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导读 免疫治疗已经改变了非小细胞肺癌领域的治疗格局。近年来，除了传统的PD-(L)1单抗，许多新型免疫治疗药物的研究成果陆续公布，为肺癌免疫治疗带来了新的声音。2024年9月在美国召开的WCLC大会中，全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西单抗公布了2项研究数据，受到了广泛的讨论和关注，双特异性抗体在肺癌领域的探索和应用再度成为热门话题。 基于此，特邀 陈椿教授 参与访谈，针对HARMONi－2研究及AK112-205研究结果进行解读，并探讨双抗在肺癌领域的探索和应用。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。 陈椿教授 医学博士，二级主任医师，教授，博士生导师； 福建医科大学附属协和医院院长； 全国政协委员；台盟福建省委会副主委；台盟中央常务委员； 享受国务院特殊津贴专家； 国家卫生健康/福建省卫计委突出贡献中青年专家； 英国皇家外科学院（FRCS）院士 美国胸外科协会（AATS）会士 中华医学会胸心血管外科分会委员 中国医师协会胸外科医师分会第五届委员会副会长 中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肺癌/食管癌专业委员会常委 中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员 中国研究型医院学会理事会理事 福建省医师协会胸外科分会会长 福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员 福建省高校胸心外重点实验室主任 福建省胸外科专业医疗质量控制中心主任 肺癌一线治疗迎来更长PFS， 双抗成为第二代免疫药物 Q1：WCLC大会中，HARMONi－2研究作为LBA口头报告，展示了依沃西单抗相较于帕博利珠单抗单药在NSCLC一线治疗中的积极疗效。作为肺癌研究领域的专家，您如何评价这一研究成果？ 陈椿教授 福建医科大学附属协和医院 首先要恭喜周彩存教授团队。作为一项中国研究，HARMONi-2能够在头对头K药（帕博利珠单抗）的比较中取得阳性结果，而且是国际上首次取得的阳性结果，无疑令我们中国研究者自豪。 从研究的主要终点来看，试验组的PFS达到了11.14个月，相较K药的5.82个月，取得了决定性的胜出。这是PD-1阳性非小细胞肺癌一线治疗的试验中迄今为止最长的PFS数据。 试验组所采用的药物，是我国自主研发的全球首个PD-1/VEGF双抗新药，即依沃西单抗。因此HARMONi-2研究的成果，不仅展现了中国研究者的风采，也体现了我国生物医药创新领域的显著突破。可以说，通过HARMONi-2研究已经初步证实，双特异性抗体在和传统的PD-(L)1单抗的头对头比较中胜出，成为了第二代免疫治疗药物，给我们提供了更多的选择，我们也非常期待其在临床中的实际应用。 更高的病理完全缓解率！ 双抗有望突破围术期疗效瓶颈 Q2：双抗在肺癌的探索正逐步由后线向一线治疗、围术期治疗拓展。WCLC大会上公布的AK112-205研究是依沃西单抗在围术期治疗的首个临床研究。基于现有数据，您如何评估这一研究的意义？ 陈椿教授 福建医科大学附属协和医院 近年来，随着免疫治疗的兴起，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局发生了翻天覆地的变化，相信无论是内科医生还是外科医生都会有所感触，尤其在围手术期治疗中，也进行了非常广泛的探索。 目前对于驱动基因阴性可手术NSCLC，主要有三种免疫治疗模式，包括单纯免疫新辅助模式、单纯免疫辅助模式、免疫新辅助+术后免疫辅助巩固模式。虽然免疫治疗的加入确实提高了MPR率和pCR率，但从近年来发布的几项Ⅲ期研究数据来看，在疗效上似乎到达了一个瓶颈。 AK112-205研究从设计上看，是一个全新的探索。正如刚刚所说，依沃西单抗作为我国原研的全球首创双抗新药，具有显著的创新性；将其用于围术期治疗，亦是探索的新方向。从研究结果来看，依沃西单抗单药或联合化疗新辅助治疗 pCR率和MPR率都有显著提高，相较于同类研究在数值上有优势。 依沃西单药治疗的pCR率就能达到30.0%，MPR 率有60.0%，这是非常高的一个数据。截至2024年8月，依沃西联合化疗组的pCR率更是达到了52.7%，MPR率亦有72.7%。虽然是Ⅱ期的探索性研究，但双抗在围术期的应用已经值得我们期待。更高、更深的病理缓解，往往亦预示更长EFS；依沃西单抗作为第二代免疫治疗药物，可能为围术期治疗带来新的突破。 鳞癌患者占比75%， 依沃西单抗不影响手术可行性 Q3：作为胸外科领域的资深专家，您如何评估双抗免疫治疗在围手术期治疗中的应用潜力？ 陈椿教授 福建医科大学附属协和医院 新药在临床实践中的成功应用，其基石不仅在于显著的疗效，更在于无可忽视的安全性考量。在胸外科围手术期这一关键阶段，药物选择尤为审慎，需全面评估治疗方案对手术过程及术后恢复的潜在影响，包括是否可能干扰手术顺利进行或诱发伤口愈合过程中的不良事件。 依沃西单抗作为具有靶向VEGF功能的新药，是否会增加手术的出血风险、或影响在鳞癌患者中的应用？这些问题不仅关乎患者个体的治疗安全与效果，也直接影响到医疗决策的科学性与合理性。 从当前数据来看，AK112-205研究提示依沃西单抗单药或联合化疗新辅助治疗不影响手术可行性，未发生导致手术取消 、延迟或伤口愈合并发症的TRAE，整体安全性良好。 尤其作为同时靶向VEGF的双抗药物，研究入组鳞癌患者占到了75%，仍取得不错的安全性结果，这是超乎意料的；也提示我们双特异性抗体确实不同于以往的联合治疗方案，具有机制上的升级。 我们也期待未来能够发布更多的临床研究数据，进一步证实双抗在围术期治疗的应用潜力，为临床带来更有突破性的治疗方案。 肺癌领域广泛布局， 国产原研创新未来可期 Q4：针对依沃西单抗在肺癌治疗领域的广泛应用前景，您认为未来还有哪些具有前瞻性的探索方向？请结合当前的研究趋势与布局，深入阐述您的见解。 陈椿教授 福建医科大学附属协和医院 免疫检查点抑制剂的引入，标志着非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的一次重大革新，其影响力跨越了疾病的不同阶段，从早期至晚期均展现出了重要作用。作为新兴的免疫治疗药物，双特异性抗体理应有更广泛的探索，对肺癌的治疗领域进行全面的革新。这体现的不仅是对双抗的自信，更是对中国本土原研创新能力的自豪与期待。 当前，从非小细胞肺癌的晚期到局晚期、早期，甚至小细胞肺癌领域，我们都已经看到依沃西单抗全面的布局。包括面向EGFR阳性NSCLC的TKI耐药后治疗、鳞状NSCLC的一线治疗的Ⅲ期临床研究。其中不乏国际多中心的研究，彰显了我国医药创新行业的全球视野与影响力。 此外，在联合治疗方案的创新探索中，双特异性抗体亦展现出了广阔的空间。其在安全性方面的优化预示着未来更为多元化的应用前景。包括联合化疗、联合抗体偶联药物（ADC），甚至双抗和双抗联合，都可能是未来治疗模式发展的潜在趋势。 我们满怀期待地瞩目于中国本土的创新药物研发和探索，相信它们能够不断拓展适应症范围，惠及更广泛的患者群体，并带来更加多样化的治疗选择。这样的进步，不仅将为中国患者点亮希望之光，也将为全球医疗领域贡献来自东方的智慧与力量，共同推动人类健康事业的进步与发展。 转载自：肿瘤医生 往期推荐 产品动态 康方生物卡度尼利、依沃西纳入2024年国家医保目录 临床 进展 头对头度伐利尤单抗方案，依沃西方案一线治疗胆道肿瘤III期临床完成首例患者入组 临床 进展 全球首个CD47单抗实体瘤III期临床首例入组：依沃西联合莱法利一线治疗HNSCC（对比帕博利珠单抗） 数据发布 卡度尼利一线宫颈癌III期研究成果荣登 《Nature Reviews Clinical Oncology》（影响因子高81.1） 数据发布 IGCS 2024 LBA & 《柳叶刀》主刊，卡度尼利1L宫颈癌III期研究PFS和OS双阳性结果重磅发布 产品动态 一线胃癌全人群获批！康方生物卡度尼利获批第二个适应症 产品动态 获FDA快速通道资格！依沃西国际多中心III期研究HARMONi完成入组，2L+EGFRm NSCLC 数据发布 全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表 临床 进展 康方生物卡度尼利联合方案治疗uHCC的III期临床研究完成首例患者入组 临床 进展 针对PD-1/L1治疗进展晚期胃癌，卡度尼利+普络西（VEGFR-2）联合疗法Ⅲ期临床完成首例入组 产品动态 依沃西1L治疗PD-L1阳性NSCLC的sNDA获NMPA受理，肺癌一线将迎“去化疗”新标准方案！ 数据发布 ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准 临床 进展 史无前例！康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果 产品动态 康方生物双抗卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的sNDA获CDE受理 临床 进展 国际多中心注册性III期研究HARMONi-3中国启动：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗1L治疗sq-NSCLC 临床 进展 卡度尼利联合化疗对比替雷利珠联合化疗1L治疗PD-L1表达阴性NSCLC的III期临床首例入组 产品动态 高达50亿美金！康方生物与Summit就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议 产品动态 全球首个肿瘤免疫治疗双抗——开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）获批上市

时光荏苒，白驹过隙，转瞬又到了2024年的末尾。 作为创新药领域最前沿的技术路径，ADC、双抗、CAR-T等药物备受关注，并催生多项大额交易。2024年，多款ADC、双抗及CAR-T药物获批上市，本文将盘点2024年上市的ADC、双抗和CAR-T药物。 （一）ADC药物：2024年仅一款首次上市 2024年，ADC药物的上市动向主要集中于国内，而太平洋彼岸的美国市场则略显寂寞。 聚焦国内，2024年，4款ADC药物在国内首次上市，分别是科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（TROP2 ADC）、华东医药引进的Elahere（FRα ADC）、Seagen/安斯泰来研发的Padcev（Nectin-4 ADC）及瓴路药业引进的Zynlonta（CD19 ADC）。Elahere、Padcev和Zynlonta均已在美国上市，仅科伦博泰的芦康沙妥珠单抗为首次上市。 放眼美国，2024年，FDA并未批准任意新分子形式的ADC药物，除了Enhertu于2024年4月新增HER2阳性（IHC 3+）实体瘤适应症。 科伦博泰的芦康沙妥珠单抗（SKB264）可谓是2024年ADC领域首次上市的独苗。2024年11月，科伦博泰宣布芦康沙妥珠单抗获批上市，适应症为既往至少接受过2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。芦康沙妥珠单抗的上市标志着第二款国产ADC的上市，首款为荣昌生物的维迪西妥单抗。 芦康沙妥珠单抗采用可裂解连接子，在肿瘤局部与TROP2抗原结合后被肿瘤细胞内吞，在溶酶体作用下胞内裂解释放小分子毒素T030（新型拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。同时，T030还能透出细胞膜，进一步杀伤周围肿瘤细胞，发挥旁观者效应。芦康沙妥珠单抗的载荷选择了新型拓扑异构酶I抑制剂，药物抗体比（DAR）平均高达7.4，提高了药物的临床疗效。 图：芦康沙妥珠单抗结构 数据来源：科伦博泰生物宣传资料 芦康沙妥珠单抗的上市基于一项名为OptiTROP-Breast01的Ⅲ期研究，研究入组了263名既往接受≥2种化疗方案后复发或难治性三阴乳腺癌（TNBC）患者。试验结果显示，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗组的mPFS为6.7m和2.5m（HR=0.32，P<0.00001），总生存期上，芦康沙妥珠单抗组的中位OS尚未达到，化疗组为9.4m（HR=0.53， P=0.0005)，显示出临床意义的改善。与首款上市的TROP2 ADC戈沙妥珠单抗治疗TNBC相比，芦康沙妥珠单抗的PFS和OS均有一定优势，凸显了芦康沙妥珠单抗BIC的治疗潜力。 （一）双抗：多款重磅药物上市，填补治疗空白 2024年，双抗药物的研发呈现出一片热闹光景。 2024年，CDE批准了三款双抗药物的上市。康方生物的依沃西单抗（PD-1/VEGF）于2024年5月获批上市，标志着康方生物第二款双抗药物登陆市场。此外，强生的Teclistamab（CD3/BCMA）于2024年6月获CDE批准上市。罗氏的法瑞西单抗(Faricimab)新增湿性年龄相关性黄斑变性及视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿两项适应症。 在美国，两款重磅双抗获FDA的批准上市。安进的tarlatamab（CD3/DLL3）是首款上市的靶向DLL3药物，填补了末线小细胞肺癌的治疗空缺。Merus的Zenocutuzumab（HER2/HER3）则是首款上市的靶向HER3药物，既往被认为不可成药的Her3靶点迎来突破。 （1）依沃西单抗（AK112）是康方生物旗下靶向结合人血管内皮生长因子-A（VEGF-A）和程序性死亡蛋白-1（PD-1）的IgG1亚型人源化双特异性抗体。2024年5月，依沃西单抗获国家药监局批准上市，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 依沃西单抗的上市基于一项名为HARMONi的Ⅲ期研究，依沃西方案相对对照组高效降低患者疾病进展或死亡风险达56%（P＜0.001），将中位PFS从4.8个月延长到7.1个月。而更振奋人心的研究则是一项名为HARMONi-2的Ⅲ期研究，HARMONi-2（AK112-303）研究纳入398名未接受过系统治疗的无驱动基因突变的PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者，按1:1随机分配至依沃西单抗或帕博利珠单抗治疗组，与K药相比，依沃西单抗的中位PFS为11.14个月，显著高于帕博利珠单抗的5.82个月，风险比（HR）为0.51，P值小于0.0001，显示出统计学上的显著性。鉴于K药全球销售额超过250亿美金，HARMONi-2研究的成果标志着依沃西单抗未来有望在肺癌市场挑战K药的霸主地位。 图：HARMONi-2研究的mPFS数据 数据来源：2024WCLC （2）Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），能同时与肿瘤细胞上的Delta样配体3（DLL3）和T细胞表面的CD3受体结合。DLL3在85%-94%的小细胞肺癌（SCLC）中高表达，而在正常细胞上几乎没有表达，这为Tarlatamab提供了一个特异且有效的治疗靶点。 Tarlatamab的获批是基于II期DeLLphi-301临床试验的结果，结果显示，10mg剂量组的ORR达40%，mPFS达4.9m，mOS达14.3m。相较于传统治疗15%的客观缓解率，Tarlatamab显著提升了治疗效果。在SCLC缺乏有效三线及以后治疗方案的背景下，Tarlatamab作为一种创新的免疫治疗，为SCLC患者提供了新选择。 图：Tarlatamab的疗效数据 数据来源：ESMO大会 （3）Zenocutuzumab是全球首款获批上市的HER2/HER3双抗，于2024年12月获FDA批准上市，也是首款治疗NRG1阳性癌症的双特异抗体。 Zenocutuzumab的上市基于一项名为eNRGy的二期研究，该研究是一项多中心、开放标签临床研究，招募了晚期不可切除或转移性NRG1+胰腺癌或NRG1+NSCLC 患者，并且患者在既往全身治疗期间或之后出现疾病进展。在NRG1+ 胰腺癌患者中（n=30），Bizengri组的总体缓解率（ORR）为 40% ，缓解持续时间（DOR）为3.7个月至 16.6个月；在NRG1+ NSCLC患者中（n=64），ORR为33%，中位DOR 为7.4 个月。 （二）CAR-T：中国企业大放异彩 2024年，CAR-T领域的光芒主要集中于国内企业。 科济药业的泽沃基奥仑赛于2024年2月获国家药监局批准上市；8月，传奇生物的西达基奥仑赛也在国内获批上市，药明巨诺的瑞基奥仑赛新增套细胞淋巴瘤适应症。反观美国市场，Breyanzi新增套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤适应症，美国市场并未批准新形式的CAR-T药物。 （1）泽沃基奥仑赛（赛恺泽）是科济药业研发的一款自体BCMA靶向的CAR-T细胞产品，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。泽沃基奥仑赛的上市基于一项在中国进行的开放标签、多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验(LUMMICAR 1)结果。 截至2023年10月25日，102名R/RMM患者在接受赛恺泽输注后的中位随访时间为20.3个月，ORR达92.2%，CR达71.6%，12个月和18个月的无进展生存期（PFS）率分别为76.3%和61.9%，12个月和30个月的总生存期（OS）率分别为90.2%和79.4%。 赛恺泽市场定价为115万元，科济药业预2024年赛恺泽获得订单所对应终端市场销售额将达到1亿元人民币。 图：LUMMICAR 1研究结果 数据来源：科济药业宣传资料 （2）传奇生物的西达基奥仑赛（Carvykti）于2024年8月获国家药监局批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。2022年2月，西达基奥仑赛已在美国上市。西达基奥仑赛上市后，销售额持续攀升，于2023年已反超同为BCMA CAR-T的Abecma，2023年斩获5亿美元的收入。2024年上半年，西达基奥仑赛的销售额大约为3.43亿美元，同比增长81%，而Abecma仅实现1.77亿美元收入，在Carvykti的冲击下收入下滑。 图：2022-2024H1 Carvykti及Abecma全球销售额（亿美元） 数据来源：传奇生物和BMS财报 （三）小结 2024年已近落幕，作为创新药领域最前沿路径，多款ADC、双抗及CAR-T药物相继获批上市。纵观2024年，双抗药物可谓是最大赢家，依沃西单抗挑战K药成功，tarlatamab（CD3/DLL3）填补了末线小细胞肺癌的治疗空缺，Zenocutuzumab（HER2/HER3）打破了Her3靶点不可成药的魔咒。国产ADC和CAR-T药物在2024年大放异彩，芦康沙妥珠单抗是TROP2 ADC潜在BIC药物，科济药业的泽沃基奥仑赛成功上市，传奇生物的西达基奥仑赛销售额持续攀升，期待未来国产创新药的优异成绩。 药事纵横征稿启事