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导读 近年来，基于PD-(L)1抑制剂的免疫治疗成为了肺癌治疗的新基石。近期在WCLC大会上发布的HARMONi-2研究结果显示，免疫双特异性抗体作为新型的免疫治疗药物将疗效提升到了新的高度，肺癌免疫治疗再一次成为了临床和科研领域的热点话题。值得关注的是，中国原研的全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体——依沃西单抗，近日被正式纳入国家医保目录，临床价值得到了进一步认可。 本期特邀 邬麟教授 参与访谈，探讨免疫双特异性抗体对于NSCLC治疗的意义，以及依沃西单抗在肺癌领域的潜在优势人群。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。 邬麟教授 湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）胸部内二科主任，内科教研室主任 湖南省肺癌临床研究中心主任 中国抗癌协会老年肿瘤专委会副主委 中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）常务理事 CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长 中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委 中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 中国抗癌协会临床化疗专业委员会常委 中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委 CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委 湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长 湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员 湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长 湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委 湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会候任主委 免疫治疗迎来2.0时代，双特异性抗体有望成为新一代基石 Q1：请结合HARMONi-2研究的相关数据，谈谈您如何看待依沃西单抗对于非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的意义？ 邬麟教授 湖南省肿瘤医院 经过十年的发展，免疫治疗在肺癌领域的研究可以说是如火如荼，许多联合用药方案甚至是跨学科的治疗方案，为晚期非小细胞肺癌患者带来了显著的生存获益。然而，临床上对于当前的疗效仍存在未满足的需求，因此对于免疫治疗方案我们仍需进一步优化。这其中包括对于获益人群、用药方案的优化，也包括更多创新型药物，以及基于创新药的联用方案探索等等。 依沃西单抗作为我国原研的PD-1/VEGF双特异性抗体，是在这一背景下非常成功的探索成果。在我们中心参与的HARMONi-2研究当中，依沃西单抗展现出了较传统PD-1单抗更好的疗效。 对于PD-L1阳性初治的非小细胞肺癌患者，依沃西单抗联合化疗的mPFS为11.14个月，相较帕博利珠单抗的5.82个月延长了将近一倍，HR值达0.51，并且做到全亚组人群获益，这是非常令人鼓舞的数据。 作为首个单药头对头对比帕博利珠单抗取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，HARMONi-2研究为我们传达了一个可喜的信号：肺癌免疫治疗在双特异性抗体的基础上迎来了升级，正式进入了2.0时代；依沃西单抗作为第二代免疫治疗药物，有望成为新的基石，对非小细胞肺癌的免疫治疗具有突破性的意义。 无论PD-L1表达水平均获益，一线“单药治疗”成为可能！ Q2：非头对头对比显示，HARMONi-2研究中依沃西单抗单药方案的中位PFS与既往传统PD-1联合化疗方案相当甚至更长。基于此，您如何看待PD-L1低表达晚期非小细胞肺癌患者一线治疗策略？ 邬麟教授 湖南省肿瘤医院 在双特异性抗体免疫治疗，甚至在肺癌免疫治疗领域，对于最佳获益人群以及更优方案的选择一直是一个值得探讨的问题。既往研究中，传统PD-1单抗在PD-L1表达阳性的晚期初治非小细胞肺癌中的PFS往往在6个月左右，联合化疗治疗的PFS也普遍在8到10个月左右，而HARMONi-2研究中，依沃西单抗单药治疗的PFS就达到了11.14个月，虽然非头对头数据不能直接比较，但这一亮眼的数据不禁让我们思考：如果“单药”能够达到“联合化疗”的效果，那么是否值得作为新的选择。 实际上，在PD-L1高表达的非小细胞肺癌人群中，一线单药治疗已经有所运用。然而，由于传统PD-1单抗的局限性，PD-L1低表达人群中“单药”方案的应用一直有所争议。可喜的是，从亚组分析来看，依沃西单抗无论在TPS 1-49%还是≥50%人群，其中位PFS均显著优于K药，HR值分别是0.54和0.46，并且入组比例分别为57.8%和42.2%，相对均衡，符合真实世界数据，都是非常亮眼的结果。 这给我们带来了积极的信号：双特异性抗体作为第二代免疫治疗药物，有可能突破传统PD-1的局限，为PD-L1低表达患者的治疗方案带来优化。未来对于PD-L1低表达的患者，可能未必需要选择联合化疗。 我们期待，免疫治疗的2.0时代可以是一个“全新的双特异性抗体单药治疗”的时代。当然，我们也期待依沃西单抗在单药的基础上进一步探索联合治疗的策略，为患者带来更多的获益和选择。 突破中央型鳞癌使用禁忌，全新机制带来更优安全性 Q3：依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，其用于肺鳞癌治疗中的安全性是普遍关心的话题。请结合相关数据及用药经验，谈谈您对于依沃西单抗在肺鳞癌患者中的安全性表现有何体会？ 邬麟教授 湖南省肿瘤医院 既往对于中央型鳞癌的患者，抗VEGF药物的使用一直是一个禁忌，许多探索性研究在入组时也对人群进行了有针对性的筛选。HARMONi-2研究中，入组的鳞癌患者有90例，其中有72.2%是中央型鳞癌，占有较高的比例；尤其值得注意的是，鳞癌患者中有十分之一的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%的肿瘤包绕重要血管，基线有咯血病史的患者占比19.2%，可以说是比较有代表性的。 在这样的基线情况下，依沃西单抗与帕博利珠单抗在鳞癌中的TRAE发生比例仍是相似的（22.2% vs 18.7%），并且依沃西单抗组未发生过3级以上出血事件，这是这项研究中又一个非常令人鼓舞的数据。实际上，我们中心也入组了一部分鳞癌的患者，其中不乏中央型合并空洞的患者，在这类患者当中依然没看到出血事件的发生。 因此，依沃西单抗填补了中央型鳞癌患者使用抗血管生成药物的空白，这也提示了双特异性抗体有着全新的作用机制，为我们在肺鳞癌治疗中的探索开辟了新的空间。 我们期待依沃西单抗能够突破中央型鳞癌使用抗血管生成药物的壁垒，在鳞癌患者中的安全性得到进一步的验证。 肺癌领域全面布局，中国创新前景可期 Q4：鉴于HARMONi-2研究的突破性成果，依沃西单抗补充新药申请（sNDA）也已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，并且在快速审批当中。您对依沃西单抗在真实世界的应用和未来探索有怎样的期待？请谈谈您的看法。 邬麟教授 湖南省肿瘤医院 首先，基于HARMONi-2研究的优异数据，依沃西单抗在PD-1阳性非小细胞肺癌患者一线治疗中的应用是值得期待的。尤其是一线单药“去化疗”方案的应用，为患者的生存质量和后续的治疗带来了空间，更是不可耐受化疗患者的福音。 在鳞癌人群中也带来了新的一线治疗选择，双特异性抗体增加了治疗选择，而不会带来明显的导致出血的毒性。另一方面，对于存在脑转移、肝转移的这类难治患者而言，依沃西单抗依然表现出了很好的疗效，也为患者带来了希望。 在未来探索中，依沃西单抗可以说在肺癌领域有着全面的布局。其中尤其值得关注的是对于鳞癌人群的多项Ⅲ期临床研究，包括：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的国际多中心 III 期研究（HARMONi-3）；依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（AK112-306）。这两项研究目前已经正式启动，我们可以期待依沃西单抗在一线联合化疗方面给我们带来更多的亮眼的数据。 作为我国自主研发的新药，依沃西单抗在目前的临床研究中可以说是交出了一份不错的答卷，让我们见证了中国医药创新的发展和突破。希望在未来的探索中能够覆盖更多的人群，也希望能有更多的创新药，以及更多的创新方案的涌现，为临床治疗提供更多的武器，推动肺癌治疗向慢病化管理迈进。 转载自：肿瘤资讯 往期推荐 临床 进展 首个自研ADC澳洲临床入组！康方生物IO 2.0+ADC战略再进一步 临床 进展 非肿瘤首个双抗|康方生物全球首创IL-4Rα/ST2（AK139）IND获受理，剑指呼吸系统及皮肤疾病领域 临床 进展 依沃西方案对比替雷利珠方案1L治疗sq-NSCLC的Ⅲ期临床完成患者入组 临床 进展 康方生物古莫奇（IL-17）单抗新药上市申请获NMPA受理 数据发布 荣登Nature Medicine！卡度尼利方案1L治疗胃癌Ⅲ期研究结果全文发表 产品动态 康方生物卡度尼利、依沃西纳入2024年国家医保目录 临床 进展 头对头度伐利尤单抗方案，依沃西方案一线治疗胆道肿瘤III期临床完成首例患者入组 临床 进展 全球首个CD47单抗实体瘤III期临床首例入组：依沃西联合莱法利一线治疗HNSCC（对比帕博利珠单抗） 数据发布 卡度尼利一线宫颈癌III期研究成果荣登 《Nature Reviews Clinical Oncology》（影响因子高81.1） 数据发布 IGCS 2024 LBA & 《柳叶刀》主刊，卡度尼利1L宫颈癌III期研究PFS和OS双阳性结果重磅发布 产品动态 一线胃癌全人群获批！康方生物卡度尼利获批第二个适应症 产品动态 获FDA快速通道资格！依沃西国际多中心III期研究HARMONi完成入组，2L+EGFRm NSCLC 数据发布 全球首个对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的随机对照大III期研究——依沃西HARMONi-2重磅研究成果在WCLC发表 临床 进展 康方生物卡度尼利联合方案治疗uHCC的III期临床研究完成首例患者入组 临床 进展 针对PD-1/L1治疗进展晚期胃癌，卡度尼利+普络西（VEGFR-2）联合疗法Ⅲ期临床完成首例入组 产品动态 依沃西1L治疗PD-L1阳性NSCLC的sNDA获NMPA受理，肺癌一线将迎“去化疗”新标准方案！ 数据发布 ASCO Oral & JAMA主刊丨Ⅲ期HARMONi-A研究重磅公布，依沃西疗法有望改变EGFR-TKI进展肺癌全球治疗标准 临床 进展 史无前例！康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果 产品动态 康方生物双抗卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌全人群的sNDA获CDE受理 临床 进展 国际多中心注册性III期研究HARMONi-3中国启动：依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗1L治疗sq-NSCLC 产品动态 高达50亿美金！康方生物与Summit就PD-1/VEGF双抗依沃西达成合作和许可协议 产品动态 全球首个肿瘤免疫治疗双抗——开坦尼®（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利）获批上市

PD-1/PD-L1靶点概述 PD-1结构与表达 细胞程序性死亡-1(PD-1)，又名CD279，属于CD28超家族，由位于人类2号染色体的PDCD1基因编码。其蛋白是I型膜蛋白，胞外IgV型结构域、20个氨基酸的柄部、跨膜结构域以及含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)的胞内结构域。PD-1广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫细胞表面，在维持免疫耐受方面发挥着关键作用，保护正常组织免受免疫攻击，同时与多种疾病的免疫失调相关。 图1 PD-1和PD-L1的结构示意图 PD-1氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 25-170 171-191 192-288 PD-L1结构与表达 程序性死亡配体1(PD-L1)，也叫CD274或B7-H1，属于B7家族，由人类9号染色体上的CD277基因编码。其蛋白是一种I型跨膜蛋白，包含IgV样和IgC样胞外结构域、疏水跨膜结构域及含30个氨基酸的短胞质尾，由肿瘤微环境中癌细胞和抗原呈递细胞产生。在肿瘤环境中，PD-L1作为促肿瘤因子，能增加肿瘤细胞的增殖和存活信号通路。 PD-L1氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 19-238 239-259 260-290 PD-1/PD-L1在不同免疫细胞中的作用 PD-1/PD-L1影响T细胞激活、耐受和耗竭，其异常表达破坏免疫平衡；调节B细胞激活、增殖和免疫耐受；且在树突状细胞、NK细胞、巨噬细胞、固有淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞中均有表达，但其在不同疾病状态下对细胞功能产生不同影响。 图2 PD-1在不同免疫细胞中的作用 PD-1/PD-L1的相互作用 PD-1/PD-L1轴是免疫系统中的关键信号通路，二者结合会干扰T细胞受体的信号转导，抑制T细胞的生存、增殖和活性，减弱免疫应答。在炎症性疾病中，其表达异常可加剧或促进炎症；在感染过程中，其表达变化有助于区分急慢性感染。 图3 PD-1/PD-L1之间的相互作用 PD-1/PD-L1的生理功能 在正常生理条件下，PD-1与PD-L1是维持免疫稳态的重要分子，可减少自身免疫细胞对自身组织的攻击。PD-1/PD-L1在细胞黏附、迁移、记忆T细胞形成及代谢等方面也发挥重要作用，还参与组织和器官的发育、再生等过程。此外，还发现该通路在多种疼痛模型中作用关键，能抑制伤害感受神经元兴奋性，减轻炎症反应和疼痛。 图4 PD-L1/PD-1的免疫调节以及在疼痛中的机制概述 PD-1/PD-L1的表达调控 PD-1表达调控 PD-1表达受多种因素影响，如抗原信号刺激、炎症因子等。在急性感染和慢性感染中，PD-1表达的调控机制不同。在肿瘤免疫中，持续的TCR信号可导致PD-1表达增加，诱导免疫耐受。 PD-L1表达调控 PD-L1表达则受基因水平（如基因扩增、结构变异等）、表观基因组水平（DNA甲基化、组蛋白修饰等）、转录和转录后水平（转录因子、非编码RNA、RNA甲基化等）以及翻译后修饰水平（糖基化、磷酸化、泛素化等）的调控，同时肿瘤微环境也可影响PD-L1表达。 图5 PD-L1表达的遗传、转录、转录后和翻译后表达调控机制 相关信号通路 PD-1/PD-L1轴在肿瘤微环境中，通过多种信号通路促进肿瘤进展和逃逸。激活PI3K/AKT、MAPK、JAK-STAT等通路，影响细胞增殖、存活和免疫逃逸；还涉及Wnt、NF-κB、Hh等通路，在肿瘤发展各阶段发挥关键作用。 图6 PD-1/PD-L1参与的相关信号通路 PD-1/PD-L1的病理功能 PD-1/PD-L1在移植和自身免疫疾病中的作用 移植：PD-1/PD-L1信号可抑制移植后T细胞的活化和增殖，减轻免疫排斥。但在部分癌症患者接受免疫治疗时，可能引发免疫相关不良反应，影响预后。 自身免疫疾病：PD-1/PD-L1与多种自身免疫疾病相关，如1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和类风湿关节炎等，其平衡被打破，影响疾病进程。针对其的治疗研究正在不断探索，如靶向PD-1的免疫毒素可改善自身免疫疾病。 图7 PD-1/PD-L1在移植和自身免疫性疾病中的作用 PD-1/PD-L1在肿瘤中的作用 促进肿瘤发生发展：PD-1/PD-L1轴可使T细胞功能障碍、失活和耗竭，无法有效识别和杀伤肿瘤细胞，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监测和攻击。此外，PD-1/PD-L1轴还可抑制NK细胞的脱颗粒和细胞毒性功能，降低其杀死肿瘤细胞的能力，进一步促进肿瘤免疫逃逸。 调节肿瘤微环境：PD-1/PD-L1相互作用会诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAM)向M2表型极化，使其释放大量成纤维细胞生长因子、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成，为肿瘤细胞提供营养和转移途径，还能营造免疫抑制环境，支持肿瘤细胞的侵袭和转移，加速癌症进展。同时，PD-1/PD-L1轴的激活可促进调节性T细胞(Tregs)的产生和发育，增强其免疫抑制功能，诱导免疫耐受，有利于肿瘤细胞在体内存活和增殖。 图8 PD-1/PD-L1信号对免疫细胞的调节 调控肿瘤细胞代谢：PD-1/PD-L1信号可改变细胞能量合成和代谢途径，破坏有氧糖酵解，促使脂肪酸氧化成为T细胞的主要能量来源，影响免疫细胞功能的同时，也为肿瘤细胞的生长和增殖创造有利条件。 图9 PD-1/PD-L1信号传导影响细胞能量合成和代谢 影响肿瘤复发和预后：PD-1/PD-L1参与肿瘤的转移和复发，其高表达与肿瘤预后相关。高表达PD-L1的肿瘤患者对PD-1/PD-L1抑制剂更敏感，但部分患者可能出现超进展疾病，需要探索预测生物标志物以优化治疗。 在肿瘤细胞内的非免疫功能：PD-L1在肿瘤细胞内存在多种形式，核PD-L1可参与肿瘤细胞的多种生物学过程，如调节基因组稳定性、促进肿瘤细胞增殖等；肿瘤细胞内的PD-1也具有复杂的作用，可能抑制或促进肿瘤生长，取决于肿瘤类型和信号通路。 图10 核PD-L1对肿瘤本身的影响 PD-1/PD-L1的免疫治疗 PD-1/PD-L1作为癌症生物标志物 检测肿瘤细胞或免疫细胞的PD-1/PD-L1表达，可预测患者对免疫治疗的反应，但存在局限性，不同肿瘤类型中其预测意义不同，检测结果的可重复性和准确性有待提高。此外，可溶性PD-L1(sPD-L1)具有预后价值，治疗前sPD-L1水平高与预后不良相关；治疗后sPD-L1水平快速升高，提示肿瘤特异性免疫反应强烈，与较高的部分缓解率相关。 治疗方法 目前针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫治疗方法包括使用免疫检查点抑制剂、过继性T细胞疗法、基因编辑疗法和肿瘤疫苗等。其中基于PD-1/PD-L1的肿瘤免疫治疗药物主要包括免疫检查点抑制剂(PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂)。这些药物已广泛应用于多种癌症的治疗，显著提高了部分患者的总体生存率和无进展生存率，但仍存在低响应率和耐药性等局限性。 靶向PD-1/PD-L1的mAbs 目前多种PD-1/PD-L1阻断mAbs已获批用于免疫治疗，对多种癌症有效。然而，mAbs存在患者响应率低、易复发、肿瘤穿透性差、成本高和免疫相关副作用等问题，促使研究人员开发新型免疫治疗药物，如SMIs。 表1 已上市的靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体 PD-1/PD-L1轴的小分子抑制剂(SMIs) 近年来众多靶向PD-L1的SMIs被研发，部分已进入临床试验。这些SMIs通过不同机制抑制PD-1/PD-L1相互作用，展现出良好的抗肿瘤潜力。SMIs具有半衰期短、成本低、稳定性好、肿瘤穿透性强等优势，但目前其发展受限于蛋白质结合结构信息不足。 表2 临床试验中靶向PD-1的化合物 靶向PD-1/PD-L1的BsAbs 多种靶向PD-1/PD-L1的BsAb在临床前和临床试验中展现出抗肿瘤活性。例如，抗TGFβ×PD-L1的M7824、抗CD47×PD-L1的6MW3211、抗VEGF×PD-1的AK112等。这些BsAb通过阻断相关信号通路，增强免疫细胞功能，抑制肿瘤生长和转移，部分已进入后期临床试验阶段，为癌症治疗提供了新选择。 表3 靶向PD-1/PD-L1信号的双特异性/双功能抗体的研究进展 靶向PD-1/PD-L1的PROTACs 靶向PD-1/PD-L1的PROTACs是一种新型癌症免疫治疗策略，它由靶蛋白配体、E3泛素配体和连接子组成，通过招募E3泛素连接酶使PD-1或PD-L1蛋白泛素化并被蛋白酶体降解，从而阻断肿瘤免疫逃逸通路。目前已开发出如Compound22、AC-1、CDTACs等多种PROTACs，在临床前研究中展现出对PD-1/PD-L1的有效降解和良好的抗肿瘤活性，部分已进入临床试验探索阶段，但仍面临膜蛋白靶向降解、分子设计优化、脱靶效应和免疫相关不良反应等挑战，未来有望通过技术创新和联合治疗进一步提高癌症治疗效果。 联合治疗策略 与其他免疫检查点抑制剂联合：PD-1/PD-L1抑制剂可与CTLA-4、TIM-3、TIGIT、LAG-3等免疫检查点抑制剂联合，在多种癌症中显示出更强的抗肿瘤活性，可提高患者的生存率，目前部分联合方案正在临床试验阶段。 与靶向药物联合：抗血管生成药物与PD-1/PD-L1抑制剂联合，可通过调节肿瘤血管，增强免疫细胞浸润，提高治疗效果。此外，PD-1/PD-L1抑制剂还可与EGFR-TKIs、PARP激酶抑制剂等联合使用。 与放疗和化疗联合：放疗可将肿瘤转化为原位疫苗，激活全身免疫反应，与PD-1/PD-L1抑制剂联合能增强抗肿瘤免疫。化疗则可促进T细胞浸润肿瘤组织，降低免疫抑制细胞数量，与PD-1/PD-L1抑制剂联合可提高治疗效果。 与其他疗法联合：PD-1/PD-L1抑制剂可与CAR-T细胞疗法、光动力疗法、适配体药物结合物、溶瘤病毒疗法、癌症疫苗等联合。这些联合治疗方案在临床前研究或临床试验中展现出一定的潜力，为肿瘤治疗提供了更多选择。 图11 PD-1/PD-L1联合治疗协同抗肿瘤疗效和机制 PD-1/PD-L1介导的免疫耐药和副作用 肿瘤细胞对PD-1/PD-L1单抗产生耐药的原因较为复杂，分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药机制包括肿瘤免疫原性缺乏、T细胞排除等；获得性耐药与T细胞功能耗竭、新抗原处理或呈递受损等因素有关。此外，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗癌症会引发免疫相关不良事件(irAEs)，如内分泌毒性、肝毒性、皮疹、甲状腺功能减退等，且具有持续时间长、发病延迟的特点，需要加强管理和治疗。 图12 PD-1/PD-L1联合治疗的ORR、MPR、pCR和AE（包括TRAEs和irAEs）。IO，单独使用PD-1抑制剂或单独使用PD-L1抑制剂 PD-1/PD-L1在癌症中的应用 血液瘤 白血病：高表达PD-1和PD-L1与患者较差的总生存期和临床结果相关，联合治疗显示出一定前景，但临床反应存在差异，仍需进一步研究。 表4 PD-1/PD-L1在在不同类型白血病中的治疗潜力 淋巴瘤：PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤治疗中取得一定成果，但在不同亚型中的表达水平和作用存在差异，需要更精确和个体化的临床试验。 表5 PD-1/PD-L1在在不同类型淋巴瘤中的治疗潜力 实体瘤 肺癌：PD-1/PD-L1抑制剂改善晚期患者预后，PD-L1高表达与更高疗效相关，还可检测血液中PD-1和PD-L1用于辅助指导治疗，但部分患者会出现超进展疾病(HPD)。 乳腺癌：转移性三阴性乳腺癌对PD-1/PD-L1抑制剂有潜在反应，且PD-L1表达与高风险临床病理参数和不良预后相关。 胃癌：PD-1靶向治疗对转移性胃癌患者有效，疗效与PD-L1表达相关，且自噬可能与抗PD-1/PD-L1免疫治疗相关，但单药治疗效果存在争议，需进一步临床试验确认。 血管肉瘤：PD-L1在约66%的患者样本中异常表达，对部分患者疗效显著，高PD-L1表达与其疾病的进展相关。 前列腺癌：PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂虽给部分患者带来临床获益，但因肿瘤免疫原性低，总体效果不佳，且高PD-1+淋巴细胞密度与临床失败相关，联合放疗等可能是有前景的策略。 结直肠癌：PD-1/PD-L1靶向治疗对dMMR或MSI-H的转移性结直肠癌患者疗效较好，对pMMR或MSS肿瘤患者疗效不佳。 肝癌：PD-1/PD-L1表达与肿瘤免疫和预后相关，免疫检查点抑制剂治疗可改善患者总生存期，但目前缺乏综合预测生物标志物。 膀胱癌：PD-1和PD-L1的表达与膀胱癌的病理分级和进展相关，PD-1/PD-L1抑制剂联合自噬抑制剂或放疗可能是目前比较有前景的治疗方法。 卵巢癌：PD-1/PD-L1的单药治疗效果不佳，联合治疗可能是有效策略，但临床实践中存在剂量、亚型反应差异和副作用等问题。 胰腺癌：PD-L1是预后新标志物，PD-1/PD-L1表达与肿瘤进展相关，但单药治疗效果不理想。 参考文献 Hashimoto K, Nishimura S, Goto K. 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