Danuglipron

歌礼制药爆发了。 昨日收盘后，歌礼制药发布了其口服小分子GLP-1激动剂——ASC30在美国的多队列临床Ib期数据。获得了非常好的反响。 次日，歌礼制药的股价收盘时大涨35%以上，体现了投资者对该管线数据揭盲的认可。那么，应该如何理解本次数据披露，未来歌礼制药又将会走向何方？ 01 ASC30——歌礼制药的潜力管线 ASC30是歌礼制药在肥胖领域的代表性管线，是典型的GLP-1小分子激动剂，分为口服和皮下注射两个版本，目前还是全球权益的阶段。不管是皮下注射还是口服版本，二者都各有其独特的优点。 在皮下注射剂型方面，ASC30开发的剂型半衰期极长，可以做到每月一次给药，而这是安进的AMG133所期望做到的给药频率，要知道AMG133可是抗体形式。 而在口服剂型方面，目前来看ASC30也没有让我们失望，它的临床数据非常好。这个数据到底有多么好，可以看下图，该图是华创证券医药组整理的口服版本GLP-1类型药物的减重时间—减重百分比的坐标图。横轴代表治疗时间（以周为单位），纵轴代表减重百分比。因此，能够在越短的时间内减重幅度下降最多，方为疗效最佳。 （图片来源：华创新药公众号） 从图中我们可以看到，在同等时间的4周之内，ASC30已经做到了GLP-1小分子的极限，效果要好于罗氏的CT-996，并且CT-996还有其自身的问题——安全性。约85%的患者出现恶心，以及胃食管反流。呕吐、便秘、腹泻和腹部胀气在接受更积极治疗的患者中都很常见。 而对于ASC30而言，则目前来看安全性问题并不大，根据歌礼制药的公告，ASC30总体耐受性和安全性均良好。未发生严重不良事件（SAE）。所有胃肠道（GI）相关不良事件（AE）均为轻度（1级）或中度（2级）。 那么与GLP-1小分子化药的开山鼻祖——礼来的奥格列龙相比呢？如图所示，根据奥格列龙在临床II期试验中的数据显示，奥格列龙几个剂量组在4周时的体重变化没有太大差距，都在4%-5%左右，没有突破5%。歌礼的ASC30从目前的数据来看，优于奥格列龙是比较明显的。 当然，似乎viking的VK-2735在100mg剂量组的口服剂型下，28天之后其数据要略胜一筹，作为双靶点多肽，其和小分子化药未来在生产上会存在巨大的产能差距。 此外，更加值得关注的是，目前歌礼制药读出的仅仅是队列1和队列2的数据，队列3的数据还未读出。队列1和队列2的剂量分别为2毫克、5毫克、10毫克和20毫克和2毫克、10毫克、20毫克和40毫克，而队列3的数据还没有读出，队列3的剂量为5毫克、15毫克、30毫克和60毫克，达到了对列2的2-3倍，其顶线数据预计将于3月底之前读出，目前来看超越viking的VK-2735，不是没有可能。 从现在来看，歌礼制药的ASC30，就是GLP-1小分子化药领域中非头对头比较的潜在best in class。 02 BD潜力巨大的市场 现在来看，诸多MNC都在找机会布局小分子GLP-1市场，目前这个市场，BD潜力是非常巨大的。 礼来的奥格列龙在此前的文章曾经多次提到，它可以说是这一派的开山鼻祖，目前它的临床III期数据也正被诸多投资者和从业人员期待——小分子GLP-1的first in class究竟数据几何？这决定着未来能够迭代多少GLP-1多肽药物的市场。 而阿斯利康与诚益生物的BD此前也有提到过——诚益生物在奥格列龙的基础上进行微调之后开发出了ECC5004，目前该药正在平行推进超重与二型糖尿病两种适应症的临床，其中超重适应症的临床目前处于临床IIb期阶段，将于今年12月达到临床终点。 诺和诺德目前看是铁了心all in胰淀素这个第二靶点，当然目前来看Amycretin的临床数据确实很不错，但众所周知，诺很诺德近年来的产能问题一直是困扰该药企的一项大难题，为此它一边新建一边收购工厂，希冀能看到产能不再困扰诺和诺德的那天。 罗氏如上文所述，布局了CT-996这一小分子GLP-1化药管线，该药在7月读出了临床I期剂量递增阶段的数据。该管线也不是恒瑞自身开发，而是源于罗氏2023年12月收购Carmot Therapeutics——一家在GLP-1领域深耕的biotech，不仅拿到了小分子化药，还拿到了CT-388，CT-868等双靶点激动剂。 通过32亿美元的巨额收购，罗氏顺利入局减重市场。 辉瑞自不必多说，也是早期的GLP-1化药玩家之一，虽然Lotiglipron目前已经被停止研发，但Danuglipron还是在改换剂型继续推进，此外，辉瑞宣布将开发第三款口服减肥药，并且将要采用全新的非GLP-1机制，靶向与代谢调节和脂肪分解密切相关的新型通路。这款药物主要面向无法耐受GLP-1类药物的患者，同时为可能具有合并代谢紊乱或其他复杂病史的患者提供替代选择。 也许辉瑞会成为差异化竞争中的重要角色。 而肿瘤药巨头默沙东，也加入了这场竞争中。它选择的路与肿瘤巨头阿斯利康一样，是BD。而BD的对象，是国内的翰森制药。去年年末，翰森制药和默沙东达成了这项BD，授权产品了GLP-1小分子化药HS-10535。BD 金额：首付款1.12亿美元，里程碑付款最高达19亿美元。 此外，国内巨头方面，恒瑞的小分子化药在去年以newco的方式被恒瑞打包送出海， MNC们，大多都在找机会在这个领域切下蛋糕，而这也正是歌礼制药的重大机会。目前在MNC之中，安进进行管线引进的可能性较大：安进的AMG133临床II期结果并不算理想，非常有寻求替代管线按原定计划进军减重市场的需求，它来中国市场进行小分子化药BD，寻求大分子抗体之外的差异化布局，是非常顺理成章的事情。 03 歌礼制药近况 歌礼制药目前市值60亿港元，在港股18A中其实算市值较大的biotech了。它的想象力在于它手中的GLP-1管线，这决定着它的上限，当然，还有其它管线托住它的下限，代表管线便是ASC40。 ASC40可以说是歌礼制药整个药企而言的核心管线，一款选择性的脂肪酸合成酶（FASN）口服小分子抑制剂，该管线是歌礼制药从Sagimet Biosciences处license in，歌礼制药拥有其大中华区权益。由于该酶在脂肪合成中发挥着重要的作用，因此ASC40的适应症非常广泛，从座疮到肿瘤到MASH，ASC40都有布局。 （图片来源：歌礼制药官网） 此外，歌礼制药开发了MASH领域的热门靶点——THRβ药物ASC41，该靶点代表单品和目前放量情况，具体可参考文章《蓝海赛道开出王炸》，根据Evercore ISI分析师估计，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。 此外，在减重领域的ASC47也值得关注，它同样是THRβ靶点的药物，看点在于不掉肌肉，未来的竞争对手ActRII类型的药物，例如来看来凯的LAE102以及礼来的bimagromab等。 结语：歌礼制药在这一次数据读出后捅破了它上限的天花板，ASC30这次不错的临床数据大大打开了其出海BD的想象力，至于BD能不能成功，就拭目以待了。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 近期口服GLP-1不论是商业化上市，还是License-out，都再度活跃起来。自从与消费属性关联之后，GLP-1就注定将跑出“药王”。但便利性是消费属性的一个重要要求，注射给药的方式对仅用于消费的人群，显然依从性十分不足。口服GLP-1是解决这一痛点的最好办法，因此，这一赛道定是兵家必争之地。当前口服GLP-1的格局，还处于混沌未开阶段，不过未来璀璨的竞争局面端倪已现。 01  口服多肽GLP-1登场 2025年，诺和诺德便宣布全球首个口服司美格鲁肽（诺和忻）在中国全面上市。诺和忻在全球进行了12项PIONEER系列III期临床研究，其中中国2型糖尿病患者使用诺和忻治疗后，糖化血红蛋白（HbA1c）最高降幅为1.6%，达标率最高可达92.3%，血压最低降低可达4mmHg，空腹血脂显著改善。 口服司美格鲁肽在中国的全面上市，意味着口服GLP-1战役在中国正式打响。除了口服司美格鲁肽，中国的在研GLP-1已有不少取得了不错的进展。 口服肽类药物并不是一个新概念，长久以来，研发人员都在孜孜不倦地寻找着有效的口服肽类疗法，却一直未取得突破性进展，如屡次研发失败的口服胰岛素制剂。 口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。摄入的多肽制剂首先会面临唾液、胃肠道内数十种肽酶的分解，其次是胃肠道表面有厚厚的黏液内分子结构、所带电荷、共价分子数量影响了其扩散和吸收；此外消化道上皮细胞表面缺乏多肽转运受体，多肽直接穿过细胞膜的能力也较差。 随着渗透促进剂SNAC即8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠进入了研发界的视野，司美格鲁肽的口服制剂才得以突破。经过深入探索发现，SNAC与司美格鲁肽简直是天作之合。 主要作用机理为：司美格鲁肽片口服进入人体后，SNAC通过缓冲作用促使胃内局部pH值升高，阻止胃蛋白酶对司美格鲁肽的降解；SNAC还可促进司美格鲁肽单体化，增强其渗透性；SNAC具有亲脂性，可有效地插入到胃上皮的细胞膜中，改变了胆固醇磷脂和蛋白质固有的完整性，可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收；SNAC与司美格鲁肽C18脂肪二酸侧链契合，确保药物分子有效的膜插入及渗透。 经由SNAC促进吸收之后，司美格鲁肽口服途径给药的生物利用度提高约100倍，实现了历史性突破。但是，多肽口服制剂却不是未来的主角。 02 小分子GLP-1才是主角 口服剂型因开发难度较大，截至目前，全球范围内仅有约15款左右的口服GLP-1在研。不过，除了诺和诺德和礼来，其余在研项目主要为中国药企所有，口服剂型的研发已成为中国企业参与GLP-1竞争的重要路径之一。 在口服剂型的研发中，存在着两个主要方向：口服多肽类GLP-1和口服小分子GLP-1。口服多肽类GLP-1已有司美格鲁肽成功获批，口服小分子GLP-1还在努力中。 传统多肽药物的弊端在于其成本和产能劣势，小分子的生物利用度可以更高，同时产业化成本也会大幅降低，因此小分子GLP-1逐渐成为研发的主流。 目前在研的口服剂型多为小分子GLP-1。 但GLP-1R属于B类G蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重，开发壁垒极高。 口服小分子GLP-1研发进展最快的是礼来的Orforglipron。根据礼来最新表示，Orforglipron最早将于2026年初获得批准。此前的Ⅱ期试验数据，Orforglipron剂量组受试者体重降幅位于8.6%至12.6%之间，安慰剂组降幅为2.0%。36周时，剂量组体重持续下降，降幅达到9.4%至14.7%，实现了具有临床意义的显著体重减轻，达到了主要和次要终点。目前，Orforglipron已在中国启动新一项Ⅲ期临床试验。 罗氏不甘寂寞，曾于2023年12月豪掷30亿美元收购Carmot Therapeutics，重新踏入减肥药领域。Carmot拥有三个GLP-1管线，包括口服药CT-996。2024年7月，CT-996的Ⅰ期临床试验结果公布：肥胖且无2型糖尿病的实验参与者在接受CT-996治疗4周后，体重减轻7.3%，安慰剂组实验参与者体重减轻1.2%。 阿斯利康则是看中了中国Biotech诚益生物的一款口服小分子GLP-1激动剂，于2023年11月以1.85亿美元的首付款，最高18.25亿美元里程碑付款以及特许权使用费获得独家权益。2024年11月，AZD5004的I期临床试验最新数据披露：经过4周的治疗，患者的体重平均减少了5.8%，同时血糖指标也得到了显著改善。 国内方面，参赛者日众，除了包括恒瑞医药、翰森制药、华东医药的大药企之外，还有如诚益生物、硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等在内的Biotech奋起直追。 恒瑞医药一马当先，其HRS-7535率先进入临床III期，是首个进入III期临床的国产口服小分子GLP-1。更为令人瞩目的是，其另一款口服制剂是GLP-1R/GIPR受体激动剂大分子药物HRS9531，该药既开发有注射液剂型，也开发了口服剂型。口服剂型的临床试验已于2024年5月被核准开展。 华东医药在小分子GLP-1R赛道布局颇为全面，引进+自研相结合，拥有2款候选药物：TTP273和HDM1002。TTP273片来自vTv Therapeutics，国外IIa期临床结果显示：每日1次150mg剂量组以及每日2次150mg剂量组均能降低HbA1c以及体重。目前，TTP273国内II期临床研究已完成，华东医药也顺势踏入全球研发进度第一梯队。自研创新药HDM1002进度也紧随其后，已分别在国内外申报临床。 翰森制药口服小分子GLP-1的License-out，有些让人出乎意料。这款口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535尚处于临床前阶段就被默沙东相中，首付款1.12亿美元，里程碑付款19亿美元，协议总金额高达20.12亿美元。如此高价的临床前在研产品，即使在全球范围内，也是少见。翰森制药还布局了多款GLP-1产品，包括聚乙二醇洛塞那肽注射液（GLP-1周制剂），HS-20094（GIP/GLP-1R双靶周制剂），HS-10501（口服GLP-1R激动剂），是国内布局GLP-1最全面的药企之一。 硕迪生物的口服非肽小分子GLP-1受体激动剂GSBR-1290于2024年6月公布的针对肥胖的2a期临床试验以及胶囊与片剂的药代动力学（PK）研究中取得了积极的顶线数据成果：参与者的体重平均减轻了6.2%，这一数据具有高度的统计显著性（p<0.0001）。特别是在第12周时，高达67%的GSBR-1290治疗组参与者成功实现了≥6%的体重减轻，33%的体重减轻≥10%，而安慰剂组为0%。 尽管口服GLP-1的研发一片乐观景象，但“滑铁卢”并非没有。辉瑞的口服GLP-1便是典型案例。 辉瑞在口服小分子GLP-1领域，做下双重布局，分别是Lotiglipron和Danuglipron。遗憾的是，2023年6月，辉瑞宣布放弃Lotiglipron，主要原因为Lotiglipron在II期临床试验中，入组受试者的转氨酶升高，肝功能受损。 Danuglipron读出的肥胖适应症2b期临床数据显示：相比于安慰剂，治疗26周减重5%-9.5%，治疗32周减重8%-13%。这一数据是不错的，但是在研究中观察到患者的不良事件发生率很高，高达73%的患者出现恶心，高达47%的患者出现呕吐，高达25%的患者出现腹泻。因此，辉瑞也终止了Danuglipron的III临床。 由此可见，不到获批的最后一刻，口服GLP-1的研发都不能掉以轻心。 结语 现有的GLP-1肽类药物已经展现出了巨大价值和前所未有的前景，但口服药物有更强烈诉求。多肽类口服药受限于这种因素，尽管已有成功的案例，但经由设计合成的小分子药物以可大规模制备方面的绝对优势，成为越来越多GLP-1赛道后发者的差异化重要落点。后续发展如何，贝壳社还将继续关注。 参考资料： 1、各大公司官网、公报、年报等 2、民生证券、国投证券、太平洋证券研报 3、《口服多肽类药物的挑战及成功经验》，强耀科研服务，2024-4-18 4、《肽类口服给药成现实！全球首个且唯一口服GLP-1RA中国获批，或将成为降糖新宠？》，医学界内分泌频道，2024-09-23 5、《减肥药大战升级！礼来CEO透露：公司口服药或于明年初问世》，财联社，2025-01-14 6、《败绩接二连三，小分子GLP-1的理想与现实》，氨基观察，钛媒体APP，2023-12-04 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 批准！200亿中药龙头将并入华润医药帝国 2 杭州“六小龙”出圈背后：医药创业的“杭州模式”如何炼成？ _ 3 寒冬逆袭，创新药领域的潜力黑马 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666