A Phase II Study of Cabozantinib in Combination With Cemiplimab (Cabo-Cemiplimab) Versus Cabozantinib Alone in Adolescents and Adults With Advanced Adrenocortical Cancer

This phase II trial compares the effect of giving cabozantinib with or without cemiplimab in patients with adrenocortical cancer that has spread to nearby tissue or lymph nodes (locally advanced), and that cannot be removed by surgery (unresectable) or that has come back after a period of improvement (recurrent) or that has spread from where it first started (primary site) to other places in the body (metastatic). Cabozantinib is in a class of medications called tyrosine kinase inhibitors. It works by blocking the action of an abnormal protein that signals cancer cells to multiply, which may help keep cancer cells from growing. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as cemiplimab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving cabozantinib with cemiplimab may kill more tumor cells in patients with locally advanced unresectable or recurrent/metastatic adrenocortical cancer.

开始日期2025-06-13

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06811116

/ Not yet recruiting临床1/2期IIT

A Phase I/II Trial of Sapanisertib in Combination With Cabozantinib in β-Catenin-Mutated Hepatocellular Carcinoma

This phase I/II trial studies the side effects and best dose of sapanisertib when given together with cabozantinib, and to see how well they work in treating patients with liver cancer that has spread from where it first started to other places in the body (metastatic) and contains a mutation (change) in the β-catenin gene. Sapanisertib and cabozantinib may stop the growth of tumor cells by blocking some of the enzymes needed for cell growth. Giving sapanisertib and cabozantinib together may work better than giving cabozantinib alone in treating β-catenin-mutated metastatic hepatocellular carcinoma.

开始日期2025-05-16

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT06502171

/ Not yet recruiting临床1期IIT

A Phase 1/1b/2 Study of Cabozantinib in Combination with Selumetinib for Plexiform Neurofibroma in Adults and Adolescents with Neurofibromatosis Type 1

Based on the clinical activity of both selumetinib and cabozantinib as monotherapies in clinical trials, the demonstrated activity of these agents in reduced doses in preclinical studies, and the non-overlapping toxicity profiles, the study will assess the tolerability and efficacy of selumetinib and cabozantinib in combination in participants with NF1 ≥16 years old with progressive and/or symptomatic PN in a phase 1/1b/2 clinical trial.
Trial Design Phase 1 This will be an open label, dose escalation phase. Dose level escalation will be determined by a rolling six design. In this design, up to 6 participants can be enrolled at a given dose level and then evaluated for dose limiting toxicity (DLT) within the DLT window. The DLT window is defined as 16 weeks in this study based on the long half-life of cabozantinib and the desire to have maximum confidence about long-term tolerability of the combination prior to proceeding to the next dose level.
Phase 1b Once the recommended phase 2 dose has been determined in phase 1, an expanded cohort of 12 participants will be enrolled in phase 1b portion of the study.
Phase 2 This will be an open label, single-arm phase using the recommended phase 2 dose.

开始日期2025-04-01

申办/合作机构

The University of Alabama at Birmingham

[+2]

100 项与苹果酸卡博替尼相关的临床结果

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100 项与苹果酸卡博替尼相关的转化医学

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100 项与苹果酸卡博替尼相关的专利（医药）

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2,597

项与苹果酸卡博替尼相关的文献（医药）

2025-06-01·Clinical Genitourinary Cancer

Pathological Complete Response in Metastatic Renal Cell Carcinoma Patients Treated With Cabozantinib Plus Nivolumab. Case Series and Literature Review

Article

作者: Fotia, Giuseppe ; Guadalupi, Valentina ; Verzoni, Elena ; Stellato, Marco ; Rota, Simone ; Procopio, Giuseppe ; Barella, Marco ; Rametta, Alessandro ; Claps, Melanie

2025-05-01·EUROPEAN JOURNAL OF CANCER

Activity of lenvatinib-based therapy in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma: A European multicenter study (LENVA-LAT)

Article

作者: Nannini, Simon ; Borchiellini, Delphine ; Escudier, Bernard ; Frazer, Ricky D ; Naoun, Natacha ; Vinceneux, Armelle ; Barthelemy, Philippe ; Tapia, Jose C ; Auclin, Edouard ; Rey-Cardenas, Macarena ; Nay, Paula ; Lefort, Felix ; Flippot, Ronan ; de Velasco, Guillermo ; Randis, Adela Maria Del Carmen ; Roy, Pritha ; Gavira, Javier ; Negrier, Sylvie ; Gross-Goupil, Marine ; Oudard, Stéphane ; Albiges, Laurence

BACKGROUND AND OBJECTIVE:

Lenvatinib's activity after immune checkpoint inhibitors (ICI) combination therapy in renal cell carcinoma (RCC) remains unknown. We aimed to describe the real-world outcomes of patients with metastatic RCC (mRCC) treated with lenvatinib after failure of the prior standard of care.

METHODS:

Multicenter retrospective study including patients with mRCC treated with lenvatinib-based therapies beyond first-line therapy between 2020 and 2024. The primary endpoints were objective response rate (ORR) and time-to-treatment failure (TTF). Secondary endpoints included disease control rate (DCR), overall survival (OS), and safety.

RESULTS:

We included 133 patients, with a median age of 61 years. Clear-cell was the main subtype (82.0 %). Before lenvatinib treatment, 15.8 %, 51.9 %, and 27.8 % of patients showed favorable, intermediate, and poor risk disease, respectively, according to the International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Moreover, patients received a median of 3 previous lines of treatment, including ICIs (90.2 %) and cabozantinib (90.2 %). Lenvatinib was given alone (45.9 %) or in combination with everolimus (33.8 %), pembrolizumab (18.0 %) or investigational agents (2.3 %). The ORR and DCR were 29.1 % and 67.7 %, respectively, with no differences between regimens or lines of treatment. With a median follow-up time of 13.5 months, the median TTF and OS were 6.2 and 9.6 months. Toxicity was manageable with dose modifications required in 34.6 %. The discontinuation rate was 9.8 %, with one toxic death.

CONCLUSION:

Lenvatinib-based regimens were active and safe for heavily pre-treated patients with mRCC. These findings provide evidence to support its use in daily practice.

2025-04-03·Expert Opinion On Drug Safety

Safety assessment of cabozantinib in patients with renal cell carcinoma: retrospective pharmacovigilance study based on FAERS database

Article

作者: Zheng, Fuchun ; Xiong, Situ ; Deng, Jun ; Wang, Chen ; Liu, Xiaoqiang ; Wan, Liangwei ; Li, Sheng ; Wang, Zhipeng ; Zhang, Lei

OBJECTIVE:

This study was designed to conduct data mining through the Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) to assess adverse events (AEs) associated with cabozantinib in the treatment of renal cell carcinoma.

METHODS:

Reporting odds ratio (ROR), proportional reporting ratio (PRR), Bayesian confidence propagation neural network (BCPNN), and multi-item gamma Poisson shrinker (MGPS) algorithms were used to detect drug-related AEs signals from reporting data in FAERS database from 2016 to 2024.

RESULTS:

A total of 32,129 AE reports identifying cabozantinib as a 'primary suspect' were retrieved from the FAERS database. Among them, there were 21,549 reports of renal cell carcinoma as an indication. AEs induced by cabozantinib were observed in 23 system organ classes (SOCs). 215 AE signals were detected in 16 SOCs after four algorithms were simultaneously met. Among them, signals related to gastrointestinal disorders, general disorders and administration site conditions, and skin and subcutaneous tissue disorders were the most common. Of note, the median time to onset of AEs was 38 days (interquartile range (IQR) 14-116 days).

CONCLUSION:

This study provides new insights into the monitoring, surveillance, and management of cabozantinib-related adverse drug reactions and provides a comprehensive long-term post-marketing safety assessment of cabozantinib.

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项与苹果酸卡博替尼相关的新闻（医药）

2025-04-08

·精准药物

2025年3月国内外抗肿瘤药物获批情况一览，大分子药居多

据公开资料显示，2025年3月，国家药品监督管理局（NMPA）及美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多个重要药物的新适应症，涵盖了非小细胞肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、鼻咽癌、食管鳞状细胞癌等多种恶性肿瘤，其中FDA批准新适应症4条，NMPA批准新适应症8条。值得一提的是，芦康沙妥珠单抗是全球首个在EGFR突变肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC药物，伊那利塞是国内首个且唯一在PIK3CA突变乳腺癌适应症获批上市的PI3Ka抑制剂。详细3月获批上市药物及药物新获批适应症见下文。1Part.1新药速递（概括版）2Part.2新药速递（详细版）1. 替雷利珠单抗/商品名：百泽安通用名：替雷利珠单抗适应症：联合含铂化疗用于肿瘤表达PD-L1（≥1）的不可切除或转移性ESCC患者一线治疗临床试验：RATIONALE-306原研公司：百济神州获批日期：2025.03.04获批机构：FDA2025年3月4日，FDA批准替雷利珠单抗联合含铂化疗用于肿瘤表达PD-L1（≥1）的不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）成人患者一线治疗。替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，此前已在美国获批作为单药用于治疗既往接受过系统化疗（不含PD-1/PD-L1抑制剂）不可切除或转移性ESCC的成人患者，以及联合化疗用于胃和胃食管结合部（G/GEJ）癌成人患者的一线治疗。本次替雷利珠单抗获批新适应症是基于百济神州RATIONALE-306试验的结果。RATIONALE306（NCT03783442）是一项随机、安慰剂对照、双盲、全球性的III期临床研究，旨在评价替雷利珠单抗注射液联合含铂化疗，作为不可切除、局部晚期复发或转移性ESCC患者一线治疗的有效性和安全性。该试验在亚太、欧洲和北美的研究中心入组了649例患者，以1：1的比例随机接受替雷利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗的治疗，主要终点为总生存期（OS），次要终点包括根据RECIST 1.1版评估的无进展生存期、总缓解率和缓解持续时间、健康相关生活质量指标和安全性。研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，随机接受替雷利珠单抗联合化疗治疗的成人患者OS得到显著改善。探索性分析表明，意向性治疗（ITT）人群治疗效果改善主要可归因于在PD-L1≥1患者亚组中观察到的结果。PD-L1阳性（≥1）人群（n=481）OS分析显示，替雷利珠单抗联合化疗组患者的中位OS为16.8个月，而安慰剂联合化疗组患者的中位OS为9.6个月（HR=0.66，95% CI：0.53-0.82），前者死亡风险降低34%。这些结果表明ESCC患者一线治疗OS获得改善。RATIONALE306研究数据2. 芦康沙妥珠单抗/商品名：佳泰莱通用名：芦康沙妥珠单抗适应症：经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者临床试验：OptiTROP-Lung03原研公司：科伦博泰获批日期：2025.03.04获批机构：NMPA2025年3月4日，NMPA批准芦康沙妥珠单抗用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成人患者。此前，NMPA已批准芦康沙妥珠单抗用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。此次新适应症获批意味着这是全球首个在肺癌适应症获批上市的TROP2 ADC药物。与目前标准治疗相比，芦康沙妥珠单抗显著延长此类患者的总生存获益。本次获批是基于一项多中心、随机、关键临床研究OptiTROP-Lung03（NCT05631262/CTR20222948），该研究旨在评估芦康沙妥珠单抗单一疗法每两周（Q2W）5 mg/kg静脉注射对比多西他赛治疗接受EGFR-TKI疗法和含铂化疗治疗失败后的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的结果。在2024年AACR大会上，公布了这项重磅研究的更新数据。这项研究入组了43例经过多线治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，其中22例均为EGFR-TKI耐药的患者，其中45.5%的患者接受过第三代EGFR-TKI治疗。结果显示，所有患者接受芦康沙妥珠单抗治疗的客观缓解率（ORR）为43.6%，而EGFR突变亚组接受芦康沙妥珠单抗单药治疗的ORR高达60%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月，中位无进展生存期（PFS）长达11.5个月，总生存期（OS）达到22.7个月，12个月和18个月的OS率分别高达81.0%和76.2%。基于EGFR突变状态的OptiTROP-Lung03临床结果3. 阿美替尼/商品名：阿美乐通用名：阿美替尼适应症：含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的携带EGFR 19del或L858R突变的不可切除的局部晚期NSCLC患者临床试验：POLESTAR原研公司：翰森制药获批日期：2025.03.04获批机构：NMPA2025年3月4日，NMPA批准阿美替尼用于治疗含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的携带表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的不可切除的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。阿美替尼是翰森制药开发的三代EGFR-TKI，此前已在国内获批两项适应症，分别为：1）用于二线治疗既往经EGFR-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者；2）一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。本次获批是基于一项随机、对照、双盲的III期临床研究POLESTAR（CTR20210297），旨在评估甲磺酸阿美替尼对比安慰剂用于含铂根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除的局部晚期EGFR突变的NSCLC患者治疗的有效性和安全性。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS），中枢神经系统（CNS）进展时间等。中期分析结果显示，与安慰剂相比，阿美替尼显著改善了PFS（HR=0.20，95% CI：0.11-0.35，p<0.0001）。阿美替尼组的中位PFS为30.4个月（95% CI：17.2-未达到），而安慰剂组为3.8个月（95% CI：3.7-5.6）。PFS的获益在所有预定义的亚组中保持一致。两组的中位OS均未达到（阿美替尼组成熟度为9.8%，安慰剂组为6.0%）。安全性方面，没有出现新的风险信号。POLESTAR研究数据4. 度伐利尤单抗/商品名：英飞凡通用名：度伐利尤单抗适应症：联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后继续以本品作为单药辅助治疗，用于治疗可手术切除的II、IIIA和IIIB期且无已知EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者临床试验：AEGEAN原研公司：阿斯利康获批日期：2025.03.04获批机构：NMPA2025年3月4日，NMPA批准度伐利尤单抗联合含铂化疗作为新辅助治疗，术后继续以本品作为单药辅助治疗，用于治疗可手术切除的II、IIIA和IIIB期且无已知表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制。此前，FDA已于2024年8月15日正式批准度伐利尤单抗联合含铂化疗作为可切除（肿瘤≥4cm和/或淋巴结阳性）且无已知EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者的围手术期治疗。本次NMPA获批，引领我国早期可切除NSCLC患者围手术期治疗进入“夹心饼“式PD-L1抑制剂免疫治疗新时代，度伐利尤单抗也是截至目前唯一获得围术期适应症批准的PD-L1抑制剂。本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心、III期临床试验AEGEAN（NCT03800134），旨在评估PD-L1抑制剂新辅助度伐利尤单抗联合化疗用于围手术期的疗效及安全性。研究纳入802例初治可切除II-IIIB（N2）NSCLC患者（AJCC第8版，疗效分析排除了记录在案的EGFR/ALK突变患者），按照1：1随机分配至度伐利尤单抗组（新辅助治疗度伐利尤单抗1500mg+含铂双药化疗Q3W，持续4疗程，辅助治疗度伐利尤单抗1500mg Q4W，持续12疗程）和安慰剂组（新辅助治疗安慰剂+化疗，辅助治疗安慰剂）。研究主要终点为病理完全缓解（pCR）及无事件生存期（EFS），关键次要终点为主要病理缓解（MPR）、总生存期（OS）、无病生存期（DFS）、安全性和生活质量。数据截止至2022年11月10日时，中位随访时间为11.7个月，度伐利尤单抗组和安慰剂组的pCR率分别为17.2%（13.5%-21.5%）和4.3%（2.5%-6.9%），两组的中位EFS分别为未达到（NR）和25.9个月（HR=0.68，95% CI：0.53-0.88，p=0.0039）。EFS的第2次期中分析时，额外随访18个月，度伐利尤单抗组与安慰剂组相比在EFS上持续获益，HR为0.69（95% CI：0.55-0.88）。在手术切除人群中，度伐利尤单抗组与安慰剂组相比，无病生存期（DFS）实现有临床意义的改善（HR=0.66，95% CI：0.47-0.92）。此外，OS的数据尽管尚未成熟，度伐利尤单抗组已显示OS改善的趋势（HR=0.84，95% CI：0.66-1.08）。安全性分析中，度伐利尤单抗组的安全性可控，与度伐利尤单抗和化疗的已知安全性特征一致，也与先前报告的分析结果一致。AEGEAN研究EFS第二次分析结果5. 伊那利塞/商品名：伊赫莱、Itovebi通用名：伊那利塞、Inavolisib适应症：联合哌柏西利和氟维司群，用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变、HR+/HER2-的BC患者临床试验：INAVO120原研公司：Genentech获批日期：2025.03.11获批机构：NMPA2025年3月11日，NMPA批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。截至目前，针对PIK3CA突变、HR+/HER2-的BC患者，国外获批的药物已有3款：Alpelisib（FDA）、Capivasertib（FDA）、伊那利塞（FDA）。HR+乳腺癌是所有乳腺癌中最常见的类型，约占病例的70%。HR+乳腺癌的一个决定性特征是其肿瘤细胞具有与一种或两种激素（雌激素或孕激素）结合的受体，这些激素可促进肿瘤生长。被诊断为HR+转移性乳腺癌症的患者通常面临疾病进展和治疗副作用的风险，因此需要额外的治疗方案。在HR+乳腺癌症中，PI3K信号通路通常失调，通常是由于PIK3CA激活突变，这已被确定为与细胞周期依赖性激酶4/6抑制剂联合使用的标准护理内分泌治疗的内在耐药性的潜在机制。本次获批是基于一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验INAVO120 （NCT04191499），旨在评估伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群在携带PIK3CA突变、内分泌治疗耐药、HR+/HER2-的乳腺癌成人患者中的疗效。入组的325例患者按照1：1随机分配至伊那利塞组或安慰剂组，主要疗效指标是研究者根据实体瘤应答评价标准（RECIST V1.1）评估的无进展生存期（PFS），其他疗效指标包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。研究结果表明，伊那利塞组患者的中位PFS达到15个月，安慰剂组中位PFS为7.3个月，伊那利塞将疾病进展或死亡风险降低57%（HR=0.43，95% CI：0.32-0.59，p<0.0001）。此外，伊那利塞组的ORR为58%，安慰剂组为25%。伊那利塞组的中位DOR为18.4个月，安慰剂组为9.6个月。OS的中期分析尚未达到统计显著水平，但是伊那利塞组将患者死亡风险降低36%（HR=0.64，95% CI：0.43-0.97）。INAVO120研究数据6. 派安普利单抗/商品名：安尼可通用名：派安普利单抗适应症：联合化疗一线治疗复发或转移性NPC临床试验：/原研公司：康方生物/正大天晴获批日期：2025.03.11获批机构：NMPA2025年3月11日，NMPA批准派安普利单抗联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）。派安普利单抗是由正大天晴康方生物医药研发的一款抗程序性细胞死亡-1（PD-1）IgG1抗体，不具有Fc伽马受体（FcγR）结合活性，因此理论上可在保持疗效的同时减少免疫相关不良事件（irAE）。此前，派安普利单抗已在中国获批3项适应症：联合化疗一线治疗局部晚期或转移鳞状非小细胞肺癌、至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，以及接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌。此次一线治疗适应症获批后，派安普利单抗实现了鼻咽癌一线至三线治疗的全阶段覆盖，为临床医生患者提供了贯穿全程的免疫治疗选择。本次获批主要基于一项多中心、随机的II期临床研究（NCT04736810），评估了派安普利单抗联合吉西他滨与顺铂或安罗替尼（anlotinib）作为晚期鼻咽癌一线治疗的疗效和安全性。A组、B组和C组患者分别接受吉西他滨+顺铂+派安普利单抗+安罗替尼、吉西他滨+顺铂+派安普利单抗，以及吉西他滨+派安普利单抗+安罗替尼治疗。试验的初步结果显示，C组（n=7）中1名患者达到确认的完全缓解（CR），其余患者均达到确认的部分缓解（PR）。C组的总缓解率（ORR）为100%，而A组（n=5）和B组（n=5）的ORR为80.0%。安全性分析显示，用安罗替尼替代顺铂可降低3级或以上不良反应（AE）的发生率。队列A中85.7%（n=6）的患者报告了3级或以上不良反应，队列B中100%(n=5)的患者报告了3级或以上不良反应，队列C中57.1%（n=4）的患者报告了3级或以上不良反应。此外，队列A、B和C中严重不良反应的总体发生率分别为28.6%、20.0%和14.3%。在所有队列中观察到的最常见的3级或以上不良反应是白细胞计数减少和中性粒细胞计数减少。NCT04736810临床数据7. 特瑞普利单抗/商品名：拓益、Loqtorzi通用名：特瑞普利单抗适应症：联合贝伐珠单抗一线治疗HCC临床试验：HEPATORCH原研公司：君实生物获批日期：2025.03.18获批机构：NMPA2025年3月18日，NMPA批准特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者一线治疗。特瑞普利单抗是我国批准上市的首个PD-1单抗，截至目前已在中国获批多项适应症，覆盖黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管鳞癌、NSCLC、肾癌、ES-SCLC、三阴性乳腺癌、肝细胞癌。2023年10月，该药还获美国FDA批准鼻咽癌适应症。本次获批基于一项多中心、随机、开放、阳性药对照的III期临床实验HEPATORCH（NCT04723004），研究在中国大陆、中国台湾地区和新加坡的57家临床中心开展，共入组326例患者。研究旨在评估与标准治疗相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除或转移性HCC的有效性和安全性。结果表明，与索拉非尼相比，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），两组中位PFS分别为5.8个月 vs. 4.0个月，疾病进展或死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI：0.525-0.913；p=0.0086），两组中位OS分别为20.0个月 vs. 14.5个月，死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI：0.579-0.987；p=0.0394）。特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗组客观缓解率（ORR）较索拉非尼组显著提高，两组ORR分别为25.3% vs. 6.1%。同时，该联合疗法在晚期HCC患者中的安全性良好，毒性谱与已知单药毒性谱一致，未发现新的安全信号。8. 戈沙妥珠单抗/商品名：拓达维、Trodelvy通用名：戈沙妥珠单抗、Sacituzumab Govitecan适应症：HR阳性、HER2阴性的BC患者临床试验：EVER-132-002原研公司：吉利德科学获批日期：2025.03.18获批机构：NMPA2025年3月18日，NMPA批准戈沙妥珠单抗用于治疗既往接受过内分泌治疗且在转移性疾病阶段接受过至少二种其他系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性的激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者。戈沙妥珠单抗是全球首个获批上市的TROP2 ADC，目前在全球已获批四个适应症，分别为三阴性乳腺癌（二线和三线）、尿路上皮癌/膀胱癌（三线）和HR阳性、HER2阴性乳腺癌（二线），其中三阴性乳腺癌已经于 2022年6月10日在国内获批，本次新适应症获批将为国内内分泌耐药、化疗经治的 HR+/HER2-mBC患者提供一种新的治疗选择。本次获批基于一项多中心、随机对照、III期的EVER-132-002研究，该研究共入组包括中国大陆、中国台湾、韩国在内的331例亚裔HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中约70%来自中国大陆。研究要求患者既往接受过2-4次系统性化疗，不限制既往CDK4/6i的应用（49%的患者为CDK4/6i经治）。这些患者按1：1随机分组后分别予以戈沙妥珠单抗（SG）或医生选择的方案（TPC）治疗。主要终点是盲法独立中心评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS）、BICR评估的客观缓解率（ORR）等指标。结果显示，中位随访时间为13.4个月时，SG组较TPC组明显改善了BICR评估的中位PFS，SG组较TPC组在6个月、9个月和12个月PFS率方面均显著提升近2倍，具有明确且持续的疗效优势，并可降低33%的疾病进展或复发风险（HR=0.67，95% CI：0.52-0.87，p=0.0028）。在OS方面，SG组和TPC组的中位OS分别为21.0个月 vs.15.3个月，提高了5.7个月（HR=0.64，95% CI：0.47-0.88，p=0.0061），显示SG组可较TPC组降低36%的死亡风险。亚组分析显示对于CDK4/6i经治患者，SG组较TPC组改善了BICR评估的PFS（HR=0.56，95% CI：0.39-0.81）和OS（HR=0.50，95% CI：0.31-0.80）；SG组还较TPC组改善了HER2-zero、HER2-low的PFS和OS。EVER-132-002研究数据9. 帕博利珠单抗/商品名：可瑞达、Keytruda通用名：帕博利珠单抗、Pembrolizumab适应症：PD-L1表达阳性（CPS≥1）且HER2阳性的胃或胃食管结合部腺癌临床试验：KEYNOTE-811原研公司：默沙东获批日期：2025.03.19获批机构：FDA2025年3月19日，FDA批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗、含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗，用于PD-L1表达阳性（CPS≥1）的局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。此前，帕博利珠单抗在2021年获得FDA加速批准治疗这一适应症。截至目前，帕博利珠单抗已经获FDA批准用于多种癌症治疗，其中包含黑色素瘤、肺癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、膀胱癌、尿路上皮癌、食管癌、胃癌等，成为当下获批适应症最多的抗PD-1单抗。本次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性的III期临床试验KEYNOTE-811（NCT03615326），旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。研究纳入698例既往未接受过转移性疾病系统性治疗的HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者，其中594例（85%）患者肿瘤PD-L1 CPS≥1。患者按1：1比例随机分配至治疗组（帕博利珠单抗200 mg联合曲妥珠单抗及氟尿嘧啶+顺铂/卡培他滨+奥沙利铂治疗）或对照组（安慰剂联合曲妥珠单抗及氟尿嘧啶+顺铂/卡培他滨+奥沙利铂治疗）。主要疗效终点为经盲法独立中心评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，还评估了总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。结果显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗相比，帕博利珠单抗组合疗法组在OS和PFS方面均显示出统计学显著改善。在PD-L1 CPS≥1患者中，帕博利珠单抗组中位PFS为10.9个月（95% CI：8.5-12.5），安慰剂组为7.3个月（95% CI：6.8-8.4）（HR=0.72，95% CI：0.60-0.87）；帕博利珠单抗组和对照组的中位OS分别为20.1个月（95% CI：17.9-22.9）和15.7个月（95% CI：13.5-18.5）；ORR分别为73%（95% CI：68-78）和58%（95% CI：53-64）；中位DOR分别为11.3个月（95% CI：9.9-13.7）和9.6个月（95% CI：7.1-11.2）。KEYNOTE-811研究数据10. 纳武利尤单抗+伊匹木单抗/商品名：欧狄沃+逸沃通用名：纳武利尤单抗+伊匹木单抗适应症：不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的一线治疗临床试验：CheckMate-9DW研发公司：百时美施贵宝获批日期：2025.03.25批准机构：NMPA2025年3月25日，NMPA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于不可切除或晚期肝细胞癌（HCC）成人患者的一线治疗。这是中国首个且目前唯一获批的肝细胞癌一线双免疫联合疗法，标志着肝癌系统治疗迈入免疫联合治疗新时代。本次获批基于一项全球多中心、III期随机对照研究CheckMate-9DW（NCT04039607），评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案对比研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼，在不可切除的肝细胞癌一线治疗患者中的疗效和安全性。本次研究共入组668例不可切除性肝细胞癌（uHCC）患者，将其分为两组，即NIVO+IPI组（n=335，接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗）、LEN/SOR组[n=333，接受仑伐替尼（85%，275/333）或索拉非尼治疗]。中位随访时间为35.2个月（26.8–48.9）。结果显示，NIVO+IPI组的中位总生存期（OS）为23.7个月，而LEN/SOR组为20.6个月（95% CI：0.65–0.96），死亡风险显著降低21%（HR=0.79，p=0.0180）；NIVO+IPI组的中位缓解持续时间（DOR）为30.4个月，而LEN/SOR组仅为12.9个月；NIVO+IPI组的客观缓解率（ORR）高于LEN/SOR组，分别为36%（NIVO+IPI组）、13%（LEN/SOR组），其中NIVO+IPI组7%的患者完全缓解（CR），而LEN/SOR组仅有2%的患者达到完全缓解（CR）。CheckMate-9DW研究数据11. Cabozantinib/商品名：Cabometyx通用名：Cabozantinib适应症：胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）及胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）临床试验：CABINET研发公司：Exelixis获批日期：2025.03.26批准机构：FDA2025年3月26日，FDA批准Cabozantinib用于治疗既往接受过治疗且无法手术切除的局部晚期或转移性、分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）及胰腺外神经内分泌肿瘤（epNET）成人和12岁及以上儿童患者。Cabozantinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制MET、VEGFR-1/2/3、AXL、RET、ROS1、KIT等信号通路，这些通路在肿瘤的发生、转移、血管新生及耐药性方面发挥重要作用。目前，Cabozantinib已在美国获批用于晚期肾细胞癌（RCC）、联合PD-1抗体纳武利尤单抗作为RCC一线治疗、既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC），以及分化型甲状腺癌患者。而这次新增适应症，无疑让更多患者有了新的治疗选择。本次获批基于一项双盲、安慰剂对照的多中心临床研究CABINET（NCT03375320），共纳入298例既往治疗失败且无法手术切除的局部晚期或转移性胰腺神经内分泌瘤（pNET，N=99）和胰腺外（包括胃肠道、肺、原发灶不明等）神经内分泌瘤（epNET，N=199）患者。研究数据显示，在pNET患者中，Cabozantinib组的中位无进展生存期（PFS）为13.8个月，而安慰剂组仅为3.3个月，Cabozantinib将疾病进展或死亡风险降低了78%（HR=0.22，p<0.0001）。尽管总生存期（OS）数据尚不成熟，但Cabozantinib组的死亡率为48%，安慰剂组为52%，且52%的安慰剂组患者交叉接受Cabozantinib开放标签治疗，可能对OS评估产生影响。在epNET患者中，Cabozantinib同样展现了PFS优势，其中位PFS为8.5个月，而安慰剂组仅为4.2个月，Cabozantinib将疾病进展或死亡风险降低了60%（HR=0.40，p<0.0001）。同样，OS数据尚不成熟，Cabozantinib组死亡率为63%，安慰剂组为60%，并有37%的安慰剂组患者交叉接受Cabozantinib治疗，可能对OS评估造成影响。CABINET中pNET、epNET队列研究数据12. 度伐利尤单抗/商品名：英飞凡通用名：度伐利尤单抗适应症：联合吉西他滨和顺铂作为MIBC患者新辅助治疗，随后单药作为根治性膀胱切除术后的辅助治疗临床试验：NIAGARA原研公司：阿斯利康获批日期：2025.03.31获批机构：FDA2025年3月31日，FDA批准度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为新辅助治疗，随后度伐利尤单抗作为根治性膀胱切除术后的辅助单药治疗，用于治疗肌层浸润性膀胱癌（MIBC）成年患者。度伐利尤单抗是一种人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并解除对免疫反应的抑制。此前已获FDA批准多项适应症，涉及非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胆道癌、肝细胞癌、子宫内膜癌等。本次获批基于一项多中心、开放标签、多中心、III期临床研究NIAGARA（NCT03732677），共纳入了1063名适合进行根治性膀胱切除术且未接受过系统性治疗的膀胱癌患者。患者以1：1的比例随机分配接受新辅助度伐利尤单抗联合化疗，随后进行术后度伐利尤单抗辅助治疗，或新辅助化疗后仅进行手术。主要疗效终点是由盲法独立中心评审委员会（BICR）评估的无事件生存期（EFS），次要终点为总生存期（OS）。在预先设定的中期分析中，该试验显示EFS和OS均具有统计学意义上的显著改善。在度伐利尤单抗联合化疗组中，中位EFS尚未达到（NR），而在化疗组中为46.1个月（HR=0.68，95% CI：0.56-0.82；双侧p<0.0001）。两组的中位OS均未达到（HR=0.75，95% CI：0.59-0.93]，双侧p=0.0106）。NIAGARA研究数据声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物临床2期上市批准申请上市临床结果

2025-04-08

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大咖辩论：双特异性抗体会取代PD-(L)1抑制剂吗？丨IASLC肺癌靶向治疗会议

点击蓝字关注我们自2015年FDA首次批准纳武利尤单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）以来，临床医生已见证了使用抗PD-(L)1药物在一线和二线治疗中抑制癌细胞使总生存（OS）有所提高。[1]这十年的统治地位是否即将结束？双特异性抗体是否会取代PD-(L)1药物成为肺癌免疫治疗的主力？在2月20日举行的国际肺癌研究协会（IASLC）肺癌靶向治疗会议上，来自加州大学戴维斯分校的Jonathan W. Riess教授与密歇根大学的Greg Kalemkerian教授就此展开精彩正反辩论。▲Jonathan Riess, MD▼Greg Kalemkerian, MD正方：双特异性抗体即将加冕免疫治疗王冠Dr. Riess阐述三个核心论点捍卫其立场：1.双特异性抗体可靶向癌症免疫循环（cancer immunity cycle）的多个组成部分（包括阻断PD-1/PD-L1）双特异性抗体具有独特的能力，可以对一系列刺激/抑制免疫信号进行组合攻击，包括阻断免疫检查点、共刺激激活免疫细胞以及与细胞因子和炎症因子结合。图1. 双特异性抗体的特点2.作用机制的优势增强，例如产生协同结合（cooperative binding）双特异性抗体已显示出机制优势，例如协同结合。PD-1/VEGF双抗依沃西单抗的研究中就观察到这种机制优势。依沃西单抗与VEGF的协同结合可使PD-1亲和力（PD-1 affinity）增加18倍以上，而依沃西单抗与PD-1的协同结合可使VEGF亲和力增加4倍以上。[2]图2. 依沃西单抗的协同结合活性3.试验初始数据有前景随机III期头对头研究HARMONi-2显示，在PD-L1阳性NSCLC患者中，依沃西单抗相比帕博利珠单抗可显著延长无进展生存期（PFS），差异具有统计学意义，且获益在PD-L1表达高和PD-L1表达低的患者中均可见。[3]在EGFR突变NSCLC患者中，双特异性抗体的初步研究“非常有希望”。双特异性抗体（如volrustomig）在较难治疗的PD-L1阴性人群中具有良好的PFS数据。[4]反方：双抗尚难撼动PD-(L)1基石地位Dr. Kalemkerian从不同的角度探讨了这个问题，反驳了一系列他认为“未经证实”的关于双特异性抗体的假设。有人提出“双特异性抗体比联合疗法更好，已有初步数据和生物学原理证实”。他认为这些论点需要澄清，这一问题的关键在于“双特异性免疫靶向治疗是否比免疫检查点抑制剂单药治疗更能改善生存。”Dr. Kalemkerian通过展示一系列不成功的研究（涉及7,000多名患者）反驳了Dr. Riess的演讲。这些研究并未证明在抗PD-1/PD-L1疗法中添加其他免疫检查点抑制剂或血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物有益。1.抗PD-(L)1联合抗血管生成Dr. Kalemkerian回顾了联用血管生成靶向药物贝伐珠单抗或多靶点酪氨酸激酶抑制剂（包括仑伐替尼、卡博替尼和司曲替尼）的试验生存数据，以及对比PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗和PD-1抗体帕博利珠单抗的HARMONi-2试验数据。Lung-MAP S1800A：在既往接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）+雷莫芦单抗（ramucirumab）缺乏无进展生存期和缓解率获益，尽管该试验以总生存（OS）为主要终点，且OS获益具有统计学意义。[5]APPLE(WJOG)：该试验发现在化疗中添加抗血管生成贝伐珠单抗没有任何有意义的增益。[6]LEAP-007：结果显示帕博利珠单抗+乐伐替尼（抗血管生成）组合疗效反劣于单药帕博利珠单抗，且毒性更大。[7]SAPPHIRE：这项研究对比了司曲替尼（sitravatinib）+纳武利尤单抗（nivolumab）vs多西他赛单药用于二线治疗，结果显示免疫疗法联合抗血管生成疗法并不能改善结果。[8]HARMONi-2：PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗的结果似乎优于PD-1抗体帕博利珠单抗，但对比两个药物的HARMONi-2试验存在需要考量的重要因素，比如III期HARMONi-2缺乏OS数据；帕博利珠单抗单药并不是PD-L1表达1-49%患者真正的标准治疗方法；中位随访时间仍然很短；需等待HARMONi-2研究结果在来自更广泛的地理和种族的患者中得到确认。2.抗PD-(L)1联合抗CTLA-4Dr. Kalemkerian分析了PD-(L)1和抗CTLA-4药物组合的研究结果在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中的研究结果。通过从2019~2023年的一系列研究，他发现联合治疗的结果为“无有意义的获益”或“毒性增加”，其中一些研究是双输（lose lose），比如ARCTIC研究。ARCTIC：III期ARCTIC评估了度伐利尤单抗±Tremelimumab对比标准治疗（SoC）三线及以上治疗晚期NSCLC的疗效，根据PD-L1表达情况分为PD-L1 TC≥25％亚组和PD-L1 TC<25％亚组。结果显示PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂的毒性更大，相比单用度伐利尤单抗无OS获益。[9]CASPIAN：在广泛期小细胞肺癌治疗方面，度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗相比度伐利尤单抗+化疗使毒性发生率增加，OS反而缩短2.5个月（10.4 vs 12.9个月）。[10]目前还有很多失败的ICI联合方案（联合化疗以外的药物），未来还会有更多失败的联合策略出现。那么，双特异性抗体免疫治疗会取代PD-(L)1药物吗？Dr. Kalemkerian的答案是‘不会’，至少现在不会。Dr. Kalemkerian说“至少今天不会”，这与他的辩论对手提出的一个关键概念“时机”相呼应。展望未来我们是根据目前已有研究发现对双特异性抗体做出判断，还是根据未来可能的研究发现做出判断？在演讲中，Dr. Riess着眼于不久的将来，并援引冰球传奇人物Wayne Gretzky的智慧来处理这个问题——滑向冰球将要去的地方，而不是它曾经去过的地方。[11]与之相反，Dr. Kalemkerian秉持"紧盯当下冰球位置"的务实精神，要求业内同道以当前最有效治疗方法为基准来评估新研究数据，在冰球滑向可能错误的角落之前，目光所及之处是正确的冰球。参考文献（上下滑动可查看）1. Parvez A, Choudhary F, Mudgal P, Khan R, Qureshi KA, Farooqi H, Aspatwar A. PD-1 and PD-L1: architects of immune symphony and immunotherapy breakthroughs in cancer treatment. Front Immunol. 2023 Dec 1;14:1296341. doi: 10.3389/fimmu.2023.1296341. PMID: 38106415; PMCID: PMC10722272.2. Zhong T, et al. AACR-NCI-EORTC International Conference 2023. Poster #B123, Abstract #35333, Boston, MA, USA3. Zhou C, Chen J, Wu L, et al: Phase 3 study of ivonescimab (AK112) vs pembrolizumab as first-line treatment for PD-L1–positive advanced NSCLC: Primary analysis of HARMONi-2. 2024 World Conference on Lung Cancer. Abstract PL02.04. Presented September 8, 2024.4. Dovedi SJ, Elder MJ, Yang C, Sitnikova SI, Irving L, Hansen A, Hair J, Jones DC, Hasani S, Wang B, Im SA, Tran B, Subramaniam DS, Gainer SD, Vashisht K, Lewis A, Jin X, Kentner S, Mulgrew K, Wang Y, Overstreet MG, Dodgson J, Wu Y, Palazon A, Morrow M, Rainey GJ, Browne GJ, Neal F, Murray TV, Toloczko AD, Dall’Acqua W, Achour I, Freeman DJ, Wilkinson RW, Mazor Y. Design and Efficacy of a Monovalent Bispecific PD-1/CTLA4 Antibody That Enhances CTLA4 Blockade on PD-1+?Activated T Cells. Cancer Discov. 2021 May;11(5):1100-1117. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1445. Epub 2021 Jan 8. PMID: 33419761.5. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A [published correction appears in J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):3002. doi: 10.1200/JCO.22.01464.].?J Clin Oncol. 2022;40(21):2295-2306. doi:10.1200/JCO.22.009126. Shiraishi Y, Kishimoto J, Tanaka K, Sugawara S, Daga H, Hirano K, Azuma K, Hataji O, Hayashi H, Tachihara M, Mitsudomi T, Seto T, Nakagawa K, Yamamoto N, Okamoto I. Treatment Rationale and Design for APPLE (WJOG11218L): A Multicenter, Open-Label, Randomized Phase 3 Study of Atezolizumab and Platinum/Pemetrexed With or Without Bevacizumab for Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer. 2020 Sep;21(5):472-476. doi: 10.1016/j.cllc.2020.03.010. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32381420.7. Yang, James Chih-Hsin et al. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 6, 941 – 953 Pembrolizumab With or Without Lenvatinib for First-Line Metastatic NSCLC With Programmed Cell Death-Ligand 1 Tumor Proportion Score of at least 1% (LEAP-007): A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial8. Borghaei H, de Marinis F, Dumoulin D, Reynolds C, Theelen WSME, Percent I, Gutierrez Calderon V, Johnson ML, Madroszyk-Flandin A, Garon EB, He K, Planchard D, Reck M, Popat S, Herbst RS, Leal TA, Shazer RL, Yan X, Harrigan R, Peters S; SAPPHIRE Investigators. SAPPHIRE: phase III study of sitravatinib plus nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):66-76. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.004. Epub 2023 Oct 20. PMID: 37866811.9. Planchard D，et al. ARCTIC: durvalumab with or without tremelimumab as third-line or later treatment of metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020 May;31(5):609-618. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.006. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32201234.10. Paz-Ares L, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022 Apr;7(2):100408. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100408. Epub 2022 Mar 10. PMID: 35279527; PMCID: PMC9161394.11. A common misattribution of a quote that may have come from Wayne Gretzky’s father（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

免疫疗法临床结果临床3期上市批准上市后研究

2025-04-05

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例例在望 | PD-L1突然入局是“神来之笔”还是“迷魂阵”——RET基因融合伴PD-L1高表达的肺腺癌病例分享

点击蓝字关注我们例例在望微专辑扫描二维码可查看更多内容刘文静，马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科2012年RET基因重排被定义为非小细胞肺癌的驱动因素之一。RET基因重排在肺腺癌的发生率为1%-2% 主要包括RET基因融合（KIF5B exon15-RET exon12融合，CCDC6-RET融合，TRIM33-RET融合，NCOA4-RET融合），RET基因突变等。RET基因融合的非小细胞肺癌临床特点多为不吸烟（或少吸烟）、较年轻（<60岁）的患者。ARROW和LIBRETTO-431研究评估了选择性RET抑制剂普拉塞替尼和塞普替尼在晚期非小细胞肺癌的疗效，两种抑制剂的客观有效率均达60%以上。I/II期临床研究ARROW显示在既往接受治疗的RET融合阳性非小细胞肺癌患者，接受普拉提尼治疗的中位PFS为16.6个月，中位OS达44.3个月。III期研究LIBRETTO-431揭示了赛普替尼一线治疗PFS为 24.8个月，较化疗联合免疫组显著延长13.6个月，进一步明确了靶向治疗作为RET融合阳性的非小细胞肺癌标准治疗的一线推荐，改写了RET融合阳性晚期非小细胞肺癌的治疗指南。PD-L1表达可改变存在基因突变的非小细胞肺癌患者的生存预后。研究发现，EGFR突变阳性的肺腺癌，若其携带PD-L1高表达，接受靶向治疗时获益有限。而对于KRAS突变的非小细胞肺癌患者，若伴有 PD-L1 高表达，免疫治疗带来的获益则更为显著。那么，PD-L1表达对RET基因融合患者的治疗会产生怎样的影响呢？本文报道2例RET基因融合伴PD-L1高表达的晚期肺腺癌一线应用选择性RET抑制剂治疗的病例，旨在探讨PD-L1高表达对RET融合阳性患者治疗的影响。马锐教授辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。刘文静医学博士，主任医师，中国医科大学硕士研究生导师社会兼职：中国中医药信息学会中西医外科智能诊疗分会常务理事,中国医药教育协会中医药慢病防治工程委员会委员,辽宁省免疫学会肿瘤营养与免疫分会委员,北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员,辽宁省中西医结合学会盆底康复专业委员会委员，沈阳市劳动能力鉴定委员会专家参与国家自然基金1项，主持省级、市级课题3项，发表I区等SCI及核心期刊论文8篇。获ESMO ASIA 2018青年旅行基金，2017年良医汇“35under35最具潜力青年肿瘤医生”全国100强。病例153岁男性，无吸烟饮酒史，脑血栓病史。2024年7月胸部CT：右肺下叶见一团块状软组织密度影，范围约10.8×9.0cm，边界不清，周围并见斑片状磨玻璃密度影，右肺下叶前底段支气管阻塞。纵隔及右肺门见肿大淋巴结影。考虑右肺下叶支气管肺癌。伴纵隔及右肺门淋巴结转移瘤，右下肺静脉瘤栓。2024.7.23行肺穿刺取病理:（肺）腺癌伴有神经内分泌分化。NGS基因检测：RET KIF5B exon15-RET exon12 融合。PD-L1（克隆号28-8）TPS=90%。临床诊断：右肺下叶恶性肿瘤 cT4N2aM1a IVA期，肺门淋巴结继发恶性肿瘤，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，胸腔积液，大脑中动脉取栓术后。治疗经过：2024.08开始口服赛普替尼（160mg，bid）。2024.09复查胸CT评效PR。2025.1复查胸CT：右肺下叶外基底段见一不规则形实性肿块，大小约94mm×87mm，边缘呈分叶状，其内密度不匀。右侧胸腔见少许水样密度影。评效PD，PFS=5个月。患者未同意再次组织活检，目前应用卡博替尼治疗，仍在随访中。治疗期间未出现毒性反应。2024.082024.09 评效PR2025.01 评效PD病例255岁男性，无吸烟史，有饮酒嗜好。2024年11月常规体检胸CT：左肺上叶占位性病变，大小约2.7×2.4cm，恶性可能大；左肺、左侧叶间胸膜及胸膜下多发微小结节，转移待除外。左侧胸腔积液，部分骨质改变。2024年12月初肺穿刺活检，病理：(肺)腺癌。NGS基因检测: CCDC6-RET（exon1-exon12）融合突变阳性(丰度:13.21%)。PD-L1表达阳性(TPS=35%，CPS=45)。临床诊断：左肺上叶恶性肿瘤cT1cN2bM1a IVA期，肺门继发恶性肿瘤，纵隔继发恶性肿瘤，胸膜继发恶性肿瘤，胸腔积液。治疗经过：2025.01开始口服普拉替尼（400mg，qd）。2025.03复查胸CT：左肺上叶、右肺上叶、左肺斜裂见多发实性结节影，长径范围约3-17mm，较大者大小约17mm×12mm，位于左肺上叶下舌段，可见分叶、毛刺、胸膜凹陷、棘状突起征象。纵隔内小淋巴结。评效PR，随访中。治疗期间未出现毒性反应。2024.122025.03 评效PR病例讨论普拉替尼和塞普替尼均是新一代RET靶点选择性抑制剂，两者均能有效抑制RETV804L/M耐药突变体。相对于卡博替尼、凡德他尼等多靶点抑制剂，普拉替尼和塞普替尼对RET基因融合具有更高的选择性。本文分享的两个病例，均为RET融合突变伴PD-L1高表达的晚期肺腺癌患者一线应用选择性RET-TKIs且均快速起效，其中一例治疗有效持续时间仅5个月，另一例处于随访状态。对于RET融合阳性的NSCLC患者，一线选择RET-TKIs毋庸置疑。但是，同时伴有PD-L1高表达者，治疗又将何去何从？PD-L1是否成为RET-TKIs治疗路上的“绊脚石”？目前发现的选择性RET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药机制包括RETV804L/M突变体、RET G810R 溶剂前沿突变体、RETG810C/S/R突变，RETG810C突变。此外，PTEN缺失性功能异常、PIK3CA突变、KRAS突变、BRAF突变、MET扩增等也参与了RET-TKIs耐药。然而，PD-L1高表达对RET-TKIs疗效的影响及其机制尚不清楚。回顾既往研究，EGFR敏感突变并伴随PD-L1高表达时，靶向治疗获益有限，且预后可能更差。PD-L1高表达已经成为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌靶向治疗耐药的机制之一。机制研究发现，PI3C信号通路突变（PI3CA和PTEN突变）的存在可能导致这组患者对EGFR-TKIs产生原发耐药。此外，PD-L1/BAG-1信号通路可通过上调TGF-Smad通路及YAP1表达，持续激活细胞外调节的ERK通路，诱导EGFR-TKIs耐药。因此，我们推测PD-L1可能通过耐药相关的信号通路影响RET-TKIs敏感性。研究报道，13%-50%RET基因融合的患者可同时存在PD-L1高表达。RET基因融合伴PD-L1高表达的患者，能否获益于免疫治疗？Hegde等收集了70例RET阳性的恶性肿瘤患者，其中非小细胞肺癌29例（41%）。共18例患者经免疫组确认了PD-L1表达状态，15例为非小细胞肺癌。18例患者中，4例（22.2%）PD-L1表达强阳性（≥50%），4例（22.2%）PD-L1中度表达（1% ~ 49%），10例（55.6%）PD-L1无表达（<1%）。15例非小细胞肺癌中，8例（53.3%）PD-L1表达强阳性或中度表达，7例（46.7%）PD-L1无表达。18例患者中，3例PD-L1强阳性患者接受了免疫治疗，2例因疾病进展治疗持续时间不到2个月，另1例因免疫联合化疗的毒性反应，于治疗后0.7个月停止治疗。1例PD-L1中度表达的患者接受了免疫联合化疗，分析时已经治疗了1.4个月，疾病尚无进展。Michael等收集了74例RET基因重排的肺癌患者，26例确认了PD-L1表达状态。6例（23%）PD-L1表达在1% ~ 49%，5例（19%）PD-L1表达为50%或更高。PD-L1表达为50%和30%的患者接受免疫治疗，无进展生存时间仅为1.3个月、2.5个月。同样，高TMB患者（5.27和3.51个突变/Mb）接受免疫治疗后，PFS仅为3.1和1.3个月。从这些小样本研究可以看出，RET基因融合伴PD-L1高表达的患者接受免疫治疗的疗效并不理想。这种免疫治疗的低应答率可能包含以下原因。首先，驱动基因突变的肿瘤中，PD-L1表达并非与PD-L1/PD-L1抑制剂的疗效相关。肿瘤细胞PD-L1高表达可能反映了细胞通过PD-L1途径被激活导致靶向治疗的耐药，而不是免疫反应的标志。其次，单一驱动基因突变的肺癌免疫微环境被视为“cold，non-inflamed”，肿瘤组织内缺少免疫细胞浸润或炎症迹象。也就是说，PD-L1高表达很少伴随高水平CD8+肿瘤浸润淋巴细胞，而后者被认为是PD-L1/PD-L1抑制剂的主要效应产物。结论新一代RET选择性抑制剂是RET基因融合突变的一线优选。RET融合阳性且伴PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，依据指南推荐，我们选择了“有靶打靶”的治疗原则，两例患者均快速起效，但其中一例出现了短期耐药。研究表明，PD-L1“突然入局”似乎并未给RET基因融合阳性的非小细胞肺癌患者带来免疫治疗的惊喜。耐药后的治疗模式该走向何方，是PD-1/PD-L1联合抗血管靶向治疗及化疗的四药模式，还是VEGF/PD-1结合的特异性抗体与化疗的三药联合，或是抗体偶联药物的挑战，期待新的临床数据为患者提供更加有效的治疗策略。对于上述病例的耐药后的基因状态我们也会持续关注，耐药后病理组织的基因检测，更有助于多维度解析耐药机制。参考文献（上下滑动可查看）1.Takahashi, M., J. Ritz, and G.M. Cooper, Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell, 1985. 42(2): p. 581-8.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/0092-8674(85)90115-12.Lipson, D., M. Capelletti, R. Yelensky, G. Otto, A. Parker, M. Jarosz, J.A. Curran, S. Balasubramanian, T. Bloom, K.W. Brennan, A. Donahue, S.R. Downing, G.M. Frampton, L. Garcia, F. Juhn, K.C. Mitchell, E. White, J. White, Z. Zwirko, T. Peretz, H. Nechushtan, L. Soussan-Gutman, J. Kim, H. Sasaki, H.R. Kim, S.I. Park, D. Ercan, C.E. Sheehan, J.S. Ross, M.T. Cronin, P.A. J?nne, and P.J. Stephens, Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies. Nat Med, 2012. 18(3): p. 382-4.https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nm.26733.Hess, L.M., Y. Han, Y.E. Zhu, N.R. Bhandari, and A. Sireci, Characteristics and outcomes of patients with RET-fusion positive non-small lung cancer in real-world practice in the United States. 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Shen, H. Xu, S. Hu, D. Sui, Y.Y. Elamin, X. Le, M.E. Goldberg, K. Murugesan, C.J. Wu, J. Zhang, D.S. Barreto, J.P. Robichaux, A. Reuben, T. Cascone, C.M. Gay, K.G. Mitchell, L. Hong, W. Rinsurongkawong, J.A. Roth, S.G. Swisher, J. Lee, A. Tsao, V. Papadimitrakopoulou, D.L. Gibbons, B.S. Glisson, G. Singal, V.A. Miller, B. Alexander, G. Frampton, L.A. Albacker, D. Shames, J. Zhang, and J.V. Heymach, Oncogene-specific differences in tumor mutational burden, PD-L1 expression, and outcomes from immunotherapy in non-small cell lung cancer. J Immunother Cancer, 2021. 9(8).https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1136/jitc-2021-002891（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

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适应症	国家/地区	公司	日期
胰腺外神经内分泌肿瘤	美国	Exelixis, Inc.	2025-03-26
胰腺神经内分泌肿瘤	美国	Exelixis, Inc.	2025-03-26
分化型甲状腺癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肾细胞癌	韩国	Ipsen Ltd.	2017-09-26
肝细胞癌	欧盟	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	冰岛	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	列支敦士登	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
肝细胞癌	挪威	Ipsen Pharma SAS	2016-09-09
晚期肾细胞癌	美国	Exelixis, Inc.	2016-04-25
甲状腺髓样癌	美国	Exelixis, Inc.	2012-11-29

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
实体瘤	申请上市	中国	江苏豪森药业集团有限公司	2020-09-28
难治性分化型甲状腺癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2024-08-22
转移性骨肉瘤	临床3期	-	National Cancer Institute	2023-01-13
不能切除的骨肉瘤	临床3期	-	National Cancer Institute	2023-01-13
晚期尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
晚期尿路上皮癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
膀胱癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03
转移性尿道尿路上皮癌	临床3期	美国	National Cancer Institute	2022-06-03
转移性尿道尿路上皮癌	临床3期	加拿大	National Cancer Institute	2022-06-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06026410 (FIT-001, AACR2025)	临床1期	-	-	Farnesyl transferase inhibitor KO-2806	夢築鏇鏇繭膚遞鏇襯製(壓齋構鹹淵鏇鏇簾鬱繭) = 鏇鑰糧糧衊鬱製蓋襯範鑰襯繭簾遞襯鬱範範窪 (鑰襯蓋製齋衊膚選廠鹹 )	积极	2025-04-28
				Cabozantinib	範獵構構遞膚蓋鑰鏇壓(簾餘簾網鏇鏇壓襯網顧) = 範獵夢鬱獵顧鹽鹹製積築鏇膚鬱蓋築窪積憲淵 (齋鏇齋鏇齋範壓簾鬱範 )
NCT04316182 (ACTION, CTgov)	临床2期	肝细胞癌	24	Cabozantinib	壓範製製網艱獵範遞蓋 = 選襯淵蓋齋觸窪鹽網襯襯襯鏇鬱醖願膚顧簾夢 (築窪廠膚積鑰顧蓋衊範, 網廠觸鬱願獵壓獵範製 ~ 繭鏇觸範選願願選範簾) 更多	-	2025-03-30
NCT03375320 (CABINET, FDA_CDER) 人工标引	临床3期	胰腺神经内分泌肿瘤	-	CABOMETYX (pNET)	蓋廠鏇鏇齋製鑰糧選糧(範夢襯醖餘獵簾繭鏇衊) = 製襯餘願繭網選製選醖夢窪選窪鬱淵衊繭壓襯 (築繭淵壓淵選範鬱構鏇, 8.9 ~ 17.0) 更多	积极	2025-03-26
				Placebo (pNET)	蓋廠鏇鏇齋製鑰糧選糧(範夢襯醖餘獵簾繭鏇衊) = 蓋襯簾廠鏇襯遞製選鑰夢窪選窪鬱淵衊繭壓襯 (築繭淵壓淵選範鬱構鏇, 2.8 ~ 5.7) 更多
NCT03945773 (CaboPoint, CTgov)	临床2期	转移性肾细胞癌 \| 局部晚期肾细胞癌 \| 转移性透明细胞性肾细胞癌	127	Cabozantinib (Cohort A)	醖壓壓鑰艱襯選觸糧網 = 餘淵蓋衊觸憲窪鹽廠糧衊醖齋築糧鏇願齋鹽憲 (願簾膚範鑰顧製鹽醖淵, 鹹壓製範顧製醖顧願製 ~ 觸鏇網餘遞齋憲蓋壓範) 更多	-	2025-03-25
				Cabozantinib (Cohort B)	積獵廠觸糧觸衊憲顧鑰(築積網糧繭觸鑰艱醖鹽) = 艱窪遞襯顧構積積構顧鬱遞衊餘艱齋觸襯繭繭 (憲壓窪壓憲繭壓鏇窪膚, 構蓋築憲繭壓網鏇繭顧 ~ 膚簾遞廠鬱積蓋壓壓網) 更多
NCT03170960 (COSMIC-021, Pubmed \| J Clin Oncol)	临床1期	转移性尿路上皮癌一线 \| 一线	121	Cabozantinib 40 mg + Atezolizumab 1,200 mg	鏇顧廠膚觸遞醖範壓蓋(餘繭觸餘鏇窪鏇壓願鏇) = 淵襯夢積積窪鬱願網淵鏇築選壓鹹壓構膚願齋 (鹽窪鏇齋淵範憲繭繭憲, 15 ~ 49) 更多	积极	2025-02-18
METEOR (ASCO_GU2025) 人工标引	N/A	转移性肾细胞癌二线	603	Cabozantinibipilimumabnivolumab (1L ipilimumab/nivolumab)	顧鏇選蓋鏇網鹹衊蓋淵(製膚選廠簾餘繭選憲齋) = 網廠壓觸獵製鑰醖簾壓憲壓願衊範顧簾製願鏇 (觸簾鹽憲構積網夢鹽觸 ) 更多	积极	2025-02-13
				Cabozantinib (1L anti-PD1 + TKI)	顧鏇選蓋鏇網鹹衊蓋淵(製膚選廠簾餘繭選憲齋) = 積衊餘範顧鹽網鹹積壓憲壓願衊範顧簾製願鏇 (觸簾鹽憲構積網夢鹽觸 ) 更多
NCT03634540 (LITESPARK-003, ASCO_GU2025) 人工标引	临床2期	肾细胞癌	102	Belzutifan 120 mg + Cabozantinib 60 mg (patients with no prior systemic therapy)	構觸齋獵願膚鏇製糧鹹(蓋願襯衊遞鏇鬱鏇艱鹹) = 觸蓋艱築鑰遞齋觸襯鹹醖淵積鑰艱獵範艱獵獵 (艱鑰憲鏇壓艱鏇選積壓, 55 ~ 82) 更多	积极	2025-02-13
				Belzutifan 120 mgBelzutifan 120 mg + CabozantinibCabozantinib 60 mg (patients who had received prior immunotherapy and ≤2 systemic regimens)	構觸齋獵願膚鏇製糧鹹(蓋願襯衊遞鏇鬱鏇艱鹹) = 網積簾鬱膚蓋繭蓋膚壓醖淵積鑰艱獵範艱獵獵 (艱鑰憲鏇壓艱鏇選積壓, 19 ~ 45) 更多
JPRN-jRCTs031210220 (ASCO_GU2025) 人工标引	临床2期	晚期肾细胞癌	31	Cabozantinib 60 mg	蓋簾衊壓襯鏇齋獵積鏇(範鏇築鬱選夢壓齋鬱餘) = 衊選構顧齋廠夢壓獵鑰鏇鏇膚衊廠鏇醖膚淵選 (壓鹽艱積遞構網鹹願憲, 1.2 ~ 18.9) 更多	积极	2025-02-13
NCT03141177 (CheckMate 9ER, ASCO_GU2025) 人工标引	临床3期	晚期肾细胞癌一线	651	Nivolumab 240 mg + Cabozantinib 40 mg	遞鏇餘窪醖齋繭膚鹹衊(鹽鬱艱膚餘網糧糧鹹鑰) = 顧選齋艱蓋繭鬱築餘繭顧築顧窪憲齋膚憲衊選 (繭蓋願夢蓋壓鏇夢選襯, 12.5 ~ 19.3) 更多	积极	2025-02-13
				Sunitinib 50 mg	遞鏇餘窪醖齋繭膚鹹衊(鹽鬱艱膚餘網糧糧鹹鑰) = 遞醖衊顧衊鏇鹽餘獵鹽顧築顧窪憲齋膚憲衊選 (繭蓋願夢蓋壓鏇夢選襯, 7.0 ~ 9.7) 更多
NCT05122546 (ASCO_GU2025) 人工标引	临床1期	转移性肾细胞癌	30	Cabozantinib (cabo) and nivolumab (nivo)nivolumab (nivo) with CBM588 (40mg PO QD and 480mg IV monthly, respectively; 80mg PO BID)	築憲築鹽製構遞齋鑰鏇(鹽遞鬱觸顧窪觸鏇艱衊) = 蓋衊廠顧淵廠齋醖艱構蓋糧網鬱鹽鏇蓋簾壓齋 (顧憲築蓋構築壓製艱鹽 ) 更多	积极	2025-02-13
				Cabozantinib (cabo) and nivolumab (nivo)nivolumab (nivo) without CBM588 (40mg PO QD and 480mg IV monthly, respectively))	築憲築鹽製構遞齋鑰鏇(鹽遞鬱觸顧窪觸鏇艱衊) = 簾鹹窪壓夢糧淵範壓憲蓋糧網鬱鹽鏇蓋簾壓齋 (顧憲築蓋構築壓製艱鹽 ) 更多