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在全球医药创新的浪潮中，百利天恒药业股份有限公司脱颖而出，成为备受瞩目的国际化创新药企。这家从仿制药领域起步的企业，历经多年转型蜕变，凭借在抗体及 ADC 技术方面的深厚积累，构建起极具竞争力的创新药研发管线，在肿瘤治疗领域展现出巨大的发展潜力。一、砥砺前行，成就创新药龙头 百利天恒的发展历程是一部不断探索、创新与突破的奋斗史。自 1996 年成立，公司在仿制药领域深耕多年，组建了覆盖全国的营销体系，为后续发展奠定了坚实基础。2010 - 2013 年，公司敏锐捕捉到创新药发展的机遇，开启创新转型探索，成立研发中心，涉足小分子创新药和生物创新药研发。2014 年至今，百利天恒全力迈向创新药企业阶段，在美国成立 Systimmune，专注 ADC 及双抗药物研发，构建起全球领先的双抗、多抗及 ADC 药物研发平台，成功实现从仿制药企业到国际化创新型药企的华丽转身。 公司管理团队实力雄厚，核心成员均具备国际化药物研发或医学事务工作背景。创始人朱义博士身兼数职，凭借深厚的学术背景和卓越的领导能力，引领公司发展方向。美国子公司 SystImmune 的 Jie D'Elia 博士和 Jonathan Cheng 博士，分别在战略合作、并购以及肿瘤产品临床开发方面经验丰富，为公司的创新研发和国际化布局注入强大动力。 股权结构方面，公司股权集中，实控人朱义博士持股比例达 74.35%，保障了公司决策的高效性和稳定性。旗下众多子公司分工明确，协同合作，涵盖化学制剂、原料药、医药中间体研发生产以及生物创新药研发和产品销售等各个环节，形成了完整的产业链布局。 二、乘行业东风，享广阔前景（一）抗肿瘤药物市场蓬勃发展 随着人口老龄化加剧和诊断技术的进步，中国恶性肿瘤患者数量持续攀升，推动抗肿瘤药物市场规模不断扩大。据国家癌症中心数据，2022 年中国恶性肿瘤新发病例高达 482.47 万例。弗若斯特沙利文测算，中国抗肿瘤药物市场规模从 2017 年的 1394 亿元增长至 2022 年的 2336 亿元，预计到 2030 年将激增至 5866 亿元，2022 - 2030 年的年复合增长率达 12.2%。 在治疗方式上，以靶向治疗和免疫治疗为代表的创新药逐渐成为主流。随着患者支付能力提升和药物可及性增强，创新药凭借其显著的疗效优势，逐步取代传统化疗。弗若斯特沙利文预测，2030 年靶向及免疫治疗药物将分别占据抗肿瘤药物市场的 45.9% 和 39.9%。国内本土企业在靶向及免疫药物领域发展迅速，市场份额从 2019 年的 8% 大幅增长至 2023 年的 28%。 （二）ADC 领域潜力无限 ADC 药物作为肿瘤治疗领域的新兴力量，将抗体与化疗药物精准连接，实现对肿瘤细胞的靶向杀伤，具有高效低毒的显著优势。截至 2025 年 1 月，全球已有 17 款 ADC 药物获批上市，在多种实体瘤治疗中展现出良好疗效。 市场前景方面，ADC 药物市场呈现爆发式增长。灼识咨询预计，2023 - 2033 年，全球 ADC 药物市场规模将从 101 亿美元飙升至 1519 亿美元，年复合增长率高达 31.1%；中国 ADC 市场规模也将从 2 亿美元增长至 247 亿美元，年复合增长率达 58.4%。这一增长趋势吸引了众多制药公司的目光，2023 年全球共达成 62 笔 ADC 资产合作交易，累计价值超过 575 亿美元。中国 ADC 药物研发实力获得国际认可，海外授权交易频繁，百利天恒便是其中的佼佼者。 三、创新成果丰硕，管线蓄势待发（一）创新药平台构筑竞争壁垒 经过多年技术沉淀，百利天恒打造了具有全球权益和完全自主知识产权的三大研发平台：HIRE - ADC 平台、GNC 平台和 SEBA 平台。这些平台为公司创新药研发提供了强大的技术支撑，使其能够开发出一系列具有差异化竞争优势的产品。（二）丰富管线各显锋芒 BL - B01D1：泛癌种治疗的希望之星：BL - B01D1 是公司自主研发的 EGFR/HER3 双抗 ADC，全球独一无二。它基于 SEBA 平台研发，可同时靶向 EGFR 和 HER3，有效克服肿瘤耐药问题。在临床研究中，BL - B01D1 表现惊艳，已在十余种实体瘤和超 1000 名患者中开展研究，展现出泛癌种治疗潜力。在非小细胞肺癌和乳腺癌等重点适应症上，其临床数据令人振奋。用于后线 EGFR 突变型 NSCLC 的早期临床中，ORR 高达 67.5%，mPFS 为 5.6 个月；治疗乳腺癌的早期研究中，不同亚型乳腺癌患者均取得了较高的 ORR 和可观的 PFS。 凭借出色的疗效，BL - B01D1 获得多项突破性疗法认定，加速其上市和适应症拓展进程（图表 21：BL - B01D1 已获得五项突破性疗法认定）。跨国巨头 BMS 也对其潜力深信不疑，与百利天恒达成高达 84 亿美元的合作协议，共同开发和商业化，推动 BL - B01D1 迈向全球市场。 ADC 管线：百花齐放，各有千秋：BL - M07D1 是公司 HER2 ADC 产品，将曲妥珠单抗与 TOP - 1 抑制剂 Ed - 04 连接，临床前数据显示其疗效优于同类药物 T - Dxd 和 TDM1。目前，它在全球开展了 9 项临床研究，涵盖 HER2 阳性实体瘤的多种适应症，包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌等，有望成为 HER2 相关肿瘤治疗的重要选择。 BL - M11D1 是 CD33 ADC，在急性髓性白血病（AML）治疗方面展现出良好耐受性和治疗窗口。2024 年 ASH 会议公布的初步数据显示，不同剂量组均有一定疗效，为 AML 患者带来了新的希望。 双抗 / 多抗管线：协同创新，引领未来：基于 SEBA 平台开发的 SI - B001（EGFR/HER3 双抗）和 SI - B003（PD - 1/CTLA - 4 双抗）在早期临床研究中表现出色。SI - B001 单药及联合化疗在非小细胞肺癌和头颈鳞癌中展现出良好的安全性和抗肿瘤活性，联合多西他赛治疗后线 NSCLC 的 III 期临床预计 2026 年完成，有望成为上市的首发适应症。 SI - B003 通过独特的双特异性设计，激活效应 T 细胞的抗肿瘤活性，临床前试验数据积极。公司开展了一系列与 BL - B01D1 或 SI - B001 联合的临床研究，探索协同抗肿瘤效应。 GNC 平台开发的 GNC - 038（CD3/4 - 1BB/PD - L1/CD19）和 GNC - 035（CD3/4 - 1BB/PD - L1/ROR1）是全球首批进入临床阶段的四抗分子。GNC - 038 通过调节免疫反应，在血液系统恶性肿瘤和自身免疫病治疗方面展现出潜力；GNC - 035 则聚焦于增强肿瘤微环境靶向性和降低耐药性，满足血液瘤和 ROR1 阳性实体瘤的治疗需求。 （三）仿制药：稳固现金流基石 目前，化药制剂和中成药制剂是百利天恒的主要收入来源。2023 年，化学制剂和中成药业务贡献了 5.60 亿元收入，其中化药制剂收入 3.81 亿元，中成药收入 1.79 亿元。 化药制剂涵盖麻醉、肠外营养、抗感染、儿科药品等多个领域，拥有多款市场竞争力较强的产品。如丙泊酚乳状注射液、盐酸右美托咪定注射液等麻醉类产品，以及葡萄糖电解质泡腾片等儿科药品，在各自细分市场占据一定份额。中成药方面，黄芪颗粒和柴黄颗粒已被列入国家医保药品目录，市场表现出色，其中黄芪颗粒在 2022 年中国黄芪市场排名第二，柴黄颗粒市场份额约为 92.4%。四、前景光明，风险犹存 基于公司业务布局和发展趋势，对其未来业绩进行预测。预计 2024 - 2026 年，公司营业收入分别为 58.17 亿元、22.86 亿元、25.99 亿元，同比增速分别为 935.3%、 - 60.7%、13.7%；归母净利润分别为 36.26 亿元、1.80 亿元、 - 0.67 亿元。这一预测充分考虑了仿制药业务的稳定发展、创新药管线的逐步商业化以及合作授权收入的贡献。 采用 DCF 法对公司进行估值，综合考虑各项因素，测算得出公司合理市值为 1000.6 亿元，对应每股价值 249.5 元。基于此，首次覆盖百利天恒，给予 “买入” 评级，看好其在创新药领域的发展潜力和长期投资价值。 然而，创新药研发充满挑战，百利天恒也面临诸多风险。产品获批进度可能不及预期，创新药研发周期长、投入大、成功率低，若关键产品不能按时获批上市，将影响公司收益。海外临床研究存在不确定性，虽与 BMS 合作，但海外临床由 BMS 主导，目前处于 I 期临床试验阶段，临床数据和进度可能受多种因素影响。市场竞争格局不断变化，同适应症创新药纷纷涌现，若竞争加剧，核心产品的市场放量可能受阻。 百利天恒作为全球领先的双抗 ADC 企业，在创新药研发领域成绩斐然，产品管线潜力巨大，有望在肿瘤治疗市场占据重要地位。尽管面临风险，但凭借强大的研发实力、丰富的产品线和合理的战略布局，公司未来发展前景依然广阔，值得投资者密切关注。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

扫码报名2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！ 前言 胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。2020年胃癌新增病例1089103例，死亡768793例，是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌通常可以根据两个解剖亚型分类，此外也包括不同的组织学和分子亚型。 胃癌发生遗传畸变的积累，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）。 ADC是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。ADC对抗原的识别导致ADC通过内吞途径进入细胞内，通过溶酶体降解后，有效载荷以生物活性形式释放并发挥作用，导致癌细胞死亡。目前，全球已有100多种候选ADC药物进行临床试验，其中15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。因此，开发新的ADC药物和治疗模型很重要，它们可能为选择有限的晚期胃癌患者提供新的可能性。 ADC在胃癌的治疗靶点 目前临床上批准用于胃癌治疗的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC可能无法完全满足患者的治疗需求。因此，越来越多的新靶点正在临床试验中被探索和使用。EGFR， HER3，claudin18.2、GCC、TROP2和SLC44A4均在胃癌患者中过表达，已成为ADC研究的热门靶点。 HER2 HER2作为胃癌最早、最成熟的生物标志物，一直是ADC靶向治疗的重点研究对象。T-DM1于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗HER2-阳性转移性乳腺癌。然而，GATSBY研究表明，与紫杉烷相比，T-DM1对HER2阳性的晚期胃癌患者的OS和无进展生存期（PFS）没有益处，这可能是由于这些癌症中的HER2异质性。因此，鉴定胃癌中的异质性表达可能是下一步的研究方向。 与T-DM1相比，trastuzumab deruxtecan（DS-8201a，T-DXd）由于其较高的膜通透性而表现出强大的旁观者效应，可以靶向低HER2表达和HER2异质性胃癌患者。临床前实验表明，DS-8201a通过抑制ADCC和Akt磷酸化在HER2阳性NCI-N87模型中表现出抗肿瘤作用。此外，DS-8201a与吡咯替尼联合使用可促进泛素化，并增强T-DXd在胃癌细胞中的吸收。RC48（disitamab vedotin），另一种ADC，于2021年获得中国国家医疗产品管理局的批准，在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。目前正在进行进一步测试，以评估其治疗胃癌的疗效（NCT05313906、NCT05241899、NCT05980481）。 此外，一些未上市的ADC也显示出巨大的潜力，如ARX788、PF-06804103、XMT-1522和MEDI4276等，这些ADC也正在进行临床试验，以评估胃癌患者的剂量和组合模式。 EGFR和HER3 MRG003是中国首个测试的EGFR靶向ADC，目前正在参与一项II期临床研究（NCT05188209），评估其治疗晚期胃癌的疗效和安全性。EV20/NMS-P945在涉及猴子的药代动力学和毒理学研究中显示出良好的半衰期和稳定性。此外，它在体外的各种肿瘤细胞系中表现出靶向依赖性细胞毒性活性，包括胰腺癌、前列腺癌和胃癌。AMT-562在源自胃癌患者的低HER3表达细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物（PDX）模型中产生强烈而持久的抗肿瘤反应。BL-B01D1，一种靶向EGFR和HER3双特异性抗体偶联形成的新型ADC，正在与SI-B003一起试验，用于治疗胃肠道肿瘤，包括胃癌（NCT06008054）。 CLDN18.2 CLDN18.2是一种参与细胞旁紧密连接结构的重要膜蛋白，在正常生理条件下仅在胃黏膜的分化上皮细胞中表达。该蛋白在近60%的胃癌患者中持续稳定表达。2021年3月，CMG901（AZD0901）被FDA批准用于针对晚期实体瘤（胃癌和胰腺癌）的I期临床研究（NCT04805307），在89名患者中实现了33%的客观缓解率（ORR）和70%的疾病控制率（DCR）。另一个靶向Claudin18.2的ADC EO-3021（SYSA1801）在17名胃癌患者（NCT05009966）中显示出疗效，ORR为47.1%，DCR为64.7%。 此外，其他ADC正处于早期研究阶段，如TORL-2-307和LM-302，它们正在研究CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者的临床疗效，无论是作为单一药物（NCT05156866）还是与toripalimab联合使用（NCT05934331）。SOT102（NCT05525286）和CPO102（NCT05043987）已在胃癌和胃食管交界处癌患者中显示出初步疗效。 GCC GCC属于受体鸟苷酸环化酶家族的成员，在胃肠道的液体和离子稳态中起着关键作用，在原发性和转移性胃肠道癌症中高表达。其表达水平在结直肠癌中达到约95%，在胰腺癌、胃癌和食管癌中达到60-70%。 在评估TAK-264（NCT01577758）的一项人类I期研究中，在胃癌、胃食管癌和胰腺癌中观察到了初步临床疗效。然而，随后的II期研究（NCT02202759）显示，使用TAK-264治疗的一小部分患者的临床益处有限。尽管靶向GCC的ADC尚未达到最佳治疗效果，但由于GCC在胃癌中的高表达，它们继续显示出治疗晚期胃癌的巨大潜力。 TROP2 TROP2在多种肿瘤中高表达，并可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和扩散。TROP2的高表达通常与生存期缩短和预后不良有关。 IMMU-132（sacituzumab govitecan）和SKB264都由可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。IMMU-132在胃癌的活性已在I/II期临床试验（NCT01631552）中报道。一项正在进行的研究（NCT04152499）评估了SKB264作为单一疗法，可能使局部晚期不可切除或转移性实体瘤对标准疗法产生耐药性的患者受益，包括胃腺癌和胃食管交界处腺癌。此外，DS-1062在几种表达TROP2的异种移植物模型中显示出抗肿瘤作用，包括NCI-N87模型。其在晚期/转移性胃癌患者中的试验（NCT05489211）正在进行中。 SLC44A4 SLC44A4通常在分泌上皮细胞的顶面上表达，现已被确定为大多数胰腺癌和胃癌中的新型细胞表面靶标。靶向SLC44A4的ADC药物ASG-5ME的临床研究（NCT01166490）显示，15名胃癌患者接受1.2 mg/kg的最大耐受剂量， DCR为47%。 ADC胃癌的联合治疗 联合治疗现在是肿瘤学临床前和临床研究的核心焦点。将ADC与各种疗法相结合，有利于改善实体瘤患者的预后。 ADC联合单克隆抗体治疗 几项正在进行的临床试验表明，ADC与mAbs联合治疗可提高各种类型胃癌的疗效。一项纳入30名晚期胃癌患者的试验（CTR20639）表明，与曲妥珠单抗单药治疗相比，ARX788联合治疗可显著延长患者的PFS和OS分别达4.1个月和10.7个月。在另一项临床试验（NCT04014075）中，证明DS-8201a可以治疗接受曲妥珠单抗治疗的晚期胃癌患者，从而导致更高的ORR和更长的OS。在联合治疗取得有希望的结果后，DESTINY-Gastric04研究（NCT04704934）目前正在评估在接受曲妥珠单抗治疗后，将T-DXd或ramucirumab和紫杉醇（Ram+PTX）联合治疗HER2阳性的胃癌或胃食管交界腺癌患者的疗效和安全性。 ADC联合免疫疗法 目前，阻断免疫检查点抑制剂已成为增强癌症患者抗肿瘤反应的一种有前景的方法。研究表明，ADC有效载荷直接诱导树突细胞活化和成熟，引发免疫原性细胞死亡。此外，ADC结构内的单克隆抗体可以上调PD-1/PD-L1的表达，增强免疫细胞浸润，促进树突状细胞的抗原呈递，最终提高PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。 在一项涉及HER2表达的局部晚期或转移性实体瘤患者的试验中，RC48与JS001（PD-1抗体）联合使用（NCT04280341）。本试验报告胃癌组患者的ORR为43%，DCR为75%，反应持续时间为5.1个月，PFS为6.2个月，mOS为16.8个月。此外，T-DXd已被证明可以增加肿瘤浸润CD8+T细胞的数量，并增强肿瘤细胞中PD-L1和MHC-I的表达。该药物目前正在胃癌患者中单独或与durvalumab（一种PD-L1抗体）联合使用，以评估其安全性、耐受性、药代动力学、免疫原性和初步抗肿瘤疗效（NCT04379596）。 ADC联合其它药物 对于HER2阳性的晚期胃癌，抗HER2靶向治疗和化疗的联合治疗是标准的一线治疗，而基于ADC的联合治疗目前正在积极研究中。在RC48-C008研究（NCT03556345）中，RC48被用于先前接受化疗的局部晚期或转移性胃癌患者，从而形成了联合治疗方法。研究结果表明，ORR为24.8%，PFS为4.1个月，mOS为7.9个月。 药物的选择会影响ADC与靶向表面抗原的结合。例如，pyrotinib显著诱导HER2受体的内化，增强癌症细胞对T-Dxd的摄取。洛伐他汀是一种降胆固醇药物，可暂时增加细胞表面HER2水平，增强HER2-ADC结合和内化。WEE1是一种调节肿瘤细胞分裂的蛋白质，强效WEE1抑制剂adavosterib和T-DXd的组合显著增加了抗肿瘤活性，这是因为Wee1激酶抑制剂在G2期阻滞期间绕过了细胞修复复制应激诱导的损伤的能力，导致DNA损伤积累和随后的有丝分裂破坏。 小结 ADC在胃癌治疗中备受期待，目前上市的DS-8201a、RC48和IMMU-132已成为晚期胃癌患者的二线和后线治疗选择。然而，很少有胃癌患者存活下来接受二线或二线治疗，因此，有必要进一步探索新的ADC药物和联合疗法作为一线和二线治疗。 此外，确定最佳的联合治疗和克服耐药性的方法应在未来的研究中加以解决。偶联技术和新型连接子或有效载荷的增强可以为下一代ADC的胃癌治疗提供思路。鉴于肿瘤环境的复杂性，双特异性ADC可能潜在地促进双重靶点的协同内吞作用，并提高有效载荷进入癌细胞的效率，这也有利于克服耐药性。未来ADC在胃癌和其它实体瘤治疗中应有更广阔的发展前景。 参考文献： 1.Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from molecular landscape to clinical strategies. Gastric Cancer.2024 Jul 4. 封面图来源：123rf 抢先剧透！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛（第三轮通知） 2024-12-03 肝病重磅药，正式撤市！ 2024-12-02 【新药进展】全球乙肝新药进展(更新至2024年11月，独家整理) 2024-12-01 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，报名参加行业盛会！