二代免疫治疗药赛道激战正酣，康方生物、康宁杰瑞、恒瑞……火热角逐

2022-12-16

免疫疗法抗体药物偶联物引进/卖出

在过去近两年的时间里，国产创新药海外授权纪录接连被打破。先是 2021 年 1 月，百济神州将 PD-1 单抗替雷利珠单抗 PD-1 单抗替雷利珠单抗以交易总额 22 亿美元授权给诺华；半年后，荣昌生物将 ADC 药物维迪西妥单抗以交易总额 26 亿美元授权给 Seagen，刷新了国内药企单品种海外授权的最高纪录。之后仅过去四个月，百济神州再次将 TIGIT 抑制剂欧司珀利单抗 TIGIT 抑制剂欧司珀利单抗授权给诺华，并以约 29 亿美元的交易总额再次打破纪录；前不久，康方生物将 PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）授权给 Summit Therapeutics 公司，并以 50 亿美元交易总额刷爆国产创新药 License out 纪录。国内药企 Licence out 总额超过 20 亿美元的重磅交易来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）不难看出，近两年来国产创新药海外授权的药物品种呈现多样化，涵盖了 PD-1 单抗、ADC 药物、TIGIT 抑制剂和 PD-1/VEGF 双抗。随着此次康方生物的 PD-1/VEGF 双抗打破国产创新药 Licence out 纪录，无疑让第二代免疫治疗药「双抗」又再一次获得关注。第二代免疫治疗药「双抗」成热门研发方向众所周知，PD-1（免疫检查点抑制剂疗法）虽然开启了肿瘤的免疫治疗时代，但也不可避免存在缺陷，比如低响应率、单药疗效不足（大部分实体瘤有效率仅为 20%-30%）、疾病持续缓解时间有限且副作用大等。为此，全球药企掀起了 PD-1 单抗与其他药物联合治疗的研发热潮。比如，典型的 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（Opdivo，俗称 O 药）和 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗（Yervoy，俗称 Y 药）的联合疗法。由于「O 药+Y 药双重免疫疗法」实现了「1+1>2」的协同作用，增强了对癌细胞的「杀伤力」，目前已经获批肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等 6 大适应症。不过，无论是「O+Y 组合」，还是其他联合疗法，仍存在显著的毒副作用。基于此，能够降低毒性并提高疗效的双靶点抗体类药物，开始登上历史舞台。由于双抗能够特异性结合两种不同的抗原或抗原表位，具备联合疗法所不具备的生物学活性，成为了当下热门研发方向。按照不同的作用机制，可将双抗分为 9 大类，包括 T 细胞桥接型双抗（如以 CD3 靶点为主的双抗，CD19xCD3、BCMAxCD3、CD20xCD3 等）、免疫靶点相关的双抗等。临床在研抗肿瘤领域双抗作用机制分类来源：PubMed，国金证券研究所由于此前药企在肿瘤免疫治疗领域的布局主要以 PD-1/PD-L1 抑制剂为主，因此在双抗领域的布局多以 PD-1(L1) 为基础设计双抗，即以双免疫检查点阻断类双抗为主，组合类型包括 PD-1(L1)xCTLA-4、PD-1(L1)xLAG-3、PD-1(L1)xTGF-β、PD-1(L1)xVEGF 等。这类基于 PD-1 设计的双抗药物，可以说属于第二代 PD-1 双抗体免疫治疗新药，一般也简称为第二代免疫治疗药「双抗」，包括康方生物的卡度尼利单抗（AK104，PD-1/CTLA4）、再鼎医药引进 Macro Genics 的特泊利单抗（PD-1/LAG3）、信达生物和礼来合作研发的 IBI318（PD-1/PD-L1）等。以 PD-1/CTLA-4 双抗为例，通过提高双抗 PD-1 结合域亲和力，同时降低 CTLA-4 结合域亲和力，减少了 CTLA-4 对外周 T 细胞的结合，提升药物安全性。根据阶段性研究资料显示，卡度尼利单抗（AK104）比 PD-1 联合 CTLA-4 的联合疗法相比，毒性显着降低，具有明显的安全性和疗效优势。此外，还有不少靶向 PD-L1 的双抗药物已进入临床阶段，包括康宁杰瑞的 KN046（PD-L1/CTLA4）CTLA4）、恒瑞医药的 SHR-1701（PD-L1/TGF-β抗体融合蛋白）、迈威生物的 6 MW3211（PD-L1/CD47）CD47）和普米斯生物的 PM8002（PD-L1/VEGF）VEGF）等。康方领衔 PD-1/CTLA-4 双抗药物赛道齐鲁制药、阿斯利康紧随其后如前文所述，第二代免疫治疗药「双抗」已成为当下热门研发方向，而且目前已有产品实现商业化。以 PD-1/CTLA-4 双抗为例。康方生物的卡度尼利单抗（AK104）是全球首款获批上市的 PD-1/CTLA-4 双抗，也是全球首款商业化的基于 PD-1 的双免疫检查点双抗。2022 年 6 月，卡度尼利单抗获 NMPA 批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为首个获批上市的国产双抗。从作用机制看，AK104 可同时靶向 PD-1 和CTLA-4，与共表达 PD-1 及 CTLA-4 的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）四价结合，阻断肿瘤微环境中的两种免疫检查点分子，降低活化 T 细胞攻击外周位点健康组织的倾向。AK104 作用机制来源：康方生物招股书从临床研究数据看，康方生物在 2022 ASCO 年会中公布了 AK104 联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗，一线治疗复发/转移性宫颈癌（R /M CC）的 II 期临床研究结果（登记号：NCT04868708）：在 10 mg/kg 剂量组中，无论 PD-L1 表达，客观缓解率 (ORR) 为 79.3%；针对 CPS≥1 的人群，ORR 为 82.4%；针对 CPS<1 的人群，ORR 为 75%；无进展生存时间 (PFS) 和 OS 数据尚未成熟。NCT04868708 试验结果来自：Insight 数据库网页版另外，卡度尼利单抗还在研发其他适应症，包括一线宫颈癌、一线胃腺癌/胃食管腺癌、局部晚期宫颈癌、肝细胞癌辅助治疗等均已处于临床 Ⅲ 期阶段。卡度尼利单抗 AK104 全球 III 期临床试验来源：康方生物 2022 年中报根据康方生物在 2022 ASCO 年会中公布的 AK104 联合卡培他滨、奥沙利铂（XELOX）一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）GC/GEJ）的 Ib/II 期临床研究数据（临床试验代码 NCT03852251）：有效性方面，在 88 名可评估受试者中，ORR 达 65.9%（58/88），DCR 高达 92%（81/88），中位缓解持续时间 (DOR) 为 6.93 个月（95% CI，4.60，11.20）；安全性方面，卡度尼利联合 XELOX 的安全性良好，≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 为 62.5%，未发现新的安全信号。实际上，除了 AK104 以外，全球还有不少 PD-1/CTLA-4 双抗在研。据 Insight 数据库显示，目前全球已有 5 款 PD-1/CTLA-4 双抗进入临床阶段，包括阿斯利康 MEDI-5752（沃苏米单抗）、Xencor XmAb-20717（Vudalimab）、Macrogenics MGD-019（Lorigerlimab）；其中，国内百利药业的 SI-B003 SI-B003 已进入临床阶段。此外，齐鲁制药在研的 PD-1/CTLA4 单抗复方 QL1706 正在开展 III 期临床。全球进入临床阶段的 5 款 PD-1/CTLA-4 双抗来自：Insight 数据库网页版从临床研究数据看，阿斯利康在 2022 ESMO 会议中披露了 MEDI5752 一线治疗非鳞状 NSCLC 的 1b/2 期临床数据，患者在接受化疗后，在接受剂量为 1500 mg（每 3 周一次）MEDI5752 治疗的患者组中，患者的 DOR 为 20.5 个月，活性对照组（获批 PD-1 抗体/化疗组合）为 9.9 个月。MEDI5752 组的 PFS 为 15.1 个月，活性对照组为 8.9 个月。而且，MEDI5752 组在总生存期和肿瘤微环境方面，也表现出远胜于 PD-1抑制剂的优势。NCT03530397 试验结果来自：Insight 数据库网页版前不久，齐鲁制药在 2022 CSCO 公布了 QL1706 联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗一线治疗未接受过系统治疗的复发或转移性宫颈癌患者的 II 期结果：显示出优秀的抗肿瘤活性。共有 57 例患者纳入疗效分析，ORR 为 77.2%，DCR 为 98.2%。另外，齐鲁制药还在 2022 ESMO 上公布了 QL1706 联合化疗+/-贝伐治疗晚期非小细胞肺癌的 II 期临床研究结果（登记号：NCT05329025）。其中，针对 EGFR 野生型的晚期非小细胞肺癌患者：中位随访时间为 9.17 个月，ORR 为 58.6%（其中鳞状 NSCLC：70.6%；非鳞状 NSCLC：41.7%），DCR 为 93.1%（27/29），中位无进展生存期（mPFS）为 6.97 个月。针对 EGFR 突变型的晚期非小细胞肺癌 EGFR 突变型的晚期非小细胞肺癌患者：中位随访时间为 5.75 个月，ORR 为 64.5%（20/31），DCR 为 93.5%（29/31）。PFS 尚未达到，6 个月的 PFS 率为 61.3%。NCT05329025 试验结果来自：Insight 数据库网页版靶向 PD-L1 的双抗药物种类丰富恒瑞、康宁杰瑞、友芝友……火热角逐除了基于 PD-1 设计的双抗药物以外，靶向 PD-L1 的双靶点抗体类药物研发也不在少数，而且组合类型更加丰富。据 Insight 数据库显示，目前总部所在地在中国内地的布局靶向 PD-L1 的双抗及多抗类型多有 41 种，其中主要集中在 PD-L1xTGF-β、PD-L1x4-1BB、PD-L1xCD47、PD-L1xVEGF、PD-L1xTIGIT 等领域。国内靶向 PD-L1 的双抗及多抗类型靶点分布（前 10）来自：Insight 数据库网页版以 PD-L1/TGF-β 双靶点抗体药物为例，根据 Insight 数据库，目前国内共有 22 款产品在研，其中进度最快的是恒瑞医药的 SHR-1701，目前已开展针对晚期结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌等多种实体瘤的 Ⅲ 期临床研究；其次，普米斯生物的 PM8001、友芝友生物的 Y101D 等均已进入临床阶段。根据友芝友生物招股书显示，Y101D 是一种重组抗 PD-L1 和抗 TGF-β 人源化 BsAb，用于治疗晚期实体瘤。在战略上，Y101D 专门用于同时抑制程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1)/PD-L1 轴和 TGF-β 信号通路，因此具有释放协同抗肿瘤活性和缓解耐药性的潜力。目前正在 I 期临床试验中评估 Y101D 单药治疗转移性或局部晚期实体瘤的数据。另外，据弗若斯特沙利文的资料，暂无 PD-1/PD-L1xTGF-βBsAb 药物在全球获批上市，而国内有 16 款 PD-1/PD-L1xTGF-β 靶向管线处于临床试验阶段，其中，Y101D 是唯一的 PD-L1xTGFBsAb，而其他 15 种管线为靶向 PD-1/PD-L1xTGF-β 的双功能抗体受体融合蛋白。PD-L1/4-1BB 双抗方面，据 Insight 数据库，目前全球共有 20 款产品在研，其中总部所在地在中国内地的有 16 款，包括天境生物/ABL Bio 的 TJ-L14B（ABL503）、德琪医药的 ATG-101 等。根据德琪医药 2022 年中报披露，ATG-101 用于治疗晚期/转移性实体瘤及 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤 (B-NHL) 的 I 期研究（PROBE-CN 研究）已于 2022 年 3 月获 CDE 批准，并于 2022 年 8 月完成首位患者给药。CTR20220652 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版PD-L1/VEGF 双抗方面，目前国内共有 5 款产品处于临床阶段，包括宜明昂科的 IMM2510、华海药业的 HB0025、普米斯生物的 PM8002、天士力的 B1962 以及尚健生物 SG1408。结语在 PD-1 单药疗效不足、单抗联合疗法又存在显著副作用的背景下，基于 PD-1/PD-L1 设计的第二代免疫治疗药双靶点抗体类药物成为了热门研发方向。除了已经抢得市场先发优势的康方生物以外，恒瑞医药、康方杰瑞、友芝友、信达生物等知名药企也在火热角逐。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！‍