Danuglipron

终于有MNC正式开始计算关税造成的损失了。近日，强生在财报中首次透露，预计关税会使得公司在2026年面临4亿美元的利润损失。值得一提的是，自特朗普政府宣布“对等关税”政策以来，强生是第一家公布业绩的MNC。随着美国上市公司们的财报陆续发布，关税对行业的具体影响预计将进一步显现。但中国并未因此而慌乱，反而表现得越来越稳：自美国政府宣布对中国输美商品征收“对等关税”的税率进一步提高至125%后，中方除同步提高关税外，还表示，后续对美方继续加征关税的行为不予理会。为什么稳？因为足够自信。自年初以来，港股18A板块发生了一定反弹，和铂、德琪、加科思等等公司都出现了翻倍行情，行业本以为这只是“DeepSeek时刻”带来的短期现象，但反弹到了本周仍在持续：4月17日，在未有公开消息刺激的情况下，博安生物盘中涨幅一度近200%。一些企业原定的再融资计划丝毫未受地缘冲突的影响，按计划完成。4月16日，迪哲医药公告了向特定对象发行A股股票发行情况报告书，称公司已顺利完成定增，募集资金总额约18亿元。更早一天，映恩生物完成了港交所上市，据公告，本次香港公开发售获115.14倍的超额认购，最终发售价为每股94.6港元，全球发售净筹约15.13亿港元，这也刷新了港股18A板块自2022年以来的纪录，映恩生物成为近三年来通过港股18A规则上市融资规模最大的生物科技公司。研发端也是捷报连连，恒瑞CD79b ADC进入III期阶段，包括石药集团、哈药集团在内的多家药企的仿制药通过了一致性评价。想来，在多年的医药寒冬挑战下，行业已然形成了共识：打铁还需自身硬，只需做好自己的事，便不必计较别人的干扰。本周还有哪些大事发生？年报季通化金马：4月18日披露2024年年度报告。2024年，公司实现营业总收入13.23亿元，同比下降10.23%；归母净利润5643.73万元，同比增长28.46%；扣非净利润4797.44万元，同比增长63.04%；经营活动产生的现金流量净额为1.63亿元，同比增长44.31%；报告期内，通化金马基本每股收益为0.06元，加权平均净资产收益率为2.42%。广生堂：4月18日发布2024年全年业绩报告。从营收和利润方面看，公司本报告期实现营业总收入4.41亿元，同比增长4.43%，净亏损1.56亿元，亏损同比减少55.16%，基本每股收益为-0.98元。从资产方面看，公司报告期内，期末资产总计为14.39亿元，应收账款为6813.55万元；现金流量方面，经营活动产生的现金流量净额为2070.77万元，销售商品、提供劳务收到的现金为4.88亿元。上海莱士：4月17日晚间披露2024年年度报告。报告期内，公司实现营业收入81.76亿元，同比增长2.67%；归属于上市公司股东的净利润21.93亿元，同比增长23.25%；归母扣非净利润20.60亿元，同比增长13.47%。报告显示，2024年，上海莱士全年采浆量突破1600吨，达到历史新高。此外，公司在全国共布局44家单采血浆站，覆盖11个省区（不含收购中的南岳生物新增9站），稳居行业前列。贝达药业：4月17日发布2024年度业绩报告，营业收入为28.92亿元，同比增长17.74%；归属于上市公司股东的净利润为4.03亿元，同比增长15.67%；扣除非经常性损益后的净利润为4.1亿元，同比增长55.92%。基本每股收益为0.96元，并计划向全体股东每10股派发现金红利2元（含税）。公司在新药研发方面持续投入，全年研发投入达到7.17亿元，占营业收入的24.80%。多个重点研发项目取得进展，包括泰瑞西利上市申请审评推进以及多款创新药IND获批。寿仙谷：4月17日公布2024年年报，营业收入为6.92亿元，同比下降11.8%；归母净利润为1.75亿元，同比下降31.3%；扣非归母净利润为1.43亿元，同比下降37.0%；公司在2024年经营情况经历了显著变动。管理层表示，尽管营业收入同比下降11.8%，但公司通过营销改革和品牌宣传，努力提升市场影响力，特别是在省外市场的经销模式上取得了一定进展。健帆生物：4月15日公布2024年年报，公司营业收入为26.8亿元，同比上升39.3%；归母净利润为8.2亿元，同比上升87.9%；扣非归母净利润为7.79亿元，同比上升90.5%；经营现金流净额为10.51亿元，同比增长14.6%；EPS(全面摊薄)为1.027元。年度报告中提到，公司在肾科领域血液灌流器产品方面，销售收入同比增长57.23%，主要得益于新产品的推广和市场需求的增加。此外，肝病领域的相关产品销售收入也实现了77.15%的增长，显示出公司在新技术和产品研发方面的成果得到了市场的认可。海南海药：海南海药近日公布的2024年年报显示，公司实现营业收入9.91亿元，同比下降33%；归母净利润亏损15.25亿元，同比大幅增亏。扣非净利润为-11.95亿元，同比下降191.25%，连续8年为负。医药板块收入7.94亿元，同比下降38.06%；医疗服务收入1.68亿元，同比下滑2.57%；医疗器械业务收入为零。亏损主要源于资产减值准备和公允价值变动损益。销售、管理和财务费用合计6.78亿元，占营收比例达68%。自2019年以来，公司营业收入连年下滑，资产负债率攀升至90.34%。海南海药面临严重的财务困境，亟需采取措施扭亏为盈并恢复投资者信心。政策动态国家药监局召开药品网络销售平台企业合规指导工作会：近日，国家药监局在广州召开药品网络销售平台企业合规指导工作会。国家药监局党组成员、副局长黄果出席并讲话。会上，国家药监局相关司局和直属单位通报了药品网络销售监管、监测、投诉举报等情况；平台企业代表围绕落实责任，介绍了加强入驻商家资质审核，防控违规风险，规范信息展示等情况。会议强调，平台企业要进一步落实责任，严控风险，守住药品安全的底线；要与监管部门形成合力，增强平台合规治理能力。监管部门要进一步履行监管责任，落实药品经营环节“清源”行动部署，切实抓好药品网络销售监管。国家药监局发布关于注销安喘片等5个品种药品注册证书的公告：4月17日，国家药监局发布公告，称根据《中华人民共和国药品管理法》第八十三条等有关规定，国家药品监督管理局组织对安喘片等5个品种开展了上市后评价。经评价，国家药品监督管理局决定自即日起停止安喘片、盐酸克仑特罗膜、盐酸克仑特罗栓、复方盐酸克仑特罗栓、复方羟丙茶碱去氯羟嗪胶囊在我国生产、销售、使用，注销药品注册证书。药品上市许可持有人负责召回已被注销药品注册证书的药品。召回的药品，由药品上市许可持有人所在地省级药品监督管理部门监督销毁或者依法采取其他无害化处理等措施。国家发改委价格成本和认证中心组织召开医药产业相关政策座谈会：4月16日，发改委价格成本和认证中心组织召开医药产业相关政策座谈会。会议由中心副主任初绽同志主持，来自生物医药企业的代表和行业研究机构的专家围绕促进医药产业高质量发展进行座谈交流，并提出了完善产业相关政策的意见和建议。上海宣布对医疗机构执业行为、药品器械流通、医保基金使用等实施穿透式监管：4月14日，上海市委副书记、市长龚正主持召开市政府常务会议，会议指出，医疗卫生服务新业态、新模式不断涌现，要完善医疗卫生行业综合监管制度，以严的基调深化全面监管，从事后处置转向全过程监管，依托人工智能、大数据、区块链等技术，对医疗机构执业行为、药品器械流通、医保基金使用等实施穿透式监管，切实保障群众合法权益。要以审慎包容的态度助力创新发展，通过更高水平监管、更优制度供给，支持和规范医学人工智能、细胞治疗等新技术以及互联网医疗、国际医疗旅游等新业态创新发展，更好满足群众高品质健康需求。大型制药礼来口服小分子GLP-1R激动剂III期研究成功：4月17日，礼来宣布III期ACHIEVE-1研究取得积极结果，该研究评估了orforglipron与安慰剂相比在饮食和运动单独控制不佳的2型糖尿病成人中的安全性和疗效。Orforglipron是首个成功完成III期研究的口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，服用时无需食物和水限制。礼来表示未来该药如果获批，将对其能够在全球范围内推出orforglipron且不受供应限制充满信心。恒瑞CD79b ADC进入III期阶段：4月16日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，恒瑞医药启动了SHR-A1912的首个III期研究。该药物是首款进入III期临床阶段的国产CD79b ADC药物。该研究是一项随机、开放标签III期临床试验（n=280），旨在评估SHR-A1912联合R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）对比R-GemOx治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的有效性和安全性。研究的主要终点是治疗1年内的完全缓解率（CRR）和总生存期（OS）。勃林格殷格翰3.57亿美元加码自免赛道：当地时间4月15日，勃林格殷格翰与Cue Biopharma宣布了一项战略研究合作和许可协议，以开发和商业化Cue Biopharma的 Cue -501候选产品，该疗法基于Cue的Immuno-STAT™平台，有望提供更高疗效和安全性。据协议条款，Cue Biopharma的技术将被用于进一步研究和推进该候选分子的开发。双方未来还有可能扩大研究，并潜在开发针对多种自身免疫疾病的其他 B 细胞靶向双特异性药物。作为回报，Cue Biopharma将获得 1200 万美元的预付款，此外，Cue Biopharma 还有资格获得总计约 3.45 亿美元的研发和商业里程碑付款（包括两个临床前开发里程碑）以及净销售额的特许权使用费。强生预计关税导致4亿美元利润损失：当地时间4月15日，强生公司在财报中首次透露，预计关税会使得公司在2026年面临4亿美元的利润损失，其中涵盖多项关税影响，包括加拿大和墨西哥超出北美贸易协定范围的进口关税。关税还可能改变强生产品的成本结构，部分成本将体现在库存的资产负债表上，并在未来通过损益表进行调整。值得一提的是，自特朗普政府宣布“对等关税”政策以来，强生是第一家公布业绩的大型医疗公司。随着美国上市医疗企业财报陆续发布，关税对行业的具体影响预计将进一步显现。默沙东九价HPV疫苗男性适应症在华获批上市：4月14日，默沙东宣布，其九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）佳达修9多项新适应症已获得国家药品监督管理局的上市批准，适用于16岁至26岁男性接种。这一获批使佳达修9成为中国境内首个且目前唯一获批、可适用于适龄男性女性接种的九价HPV疫苗。石药集团磷酸奥司他韦干混悬剂获药品注册批件：4月15日，石药集团公告，集团开发的磷酸奥司他韦干混悬剂（0.36g）已获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件，并视同通过仿制药质量和疗效一致性评价。磷酸奥司他韦是一种选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，能够通过抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性来抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的播散。该产品适用于成人和2周龄及以上儿童的甲型和乙型流感治疗，以及适用于1岁及1岁以上人群的甲型和乙型流感的预防。哈药股份注射用头孢他啶通过仿制药一致性评价：哈药股份4月15日公告称，公司所属企业哈药总厂收到国家药品监督管理局颁发的关于注射用头孢他啶的《药品补充申请批准通知书》，该药品通过仿制药质量和疗效一致性评价，适用于治疗敏感微生物引起的单一或多重感染，包括全身性重度感染、下呼吸道感染、耳鼻喉感染、尿路感染等。截至公告日，米内数据库显示，国内共有注射用头孢他啶312个生产批文，37个厂家的注射用头孢他啶通过仿制药质量和疗效一致性评价审批。辉瑞减肥药研发再遇挫：当地时间4月14日，辉瑞宣布终止口服GLP-1受体激动剂Danuglipron的研发，该药物此前被开发用于慢性体重管理。据悉，Danuglipron（每日2次）的胃肠道反应发生率（恶心73%，呕吐47%，腹泻25%）较高，停药率也较高（50%）。鉴于以上原因，辉瑞在2024年7月放弃了Danuglipron的每日2次口服版本，转而开发其每日1次口服缓释制剂。然而依旧未能克服安全性问题。据辉瑞透露，根据迄今为止入组的1400多例受试者数据，其中一项剂量优化研究中的1例无症状受试者发生了潜在的药物诱导性肝损伤，在停用Danuglipron后病情消退。在审查了全部信息后，包括迄今为止Danuglipron的所有临床数据以及监管机构的最新意见，辉瑞决定终止开发该分子。这是辉瑞在GLP-1赛道的第3次折戟。生物科技诺诚健华新一代泛TRK抑制剂Zurletrectinib (ICP-723) 新药上市申请获受理：4月16日，诺诚健华宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心已受理新一代泛TRK抑制剂Zurletrectinib（ICP-723）用于治疗携带NTRK融合基因的晚期实体瘤成人和青少年（12周岁≤年龄<18周岁）患者的新药上市申请。在针对NTRK融合基因阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者的关键注册临床试验中，zurletrectinib展示了卓越的有效性和安全性，同时可以克服第一代 TRK 抑制剂的耐药性。Zurletrectinib针对儿童患者（2周岁≤年龄<12周岁）的注册临床试验正在进行中。阿里AI模型获FDA认定“突破性医疗器械”：4月17日，阿里巴巴AI模型DAMO PANDA被FDA认定为“突破性医疗器械”。据了解，DAMO PANDA是阿里巴巴达摩院研发的胰腺癌筛查AI模型，可精准识别平扫CT影像中的细微病灶，攻克了胰腺癌早期筛查的国际难题。这也是中国头部科技企业首次拿下该项权威认可。脑虎科技高通量柔性脑机接口植入临床试验取突破：近日，在天桥脑科学研究院（TCCI）的支持下，脑虎科技联合中国科学院上海微系统所陶虎/周志涛研究员团队在复旦大学附属华山医院开展的高精度实时运动解码临床试验再获重要突破，一名19岁右侧额叶癫痫患者成功植入脑虎科技自主研发的256通道柔性脑机接口，术后患者恢复良好，两日后顺利进入临床试验。北大医药盐酸昂丹司琼片通过仿制药一致性评价：北大医药4月17日发布公告，近日，公司收到国家药监局核准签发的《药品补充申请批准通知书》，经审查，盐酸昂丹司琼片通过仿制药质量和疗效一致性评价。盐酸昂丹司琼是一种选择性的5-HT3受体拮抗剂，是止吐药。资本市场维昇药业稳定价格期间结束及超额配售权失效：维昇药业-B发布公告，与全球发售有关的稳定价格期间已于2025年4月17日(即递交香港公开发售申请截止日期后第30日)结束。联席全球协调人及整体协调人(代表国际包销商)并无于稳定价格期间行使超额配售权，超额配售权已于2025年4月17日失效。因此，公司并无已或将根据超额配售权发行股份。博安生物股价异动：4月17日，在未有公开消息刺激的情况下，港股上市药企博安生物股价异动，盘中涨幅一度近200%，收涨66.99%，收盘股价13.76港元，市值73.74亿港元，成交额4.48亿元。迪哲医药成功定增18亿元：4月16日，迪哲医药公告了向特定对象发行A股股票发行情况报告书，称公司已顺利完成定增，发行价格确定为43.00元/股，发行股数为41764808股，募集资金总额为17.96亿元。迪哲医药方面表示成功募集资金，有助于公司更快的发展，为股东创造更大的价值。映恩生物港交所上市：4月15日，ADC新星映恩生物正式亮相资本市场，于港交所主板挂牌上市，股票代码HK9606。据发售公告，映恩生物本次香港公开发售获115.14倍的超额认购，国际配售获13.52倍认购，最终发售价为每股94.6港元，全球发售净筹约15.13亿港元，资金将用于产能扩张、研发及营运。这也刷新了港股18A板块自2022年以来的纪录，映恩生物成为近三年来通过港股18A规则上市融资规模最大的生物科技公司。亿腾医药换股反向收购嘉和生物-B：4月15日，嘉和生物-B向港交所递交上市申请书，亿腾医药集团有限公司Edding Group Company Limited通过换股方式反向收购嘉和生物，合并后公司将更名为亿腾嘉和医药集团有限公司(亿腾嘉和)。嘉和生物将向亿腾医药股东发行约17.78亿股代价股份，亿腾医药的股权价值约6.77亿美元，每股代价理论发行价格2.96港元，较嘉和生物于2025年4月7日收盘价1.78港元溢价66.22%。这是香港首宗18A未盈利生物科技公司反向并购案例。永生部落获约千万元天使轮融资：近日，黄山永生部落干细胞科技有限公司完成约千万元天使轮融资，本轮投资方为盛世投资和金慧丰资本。本轮融资资金将用于加速其免疫细胞与干细胞新药研发和产业化进程。永生部落是一家专注于免疫细胞与干细胞新药研发和产业化的生命科学研究型公司，成立于2024年。公司聚焦靶向实体瘤通用型CAR-NK细胞平台的开发，布局肺癌、甲状腺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌等常见实体肿瘤，致力于为全球肿瘤患者提供有效的基因编辑类的细胞治疗药物、肿瘤mRNA疫苗及器官再生。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

近日辉瑞因肝毒性问题终止了小分子GLP-1激动剂danuglipron的研发，再次引发业界对小分子药物安全性的关注。小分子药物在晚期试验因毒性问题失败或或上市后退市的比例高于生物药，NIH的ToxCast/Tox21筛查也发现小分子药物的脱靶活性更常见。那么小分子药物为何在晚期阶段更易出现安全性风险呢？相对低亲和力和短半衰期小分子药物通常与靶点亲和力低于生物药、加上半衰期更短，所以需较高剂量、更频繁给药才能达到治疗效果。高剂量会增加与非靶标蛋白的意外相互作用，造成脱靶毒性。相比之下生物药（如单抗）活性极高、半衰期长，几周给一次低剂量即可生效，显著降低了脱靶毒性风险。选择性不足这是小分子药物最受诟病的缺陷，其实低选择性与低活性是并行的性质。如果一个分子与靶点蛋白极高活性结合、它与任何其它靶点同样高强度结合的几率很小，因为跟靶点蛋白极高亲和力结合本身也是个极小概率事件。小分子与靶点的结合依赖较少的分子间作用力（如氢键、疏水作用），导致选择性较低。而生物药（尤其是抗体）通过大表面积与靶标形成多维度结合，特异性更强、脱靶概率更低。高效结合的代价我以前讲过小分子这个称呼没有准确反映这类药物的精神气，应该叫高效率药物、因为小分子平均每个原子贡献的结合能远高于生物药。但这个高效率也是有代价的，小分子药物的每个原子对产生在靶活性/避免脱靶活性至关重要，这就意味着代谢过程中任意原子的改变（如氧化、羟基化）可能生成有毒或灭活代谢产物。生物药则由核酸、氨基酸构成，代谢产物多为天然氨基酸或短肽这样毒性风险较低物质。结构多样性也是双刃剑小分子结构千差万别，代谢路径复杂且难以预测。小分子代谢主要在肝脏、肝毒性也是小分子倒下的最常见原因。而生物药如抗体由有限种类的氨基酸模块化组装，代谢机制相对保守，以水解为主、副产物更少也更安全。5. 工作地点复杂、关键小分子经常作用于细胞内靶点（如激酶、核受体、甚至DNA这种核心部门），细胞内闲人免进、药物作为外源性活性物质在这个机关重地工作容易犯错误。胞内靶点常调控细胞存活、增殖等核心功能，干扰后易引发严重毒性。生物药因分子量大，通常仅靶向细胞外靶点（如膜受体）、进入细胞也是很快被代谢掉。胞外靶点不一定可以随便干扰，但总的来说还是比干扰DNA复制安全。朋友圈太大、社会关系复杂小分子可穿透细胞膜、血脑屏障，好处是可以靶向各种疾病相关靶点、但代价是相互作用网络（Interactome）庞大，可与胞外、胞内、细胞核、线粒体靶点结合。而生物药仅作用于细胞外靶点，作用范围局限。  自由迁移给小分子药物提供了更广阔成药空间，但也为犯错误提供了更多机会。毒性、尤其特异质性毒性难以早期发现即便小分子更容易产生脱靶毒性，但如果能及早发现也不至于产生太大影响。遗憾的是部分毒性（尤其是特异质性毒性如肝损伤）难以通过临床前实验预测，最近FDA准备逐渐减少动物实验、用AI来预测毒性，可能会进一步增加danuglipron这种昂贵的失败。预测影响药物存亡的关键性质是个复杂问题，误伤优质药物、放过劣质药物对常见和患者都是巨大损失。临床前实验显然没有看到danuglipron的任何肝毒性信号，但过于严苛的筛选实验也不一定就对新药产出有利。一个比较有争议的筛除问题药物的规则是Lipinski的五规则，如果严格遵守很多大药都无法进入临床。人群异质性为了能有足够市场，药物通常要在异质性较高的人群完成关键临床试验、因为如果限制太多即使成功也商业价值有限。异质性人群不仅显著降低药物总体疗效，更是特异质性毒性出现的最佳土壤，几千患者只要有一两例严重毒副反应、尤其是不可逆不可监视的毒性反应就足以让减肥药这种慢性病药物止步。尽管GLP1激动剂已经显示能降低心血管死亡率但已有注射版和口服多肽上市，没有必要用小分子药物的肝毒性来换心血管事件减少。小结小分子药物很多优势来自其体内自由迁徙能力和高结合效率，但这些产生广泛活性的性质也是广泛毒性的来源。小分子药物不完成三期临床谁也甭想睡好觉，生物大分子这方面就好多了。对于减肥药来说口服是个巨大优势，礼来的类似产品orforglipron今天公布的三期临床未发现严重毒副反应，虽然40周只比安慰剂多降低6.3%体重但礼来市值暴增1000亿美元。如此诱惑之下即使有一点早期安全性信号或间接信号（如广泛选择性强差人意）也可能被自觉不自觉忽略，更不用说没有这样信号了。