ，鳞状细胞肺癌 （LU0861），鳞状细胞肺癌 （LU6903）。在体内研究中，任何一种给药方案的小鼠中均未观察到毒性（体重无变化）。 5. 临床 PK-PD、生物标志物分析 Brigimadlin 在临床试验中对 27 名接受每 3 周 45 mg 的患者 （Q3W） 的探索性 PK 分析中显示出高全身暴露，这是 NCT03449381 年 Ib 期扩展队列的推荐扩展剂量（ Cmax：2,880 nmol/L;AUC0–∞：173,000 nmol/L × 小时/L）。达到峰值浓度的中位时间 （Tmax） 为 5.0 小时。Brigimadlin 表现出低清除率 （7.34 mL/min） 和较长的血浆消除半衰期 （42 h），分布容积较低 （Vz/F;26.7 L） 。 在 Ib 期研究中入组的 27 名患者的血浆中测量 GDF15 水平。用单次口服剂量的 brigimadlin （45 mg） 治疗诱导 GDF15 相对于基线的强烈绝对变化，给药后至少持续 24 至 72 小时。 临床暴露被转化为小鼠研究，以提高临床前结果的特异性和相关性。作者试图将观察到的临床未结合暴露与临床前未结合暴露相匹配。根据群体 PK 模型，计算出首次 45 mg 剂量后人类未结合的 Cmax 为 5.4 nmol/L，未结合的 AUC0–inf 为 349.8 nmol/L × h。计算出未结合的 Cmax与未结合的 IC50 相比约为 10 倍。 小鼠中，经计算，口服剂量 1.5 mg/kg 将赋予未结合的Cmax为 7.5 nmol/L，未结合的 AUC 0–inf为 127.5 nmol/L × h。在此剂量下，小鼠的未结合 Cmax 超过未结合 IC50 计算为 14 倍。总之，估计小鼠口服剂量为 1.5 至 2 mg/kg 会导致小鼠的未结合血浆暴露接近患者 45 mg 剂量达到的未结合血浆暴露，支持临床前研究中选择的剂量。 总之，与以前的相关化合物 （BI-0252 和 BI-0282） 相比，brigimadlin 表现出更好的药物样特性，显示出高效和良好的 PK 特性。 7. 总结与讨论 本文描述了 brigimadlin 的发现和表征，brigimadlin 是一种新型 MDM2-p53 拮抗剂，具有高效力和良好的 PK 特性。其高度优化的特性允许间歇给药，这是一种旨在减轻靶向毒性（血小板减少症）的策略，同时保持强大的疗效。 brigimadlin 的临床开发正在进行中（已进入临床三期研究）。Brigimadlin 单药治疗正在 I 期试验 （NCT03449381）、随机 II/III 期 Brightline-1 试验 （NCT05218499） 中研究，该试验评估了 brigimadlin 与阿霉素作为晚期 DDLPS 患者 [FDA 已授予快速通道资格] 的一线治疗，以及 II 期 Brightline-2 研究 （NCT05512377） 评估 brigimadlin 作为 MDM2扩增的实体瘤患者的二线治疗，包括胆道癌和胰腺癌。FDA 已授予 brigimadlin 孤儿药资格认定，用于治疗胆道癌。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

Umabs DB作为目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用。 近期，根据UmabsDB数据库的记录，艾伯维在clinical trials网站上，登记了下一代c-Met ADC药物Telisotuzumab Adizutecan ，联合PD-1抗体Budigalimab，在二线转移性鳞状非小细胞肺癌中，启动一项1/2期临床试验NCT06772623，该临床预计于2025年2月底启动，入组人数为172例。 2024年9月27日，艾伯维宣布已向FDA递交c-Met靶向ADC药物telisotuzumab vedotin（Teliso-V，ABBV-399）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗既往接受过治疗的c-Met蛋白过表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此次BLA主要是基于Telisotuzumab Vedotin单臂II期LUMINOSITY研究的积极结果，寻求加速批准（c-Met ADC：艾伯维一代产品递交上市申请，二代启动直肠癌三期临床）。 Telisotuzumab Vedotin是c-Met赛道首个递交上市申请的ADC产品，也是艾伯维首款提交BLA的自研ADC产品，同时还有第二代迭代产品进行研发。 ABBV-400（Telisotuzumab Adizutecan）是艾伯维筛选了超过400种连接子-载荷后得到cMET靶向ADC，，也是艾伯维开发的第二款cMET靶向ADC，抗体部分和Telisotuzumab Vedotin保持一致，但毒素载荷更新为TOPO1i。  ABBV-400推测结构 刚刚结束的2024年ESMO会议上，艾伯维公布了NCT05029882试验剂量扩展阶段Part2部分入组的2L+ NSQ EGFR WT NSCLC患者的临床数据。 NCT05029882试验是艾伯维开展的一项评估ABBV-400单药或联合用药的治疗多种实体瘤的临床I期试验，剂量扩展阶段入组多种实体瘤患者： Part1：ABBV-400单药，非鳞状mutEGFR晚期NSCLC，先前至少接受含铂双药化疗和TKIs治疗后进展，不超过2线化疗； Part2：ABBV-400单药，非鳞状wtEGFR和鳞状晚期NSCLC，先前至少接受PBC、ICIs和/或靶向疗法后进展，不超过2线化疗； Part3：ABBV-400单药，晚期胃食管腺癌/胃食管交界处腺癌GEA，先前至少接受1线化疗后进展，不超过2线化疗； Part4：ABBV-400单药，未携带BRAF V600E突变和dMMR+/MSI-Hi晚期CRC； Part5：ABBV-400单药，MET扩增，不限癌种； Part6：ABBV-400单药，MET突变，不腺癌种； Part7：ABBV-400 联合贝伐珠单抗，结直肠癌CRC； Part8：ABBV-400联合贝伐珠单抗或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102），结直肠癌CRC； 2024 ASCO会议期间公布ABBV-400在直肠癌中的数据，数据显示，2.4 mg/kg和3.0 mg/kg下的ORR分别为15%和20%，但2.4 mg/kg下的PFS更高，而.0 mg/kg下的OS更高。 同时78例 （64%） 患者出现 （G）≥3 级治疗中出现的不良事件 （TEAE）;41% 的患者有严重的 TEAE。最常见的血液学 TEAE 是贫血 （52%;G≥3：30%）、中性粒细胞减少症 （37%;G≥3：25%）、白细胞减少症 （25%;G≥3：12%）和血小板减少症 （23%;G≥3：12%）;非血液学 TEAE 为恶心 （57%，G≥3：3%）、疲劳 （43%;G≥3：2%）和呕吐（39%，G≥3：4%）。G≥3 腹泻< 1%。未判定的间质性肺病/肺炎发生率为 7% （G≥3：2%），同样值得注意。 ESMO会议期间还公开了NCT05029882试验第二部分NSQ EGFR WT NSCLC患者，共计入组48例患者，其中39例患者接受2.4 mg/kg Q3W治疗，9例接受3.0 mg/kg Q3W治疗；中位治疗线数为2，98%患者接受过化疗，96%接受过ICI治疗，33%接受过靶向治疗； 中位随访时间为6.8个月，ORR为47.9%，中位PFS为6.9个月； 中位治疗持续时间为5.6个月。 在cMET高表达患者中观察到更优的疗效，在≥25%细胞ICH3+患者和≥50%细胞ICH3+患者中均表现出显著优于2L+ NSQ EGFR WT NSCLC患者（48 pts）的疗效（ORR分别为60.0%和77.8%）。 安全性方面，最常见的TEAEs为血液和肠胃道相关副作用，≥3级TEAEs发生率为69%，最常见的≥3级TEAEs主要有贫血（25%）和中性粒细胞减少（19%）。致命的TEAEs发生率为17%（8pts），其中仅肺炎（2%，1pts）被认为与治疗相关。 另一方面，ADC+PD-1联用疗法是当前的研发热点，Seagen和默沙东是ADC+PD-1联用疗法的主要推动者，Nectin-4 ADC药物(Enfortumab Vedotin)+PD-1抗体Pembrolizumab联合疗法，已经先后在获得二线和一线疗法的上市批准，极大地改变了晚期尿路上皮癌的治疗格局。 特别是在一线疗法中，联合治疗的患者中位生存期显著延长15.4个月（31.5个月vs 16.1个月），死亡风险降低53%，开启了PD-1联合ADC药物在肿瘤领域探索的新时代。 期待该联合治疗临床早日传来捷报，更多有关抗体药物研发具体信息、专利及临床等动态进展，敬请关注Umabs DB全球数据库（www.umabs.com）的更新。 拓展阅读： 肺癌一线单药：Summit再启动PD-1/VEGF双抗一项头对头三期临床试验 康诺亚申报第二款ADC药物？ 一线三阴乳腺癌：康方启动PD-1/VEGF双抗三期头对头临床 继肝癌后，复宏汉霖再启动PD-L1 ADC两项二期临床 BCMA/GPRC5D/CD3三抗+CD38单抗：强生启动多发性骨髓瘤联合治疗临床 pH依赖+Fc工程化：天广实APRIL抗体半衰期延长卷出新高度 PD-1/TIGIT双抗+HER2 ADC：阿斯利康启动一线HER2阳性胃癌头对头三期临床试验 君实申报EGFR/HER3双抗ADC药物 翰森启动CDH6 ADC临床，CDH17 ADC或处于临床前 屏蔽肽TCE：Vir biotech再突破，CytomX裁员40% 转手50倍差价？映恩EGFRxHER3双抗ADC出海 天境生物大涨14.91%，有望被BMS收购？ 石药启动B7H3 ADC临床试验 一线非小细胞肺癌：辉瑞启动IB6 ADC+PD-1三期头对头临床试验 MSLN/CD3：Context启动第二款TCE双抗临床 恶病质：劲方医药申报GDF15/IL-6双抗 自主平台：信达DLL-3 ADC以超10亿美元授权罗氏 Medigene启动下一代NY-ESO TCR细胞疗法临床 二线直肠癌：强生EGFR/c-Met双抗启动三期头对头临床研究 HER3/MUC1：多玛生物启动第三款双抗ADC的临床试验 全球首发：第一三共TROP-2 ADC在日本获批上市 谨防CMC风险：antibody to watch 2025 FucGM1+PD-1抗体复方制剂：BMS申报中国临床试验申请 自免迭代不断：半衰期延长、双抗、口服 药明合联公布DAR2 ADC平台专利 嘉和生物公开CTLA-4/CCR8双抗专利 复宏汉霖PD-L1 ADC快速推进至肝癌二期 Immatics启动PRAME TCR细胞疗法三期临床 再创业ADC：前普方创始人赵柏腾加入Aadi Bioscience董事会 投资人日：GSK、百济、中外制药 恒瑞Nectin-4 ADC启动首个三期临床 全球首款：信达申报TROP-2 ISAC药物 第一三共研发日上的新分子 盘前大跌20%：affimed更新EGFR/CD16a双抗非小细胞肺癌二期临床数据 科伦启动B7H3 ADC临床试验 国内首款：诗健启动TROP2 ADC三阴乳腺癌一线三期临床 一线胃癌头对头：第一三共启动HER2 ADC+PD-1三期临床 康方即将启动HER3 ADC临床试验 PD-1+TIGIT：吉利德启动一线头颈鳞癌联合疗法临床 Celldex启动KIT抗体特应性皮炎2期临床 中位OS提高10.9个月：Immutep启动LAG-3+PD-1一线非小细胞肺癌头对头三期临床试验 Macrogenics启动下一代ADAM9 ADC临床 100% CR：默沙东更新ROR1 ADC二期淋巴瘤临床数据，即将启动三期临床 MSD：收购PD-1/VEGF双抗后的回应 HIV：中裕新药将ADC拓展至抗病毒领域 全球首个：默沙东ROR1 ADC启动三期临床试验 HER3终成药：HER2/HER3双抗Zenocutuzumab获FDA批准上市 百利天恒两款ADC在美启动临床 3000万美元首付：GSK引进映恩一款临床前ADC药物 “四字编码”时代下的信达全梳理 BioNtech启动PD-L1/VEGF双抗肺癌两项头对头三期临床 大涨68%：Janux的PSMA/CD3双抗再次取得突破疗效 316例：诺华启动BAFF-R抗体在狼疮性肾炎的三期临床 250例：默克CEACAM5 ADC开展泛癌种临床试验 AK112 vs PM8002：PD-1/VEGF第三次交锋 康方生物两款PD-1双抗均进入2024年医保目录 234例：安领科启动EGFR/c-Met双抗ADC临床 科伦博泰：本土首款Trop2 ADC获批上市 罗氏TIGIT抗体一线肺癌再次失败 876例：恒瑞启动c-met ADC单药及多种药物联用临床 科伦博泰首个双抗ADC启动临床 阿斯利康：ADC药物的临床剂量转化策略 最惨18A：北海康成市值仅为7520万港元，累计跌幅达到98.55% 2~3分钟完成给药：K药皮下制剂三期临床取得成功 ORR仅为5%：Immatics公布PRAME/CD3 TCR双抗临床数据 石药启动EGFR ADC+ATM抑制剂联合治疗临床 康方启动CD73/LAG3双抗临床试验 关于Umabs DB Umabs DB是目前全球最全面的抗体药物专业数据库，收录全球近10000个从临床前到商业化阶段抗体药物，涉及靶点1600+，涉及疾病种类2400+，研发机构2900+，覆盖药物蛋白序列、专利和临床等多种专业信息。Umabs DB药物数据库已正式开放上线，可访问www.umabs.com注册享受7天免费试用，更多信息可联系info@umabs.com