Cabozantinib (s)-Malate

导读上一期我们讲到RTKs的分类、结构功能，并以一个重要的家族—表皮生长因子受体（EGFR）家族RTK为例，阐述配体和受体的结合方式（学懂通路第一期）。本期我们对其他家族的RTKs进行概述。01血小板衍生生长因子 (PDGF) 受体及相关受体家族上图是血小板衍生生长因子（PDGF）受体家族配体与受体激活模式示意图。目前鉴定出能够激活PDGFR的配体主要有四种：PDGFA、PDGFB、PDGFC与PDGFD。它们通过二硫键形成具有活性的同源二聚体(AA, BB, CC、DD)以及异源二聚体（AB）。当二聚体配体与受体结合后，引起受体不同亚型（PDGFR-α, PDGFR-β）的二聚化（αα, ββ，αβ），进一步将信号传递到细胞内，引起胞内效应产生。研究发现，PDGF与肿瘤发生生长过程关系密切，尤其是能够促进肿瘤血管生成。PDGFR通路与另一种肿瘤血管生成有关的信号通路—VEGFR通路关系密切。涉及PDGFR的药物大多为双靶点或多靶点，例如Sunitinib、Axitinib、Cediranib 。此外，除了上述PDGF的受体（PDGFR-α, PDGFR-β）外，本家族还包括SCF、Flt-3LG 和M-CSF/IL-34的受体（参见上期表1）。注：SCF ：Stem Cell Factor干细胞因子，也称作：KITLG (即：KIT配体)；受体为：KIT/ SCFR；FLT3LG: FMSlike tyrosine kinase-3 ligand，FMS样酪氨酸激酶3配体；受体为 FLT3；MCSF: 巨噬细胞集落刺激因子（MCSF）和白介素- 34 (IL34) 受体均为 CSF1R；02血管内皮生长因子（VEGF）受体家族血管内表皮生长因子（VEGF）主要由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子PGF/PIGF 等5个成员组成（VEGF E和VEGF F是蛇毒来源，此处不作论述）。而血管内表皮生长因子受体（VEGFR）包括三种类型：VEGFR1, VEGFR2 及VEGFR3。VEGF与VEGFR的主要作用模式如上图所示。其中VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞，是VEGF的主要受体，VEGFA/VEGFR-2是诱导血管生成的最主要通路。由于肿瘤细胞生长代谢旺盛，需要通过新生血管供应能量，因此靶向VEGF/VEGFR 通路是一种抑制肿瘤生长的思路。前面我们也提到，很多RTKs通路之间存在交叉，VEGFR也不例外。目前FDA批准的涉及VEGFR靶点的药物均为多靶点药物：分别为midostaurin（急性髓细胞性白血病、肥大细胞白血病）、lenvatinib（分化型甲状腺癌）、nintedanib（特发性肺纤维化）、axitinib（肾细胞癌）、regorafenib（结肠直肠癌、肺细胞癌、胃肠道间质瘤）、cabozantinib（肾细胞癌、肺细胞癌、髓甲状腺癌）、ponatinib（慢性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病）、vandetanib（甲状腺癌）、pazopanib（肾细胞癌、软组织肉瘤）、sunitinib（肾细胞癌、胃肠道间质瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）和sorafenib（甲状腺癌、肾细胞癌）。针对VEGF的单抗也已经批准上市，例如:贝伐珠单抗（Bevacizumab）能够高亲和力且特异性地结合VEGF，抑制肿瘤血管增生的作用，获批上市用于转移性结肠癌治疗。03胰岛素受体（INSR）家族胰岛素受体家族包括胰岛素受体( insulin receptor，INSR) ，胰岛素样生长因子受体( insulin-like growth factor receptor，IGFR)，胰岛素受体相关受体( insulin receptor-relatedreceptor，INSRR) 。胰岛素受体家族成员可以与各自的配体：胰岛素(Insulin，INS) 、胰岛素样生长因子( IGF-1或IGF-2)结合发挥激酶作用。配体INS、IGF1、IGF2与不同受体之间的作用模式图如上图所示。根据组织特异性，胰岛素受体（INSR）有A和B两种亚型，IGF-2和INS能够与许多上皮组织表达的INSR-A受体结合（诱导同源二聚化或与INSR-B异源二聚化)，促进细胞生长；而INSR-B是一种高度特异性的胰岛素受体，主要在INS敏感组织中表达，只有INS能够诱导INSR-B同源二聚体的产生，调节葡萄糖稳态。此外，IGF1和IGF2能够诱导IGF1R的同源二聚化，也可以诱导INSR（A或者B）与IGF1R的异源二聚化。写到这里肯定有读者要问：有没有IGF2R？其实是有的，但是IGF2R结合IGF2之后，并不能转录信号，反而引起通路抑制，因此我们这里就不提了。研究表明，INSR-A和IGF1R在肿瘤细胞高表达；PI3K途径（第四期介绍）是INS、IGF激活相应受体下游的主要通路。反之，IGF2R则表现出肿瘤抑制的功能。04成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体成纤维细胞因子家族一共有18种细胞因子，而与之对应的是4种成纤维细胞因子受体（FGR1、FGR2、FGR3、FGR4）。FGF-FGFR的主要功能是将FGF信号转导到RAS-ERK和PI3K-AKT等途径的信号级联放大。FGR1、FGR2、FGR3都存在两种b、c亚型，在间质(结膜)组织或上皮组织表达。简易的作用模式图如上图，图中仅展示了7种FGF。FGFR的功能异常在多种肿瘤中发现，其中基因扩增、基因突变以及染色体重排是导致FGFR异常激活的主要原因。目前，单一针对FGFR的抑制剂很少，大多是多靶点抑制剂。05肝细胞生长因子(HGF)和c-MET受体肝细胞生长因子(HGF)主要通过细胞膜上的特异性受体c-MET发挥生物学作用。c-MET是原癌基因c-MET编码的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，由50 KD的α亚基和145 KD的β亚基组成的异二聚体。HGF具有两个c-MET受体结合域，其前体经蛋白水解酶水解作用产生活性形式。成熟的HGF分子由分子量为96KD的α链和分子量为34KD的β链组成。HGF是由间质细胞分泌，但c-MET受体却主要在上皮细胞表达，故认为HGF是上皮-间质相互作用的介质。细胞癌变的一个典型标志是出现上皮-间质转化，而c-MET被认为在其中起到了关键驱动作用。研究发现，由于c-MET基因扩增、突变、染色体重排等导致c-MET在多种肿瘤中异常表达，而c-MET的不适当激活促进细胞增殖、细胞运动、侵袭性和血管生成，并与更具侵袭性的表型和较低的生存率相关。   06胶质细胞神经营养因子(GDNF)和RET受体胶质细胞神经营养因子（GDNF）家族包括 neurturin、persephin、artemin及 GDNF 四个成员。GDNF能够被胞外蛋白GFRα1/2/3/4特异性地结合,但由于GFRα1/2/3/4缺乏跨膜和胞内结构域，无法单独完成信号传导。因此，GFRα通过促进RET蛋白受体的磷酸化并使RET进入激活状态，激活下游通路。RET是由c-RET原癌基因编码的一种受体酪氨酸激酶，磷酸化的RET激活其下游的丝裂原活化蛋白激酶MAPK、P13激酶等，导致一系列胞内途径的激活，从而发挥GDNF家族神经营养因子的生理功能。RET的突变与II型多发性内分泌肿瘤相关，甲状腺髓样癌（MTC）中可观察到RET基因的突变，突变形式主要是点突变。总的来说，RET基因突变比较低频，主要的突变形式是与其他基因发生融合。07间变性淋巴瘤激酶受体（ALK）和白细胞受体酪氨酸激酶受体(LTK)ALK(间变性淋巴瘤激酶)和LTK(白细胞受体酪氨酸激酶)，最早是在淋巴瘤中被发现。在大部分正常细胞中ALK呈非活化状态，当ALK基因发生突变，常导致蛋白异常活化。ALK激活突变主要发生在神经母胶质瘤（neuroblastoma）中，在甲状腺癌、肺癌等肿瘤中也能检测到ALK激活型突变。由于没有鉴定出ALK的配体，长久以来ALK一直是一个孤儿受体（orphan receptor）（曾有研究人员鉴定出Pleiotrophin (PTN) 和Midkine (MK)可以与ALK结合，但是争议很大）。2015年1月，耶鲁大学医学院药理学系主任Joseph Schlessinger的研究团队在science发文称：herparin（肝素）是ALK真正的受体。目前已经上市的ALK 小分子抑制剂包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。国产的2代药恩沙替尼（Ensartinib）也已经在去年上市。08血管生成素(ANG)和TIE受体血管生成通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的。其中主要的三条通路有：血管内皮生长因子 (VEGF)- 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 、血管生成素 (ANG)-TIE2 轴和 DLL4-Notch通路。ANG家族是唯一既含激动作用又含抑制作用的促血管生成因子，包含ANG1, 2 和 4三个成员，通过诱导内皮细胞上的酪氨酸激酶受体TIE-2同源二聚化，参与血管生成；同时，ANG-2也可以通过诱导TIE-1、TIE-2 异源二聚化，从而抑制血管生成。09肝配蛋白（Ephrins）及EPH受体促红细胞生成素产生肝细胞受体 (Eph)及其配体ephrins作为酪氨酸蛋白激酶受体家族最大的亚群，在细胞黏附、定位、迁移和分化过程中起关键作用。Ephrins可分为A、B两类，对应两类EPH受体，其相互作用模式目前还未完全研究清楚。EPH受体介导的分子内信号传递主要由细胞内酪氨酸激酶ABL及Rho GTP酶的鸟苷酸交换因子介导，对细胞的增值/迁徙产生激活或抑制作用。10神经营养酪氨酸激酶受体（NTRK）/ 原肌凝蛋白受体激酶(TRK )Tropomyosin receptor kinase （原肌球蛋白受体激酶，TRK ），也称作Neurotrophin receptor kinase（神经营养受体酪氨酸激酶，NTRK），是一类受体酪氨酸激酶家族，包括分别由NTRK1、NTRK 2和NTRK3基因编码的TrkA、TrkB和TrkC三种受体。在健康组织中，NTRK与神经生长因子（NGF）等配体组成的通路参与神经系统的发育和功能以及细胞存活，在健康组织中起重要的作用。在某些情况下，NTRK 基因与一个不相关的基因融合，导致 Trk 信号不受控制地激活，从而导致癌症发生。在常见的癌症如肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在NTRK 基因融合，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，因此NTRK也称为“钻石”基因。目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼（2018年11月被FDA批准上市）以及罗氏的恩曲替尼（2019年8月被FDA批准上市）。11TAM受体 TAM受体包括三个成员，即：TYRO3、AXL和MERTK受体。与之对应的是两个配体：GAS6和PROS1。该受体家族的基因最初从白血病细胞中克隆出来的，并被认为是原癌基因，其表达水平与实体肿瘤，尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度有关，但未发现基因突变或重排。12盘状结构域受体（DDR受体）盘状结构域受体（discoidindomain receptors, DDRs）是一种受体型蛋白酪氨酸激酶，包括 DDR1 和 DDR2，该类蛋白的胞外结构域上含有一个类似于盘基网柄菌凝集素盘状结构域 1的结构，也称盘状结构域（DR 区）；其次，在 DR 区与跨膜区之间有很长的近膜区（JM区）。     DDRs 在人和小鼠组织中表达广泛，能与多种胶原蛋白特异性结合并被激活,参与多种疾病过程,如肿瘤、炎性反应和纤维化的发生发展。13受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族包括ROR1、ROR2两个受体，与核受体中的ROR家族不同，ROR是一类膜受体，由于ROR蛋白最初发现时配体未知，所以被定义为孤儿受体 。有研究表明：ROR1通过识别WNT蛋白介导的非经典WNT信号通路传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化等。14ROS 受体ROS受体是由原癌基因c-ROS编码的受体酪氨酸激酶，其配体未知。ROS基因重排在胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌等多个恶性肿瘤中发现，导致激酶持续激活，上调多种下游信号通路，导致细胞持续增殖生。此外，ROS基因还与多个基因发生融合突变。参考文献：[1] Robert, Jacques. Textbook of Cell Signalling in Cancer [M]. Springer International Publishing, 2015.[2]  Wagener C , Stocking C , O. Müller. Cancer Signaling - From Molecular Biology to Targeted Therapy[M]. 2017.[3] Amanda H . Cancer cell signalling[M]. Wiley Blackwell, 2014.部分信息图片来源于网络，侵权联系后台删除。下期预告第三期：MAPK通路；第三期：PI3K通路；感谢支持，欢迎“分享”和“点赞”

5月14日，艾伯维的维特立妥组单抗成功获得FDA加速批准上市，用于治疗c-Met高表达NSCLC二线治疗。自此，ADC领域迎来第15个经成药性验证的靶点，并且维特立妥组单抗也成为c-Met靶点内首个获批的ADC疗法，这意味着这个曾在小分子和双抗领域打拼多年的“老靶点”，如今的出路已然转向了ADC这个全新的赛道。四大突变奠定c-Met靶点概念近二十年来，针对肿瘤的靶向治疗研究取得了显著进展，并极大地延长了患者的生存期。而在众多肿瘤驱动基因中，间质上皮细胞转化因子（MET）被认为是继EGFR、ROS1、ALK之后最重要的治疗靶点之一，其靶向治疗药物的研发也日益成为行业的关注焦点。资料显示，MET基因位于人类7号染色体上，对细胞的增殖、迁移、侵袭和血管生成等生理过程起着至关重要的调控作用。其病理状态下的基因异常方式主要有四种，即MET-14号外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达与MET融合。而目前，除维特立妥组单抗所在的c-Met ADC之外，领域内其实已有多种类型的c-Met靶向药物获批上市，包括小分子抑制剂与双特异性抗体。1. MET-14号外显子跳跃突变METex14跳跃突变，是指14号外显子两侧选择性剪接位点发生突变，引发MET蛋白无法与泛素化蛋白结合，影响MET蛋白的降解，形成持续性的信号传导，促进了肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。对于该项突变而言，其占比整体肿瘤患者基数比例较小，以NSCLC为例，中国人群的METex14跳跃突变比例为0.9%-2.0%；海外人群的METex14跳跃突变比例虽略高，却也仅2%-4%。也就是说该领域在肺癌市场中的总体市场空间有限，属于小众领域。不过，由于该突变类型的肿瘤细胞具有高侵袭性特征，往往在抗肿瘤治疗过程中常出现耐药性与患者预后不良，且一线化疗与免疫治疗的整体疗效均不佳，但小分子靶向治疗的研究结果却显示其在PFS和OS上具备一定优势。因此，该类型肿瘤也成为了c-Met靶点领域最早的发力方向，也是彼时小分子靶向药的研发集中地。目前，全球领域已有多个针对MET/TKIs靶点的小分子药物上市，例如赛沃替尼(Savolitinib)、谷美替尼(Glumetinib)、伯瑞替尼(Bozitinib)、特泊替尼(Tepotinib)、卡马替尼(Capmatinib)等，并且有效性与安全性均较为显著。-赛沃替尼谷美替尼伯瑞替尼特泊替尼卡马替尼项目III期（NCT04923945）II期（GLORY研究）II期（KUNPENG研究）II期（VISION研究）II期（GEOMETRY mono-1）分组-初治经治--初治经治ORR62%71%60%75%51.4%68%44%DOR12.5个月8.2月8.5月16.5个月18个月16.6个月9.7个月mPFS13.7个月11.7月7.6月14.3个月11.2个月12.5个月5.5个月mOS-25.4月16.3月20.3个月19.6个月21.4个月16.8个月数据来源：公开数据整理2. MET蛋白过表达MET蛋白过表达的原因较多，缺氧环境、炎症因子、促血管生成因子、HGF、其他致癌驱动基因的激活以及MET基因转录调控异常等因素都会导致，因此其治疗与新药研发难度也相对较高。发生率方面，与外显子跳跃突变不同，其总体发生率平均仍在40-50%之间，并且MET蛋白过表达在不同肿瘤中的发生也存在较大差异，比如肺腺癌中MET蛋白过表达的占比就高达65%。因此，理论上该突变类型是MET相关肿瘤中的主要构成，整体市场空间相对更大。治疗方面，在艾伯维Telisotuzumab上市之前，临床上通常以谷美替尼治疗驱动基因阴性MET过表达的NSCLC患者，拥有不错的疗效（初治ORR为41.7%，经治ORR为35%），但对其余类型，如驱动基因阳性MET过表达、EGFR-TKIS耐药患者的效果则相对不佳。Telisotuzumab的出现，在EGFR-TKIS治疗后具有EGFR突变且伴随MET过表达的NSCLC患者方面表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。就目前来讲可以说是领域中的独一份，市场空间令人期待。3. MET扩增MET扩增是指MET基因在肿瘤细胞中的拷贝数显著增加。MET信号通路的激活通常是由于MEI扩增导致MET蛋白过表达，从而促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。理论上，MET扩增可分为原发MET扩增与TKI耐药型MET扩增，前者发生率较低（1%-5%），后者发生比例相对较高，在5%-22%之间。其既是MET相关性肿瘤中第二大类型，同时也是ALKTKIs耐药的机制之一。治疗方面，原发性扩增可分为EGFR+/MET扩增和EGFR-/MET扩增两类，前者主要考虑赛沃替尼联合奥希替尼，后者则考虑卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼或克唑替尼单药进行治疗。但整体效果并未达理想状态；耐药型扩增方面，EGFR-TKIS联合MET-TKIS可能是潜在的治疗策略，奥希替尼联合赛沃替尼双靶向治疗在第一、二、三代EGFR-TKIS耐药后MET扩增NSCLC患者中均有不错的疗效与安全性。整体上，全球唯有专注该突变类型的新药在研，预计其将会是MET蛋白过表达之后的又一大市场。4. MET基因融合与其他MET基因与其他基因融合可以导致MET受体持续激活并驱动肿瘤的形成和发展。在NSCLC中，MET基因融合是一种相对罕见的分子异常,发生率在0.26%-0.5%，多为KIESB-MET融合基因，此部分目前暂无特殊新药专注。而针对上市4种不同的突变类型，也逐渐形成了如今领域内已有多重其余类型的靶向 c-Met药物获批上市的局面，包括小分子抑制剂、双特异性抗体与ADC。三个时代c-Met ADC顺势而生作为肿瘤治疗的重要靶点，c-Met的靶向药研发历程与上述四种突变的应对息息相关，并且如绝大多数新药领域一样，其也先后经历了多次技术变革，不仅反映出药物形式的革新，更揭示了精准医疗与广谱治疗策略的博弈。1. 小分子抑制剂的局限与启示c-Met领域早期，其研发方向主要聚焦于小分子抑制剂，2010年代以初克唑替尼、卡博替尼为代表的多激酶抑制剂成功上市，之后，诺华的Capmatinib、默克的Tepotinib和阿斯利康/和黄医药合作的Savolitinib也接踵而至，截止目前全球已有10款MET小分子靶向药获批上市。然而，受限于突变率不足10%和耐药性问题，这类药物虽疗效明确，却难以突破“小众疗法”的桎梏。这一阶段为后续研发埋下关键伏笔：如何扩大受益人群？2. 双抗技术的破局：从精准到广谱继小分子靶向药之后，强生的Amivantamab以EGFR/c-Met双抗设计打破僵局，其通过双靶点协同阻断，使一线治疗疾病进展风险降30%。临床获益显著拓宽。尽管当前年销售额仅8亿美元，但强生预测其销售峰值可达50亿美元，并有望占据一线治疗50%市场份额。这一数据凸显双抗技术对治疗范式的颠覆性影响。3. ADC技术：精准递送的新战场2024年，艾伯维的ADC药物Telisotuzumab Vedotin以34.6%的客观缓解率和14.6个月中位生存期，首次证明ADC在c-Met高表达肿瘤中的潜力。ADC通过“生物导弹”机制实现靶向杀伤，为克服耐药性和扩大适应症提供新思路，标志着c-Met靶点正式进入多技术平台竞争时代。很明显，从传统小分子到c-Met双抗的出现，是小分子耐药的临床需求满足，而从双抗到c-Met ADC的出现，却是对c-Met高表达市场的临床需求满足，虽然方向不同，但本质却是共通的。而且这样的发展规律一定程度上还将继续主导c-Met未来新药研发之路。早兴炽盛c-Met ADC的研发现状对于当前c-Met ADC领域而言，其远不及同领域的小分子靶向药与单双抗，虽目前已有首款产品上市，但整体研发进度仍处于早期阶段。据药智数据显示，全球该领域有报道的管线数量不足30款，进入临床阶段的c-Met ADC也仅10余款。其中除成功上市的Telisotuzumab外，仅一款产品进入了临床III期，即艾伯维的ABBV-400，之后则是5款处于临床II期的管线，如荣昌生物的RC108、科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286，其余管线则相对处于同一水平线（临床I期、临床申请、临床前）。数据来源：药智数据（点击查看大图）值得注意的是，尽管艾伯维的“维特立妥组单抗”在c-Met ADC领域已率先上市，是领域内绝对区别于c-Met小分子靶向药与双抗的存在，几乎在EGFR野生型市场的c-Met非小细胞肺癌患者池中处于独占地位。但随着更新颖的技术、更差异化的临床需求出现，c-Met ADC在研领域中也逐渐出现更差异化的技术类型，比如Payload的迭代选择、双靶点c-Met ADC的逐渐盛行。双抗ADCc-Met的研发未来随着ADC赛道日益激烈，全球药企在靶点、连接子和毒素分子上不断创新，在寻求差异化的路上，双抗ADC应运而生。原则上双抗ADC分为两大类，一者是双靶点ADC、另一者则是双表位ADC，而这样的分类在c-Met双抗ADC领域同样适用。1. EGFR/c-Met双抗ADCEGFR和c-Met作为癌症治疗中两个重要的临床验证靶点，其在多种癌症类型中均存在过表达，且预后不良。且EGFR和c-Met信号通路之间关联复杂，一条通路的激活可以触发另一条通路。理论上讲，一方面MET蛋白过表达和EGFR突变可以共存，这为双靶点治疗提供了强有力的理论依据。另一方面，同时靶向EGFR和c-Met能够更有效地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，克服单一靶点治疗的耐药问题。因此，近年来c-Met靶点领域已有多个针对EGFR/c-Met双抗ADC进入了临床试验阶段，展现出了良好的应用前景。比如科弈药业的KY-0301、普方生物的PRO-1286、安领科生物的ALK-202、百奥赛图的DM-005以及阿斯利康的AZD-9592，其中KY-0301与PRO-1286临床进展最高，已进入临床II期阶段。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向管线状态临床II期KY-0301双抗ADCEGFR;MET科弈（浙江）药业科技有限公司实体瘤活跃PRO-1286双抗ADCEGFR;MET普方生物制药（苏州）有限公司实体瘤活跃临床Ⅰ期ALK-202双抗ADCEGFR;MET上海安领科生物医药有限公司实体瘤活跃DM-005双抗ADCEGFR;MET多玛医药科技（苏州）有限公司;百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司头颈癌;头颈部鳞状细胞癌;实体瘤;小细胞肺癌;消化系统肿瘤;等活跃AZD-9592双抗ADCEGFR;MET阿斯利康头颈部肿瘤;实体瘤;非小细胞肺癌活跃临床申请TQB-6411双抗ADCEGFR;MET正大天晴药业集团股份有限公司肿瘤活跃临床前VBC101-F11双抗ADCEGFR;MET上海橙帆医药有限公司实体瘤活跃临床前NXV01c双抗ADCEGFR;MET北京星亢原生物科技有限公司肿瘤活跃数据来源：药智数据普方生物的PRO-1286由靶向EGFR/c-Met双特异性抗体与有效载荷拓扑异构酶抑制剂Sesutecan组成，在去年的AACR年会上，普方生物展示了PRO-1286的临床前数据，2024年11月，Genmab开始开展PRO-1286的I/II期临床试验，预计2028年完成。科弈药业的KY-0301是其双抗ADC平台“TPEBEN”研发的全球首个纳米双抗ADC，可同时靶向c-Met与EGFR两个靶点，理论上可有效地将药物递送到肿瘤组织并解决药物在血液系统中过多停留引起的毒性，其早期临床实验中，KY-0301相比传统双抗ADC展现出更有效的肿瘤组织穿透性、更高的抗肿瘤活性和更优的安全性。阿斯利康的AZD9592是其开发的一款靶向EGFR/c-Met的双抗ADC，通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，DAR值为6，主要旨在解决奥希替尼耐药。更值得注意的是，近期召开的多个全球学术会议上，诸多国产Biotech企业也在积极公布其EGFR/c-Met双抗ADC的布局，比如石药集团（SWY2321）、先声药业（SCR-A006）、康源博创（KA-2886-LD38）、启德医药（GQ1033）及恒瑞医药（E-cM-Topi）等。其实，对于EGFR/c-Met双抗ADC而言，其理论上更强的临床有效性与安全性只是其浅表优势之一，更重要其实是双靶点设计之下，既可以满足EGFR野生型市场的临床需求，又可以额外解决“MET扩增”所致的耐药性问题，增量市场无疑更深更大。2. B7H3/MET双抗ADC在双抗ADC理念影响之下，除EGFR/c-Met双抗ADC之外，部分药企也在积极布局其他差异化靶点，B7H3/MET双抗ADC正是其中之一。如前文所讲，c-Met虽是临床上一个公认的靶点，但其临床疗效却受c-Met信号驱动的肿瘤或c-Met高表达的肿瘤所限制，为了扩大潜在的治疗人群和抗肿瘤活性，随着c-Met和B7H3在多种实体肿瘤中共同表达的特性被发现，同时靶向B7H3和c-Met的双抗ADC也有望成为泛肿瘤治疗的关键策略之一。临床管线方面，B7H3/MET双抗ADC较前者而言，在研新药数量与临床进度均有所不及，目前仅有先声再明的SCR-A0011、科弈药业的KY-0601两款。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向管线状态临床前SCR-A0011双抗ADCc-Met/B7-H3先声再明肿瘤活跃临床前KY-0601双抗ADCc-Met/B7-H3科弈药业实体瘤活跃数据来源：药智数据其中，先声药业的SCR-A0011是一款针对c-Met和B7H3的新型双特异性ADC，具有强大的抗肿瘤功效。在临床前研究中，SCR-A0011对多种癌症模型显示出了良好的抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤细胞的生长和扩散。其独特的双靶点设计，能够同时靶向两个与肿瘤发生、发展密切相关的靶点，增强了药物的特异性和疗效，为胃肠道癌症的治疗提供了新的选择。除此之外，恒瑞医药也颇为重视c-Met靶点，先后开展c-Met ADC、EGFR/c-Met双抗、c-Met/HER3双抗ADC的研究。3. c-Met双表位ADC如前所述，除双靶点ADC之外，c-Met同样有不少药企正在积极布局双表位ADC，其虽不具备扩展潜在的治疗人群的优势，但其更强的靶向性和内化，更低的脱靶毒性可能、更强大的治疗效果也是其差异化发展的根本。目前，全球双表位ADC整体在研药物数量不多，c-Met正是其中主要构成之一，全球领域c-Met双表位ADC在研药物仅有两款，且临床进展均不甚活跃。产品阶段药品名称技术类别靶点原研单位适应症方向临床前REGN5093-M114双抗ADC（双表位）MET再生元制药癌症;非小细胞肺癌IDP-004双抗ADC（双表位）METInduPro Inc肿瘤数据来源：药智数据其中，再生元开发的REGN5093-M114，靶向MET两个不同表位的双抗ADC，该抗体为1+1非对称型双特异抗体，通过M114 Linker将抗体与毒素M24（美登素衍生物）连接，DAR值为3.2左右，其可以同时结合两个MET的不同的表位。总结来看，c-Met靶点领域的未来已足够清晰，与传统领域“小分子靶向药+传统ADC”玩法存在明显区别，如今领域内的玩法已呈现出多元化的发展之路，多靶点联动（EGFR/c-Met、B7H3/MET、TPBG/MET、HER3/MET）、多技术发展（小分子靶向药+双抗+双靶点ADC+双表位ADC）、多药物联合用药（免疫+靶向）已成为目前领域内新药研发主要考量。未来，c-Met领域的竞争或许将更聚焦于管线协同性和临床转化效率，技术迭代正处于跨越式的阶段，而这个阶段国内Biotech企业或许优势不小。小结从MET基因异常的分子机制到靶向药物的迭代革新，过去二十年的研究不仅揭示了这一通路在肿瘤发生发展中的核心作用，更推动了治疗策略从单一靶向向多维度精准治疗的跨越。‌小分子抑制剂、双抗技术、ADC药物‌的三次技术浪潮，更是标志着MET靶向治疗从“小众疗法”向广谱应用的转型。而通过现有c-Met ADC的研发格局，我们也可从中窥到该领域未来的发展的部分方向，比如：双抗ADC的差异化竞争：在艾伯维的维特立妥组单抗取得成药性突破的同时，以EGFR/c-Met双抗ADC、B7H3/MET双抗ADC与MET双表位ADC为代表的一系列双抗ADC或将成为领域未来的重要发展之路，也将会是维特立妥组单抗未来最大的竞争者。‌临床需求驱动的精准分层：从小分子到ADC,针对MET异常的四种类型（14号外显子跳跃突变、扩增、过表达、融合），其临床治疗策略正在逐渐走向细分化道路。如果小分子靶向药在‌METex14跳跃突变领域处于基石地位，那么继维特立妥组单抗开拓了‌MET过表达市场之后，‌MET扩增与‌MET融合或许也该提上日程了。本土创新愈发活跃：尽管艾伯维在c-Met ADC领域率先拔得头筹，但以目前中国药企（如恒瑞、荣昌、科弈药业）在MET靶点布局上的活跃表现，尤其在双抗ADC领域与国际巨头（如阿斯利康、艾伯维）的竞争差异，有望在未来形成中国创新药的特殊优势，领先全球。‌MET靶向治疗的发展史，是一部从分子机制到临床转化的精准医学典范。随着双抗ADC等新技术平台的成熟，未来十年或迎来“MET靶点红利期”——更多患者将受益于个体化治疗方案，而耐药性、异质性等难题的攻克仍需基础研究与临床实践的深度协作。这一领域的进步，不仅将改写肿瘤治疗格局，也为其他靶点的研发提供了可借鉴的范式。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦