抗体偶联药物在肺癌中的研究进展

2022-12-11

抗体药物偶联物免疫疗法

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注抗体偶联药物在肺癌中的研究进展来源《肿瘤药学》2022 年10 月第12 卷第5 期作者项菁，斯锦棐，宋正波浙江中医药大学第二临床医学院中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院摘要肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，传统化疗可有限地延长患者生存期，但结果仍不够理想。随着基因检测技术的提升，靶向和免疫治疗显著延长了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者无法从中获益。抗体偶联药物（ADC）是一类具有独特作用机制的抗肿瘤新药，包含具有高度特异性和亲和力的抗体、高效细胞毒药物和高稳定性连接子，兼有传统化疗药物的强大杀伤作用和抗体药物的精确靶向性。目前，不少针对肺癌ADC 的基础及临床研究正在开展。本文就ADC 在肺癌中的研究进展进行综述。关键词抗体偶联药物；肺癌；研究进展；不良反应_正文_前言肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,约占肿瘤相关死亡总数的25%[1]｡根据病理亚型,肺癌主要分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC),分别占肺癌的85%和15%[2]｡半个世纪以来,细胞毒药物化疗一直是传统抗肿瘤治疗的基础[3]｡随着靶向药物[4]及免疫药物[5]的出现,晚期肺癌患者的生存时间获得了显著延长｡然而,无论是靶向还是免疫治疗,大多数患者仍然会产生耐药｡为了延长患者的生存时间,研究者一直在寻找新的治疗策略:对肿瘤细胞增加细胞毒性化学物质的输送,同时将正常组织的暴露降至最低,从而提高疗效[6]｡因此,一种用于向肿瘤细胞靶向输送细胞毒性化学物质的新型药物——抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC)应运而生[7]｡ADC主要由以下三部分组成:单克隆抗体､细胞毒药物以及二者的连接物[8]｡早在20世纪初,保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)就提出了“ 魔力子弹(magic bullet)”的概念[9],即以抗体为基础的药物能够特异性地将细胞毒药物精准输送至肿瘤细胞上｡与传统化疗相比,ADC结合了单克隆抗体的高选择性和细胞毒药物的高效力的特性[10],可显著提高疗效并降低全身毒性[11]｡ADC进入血液循环后,其抗体部分可识别并结合肿瘤细胞表面的特异性抗原,形成ADC-抗原复合物,通过内吞作用进入肿瘤细胞,被溶酶体降解后释放细胞毒药物,破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂,从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用[12]｡近年来,针对不同靶点的ADC在肺癌临床研究中已初显成效｡本文就不同ADC在肺癌中的临床研究进展和相关不良反应进行综述,相关信息见表1｡1针对HER 家族的ADC人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, ErbB)家族又称HER家族,主要包括4 个成员,即HER1(EGFR/ErbB1)､HER2､HER3(ErbB3)､HER4(ErbB4)｡HER 家族在多种肿瘤细胞中过表达或发生突变,相关通路的激活会导致细胞过度增殖,从而导致肿瘤的发生发展｡除了相应的靶向治疗外,ADC也可通过作用于HER家族显示出良好的抗肿瘤活性｡1.1 T-DM1T-DM1(trastuzumab emtansine)由HER2单克隆抗体曲妥珠单抗 HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和微管蛋白抑制剂美坦新(emtansine)通过非还原性硫醚接头组成[13],每个抗体平均偶联3.5个有效载荷分子｡一项Ⅱ期篮子试验纳入18例HER2突变晚期NSCLC患者,其中8例患者获得部分缓解(partial response, PR),中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)达5个月[14]｡另一项Ⅱ期研究观察到了类似的结果,49例HER2突变或扩增的晚期NSCLC患者客观缓解率(objective response rate, ORR)为51%,中位PFS达5个月[15]｡此外,另外两项Ⅱ期临床研究结果显示,T-DM1 在HER2 阳性或过表达的NSCLC 患者中疗效有限[16-17]｡探究T-DM1联合奥希替尼作用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EG⁃FR-TKI)治疗期间进展且HER2 过表达和/或扩增NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床研究正在进行中｡目前,相关临床数据表明,T-DM1在HER2突变NSCLC 中疗效较好,中位PFS 可达5 个月｡因此,NCCN 指南(2021.V2)推荐T-DM1 用于治疗HER2突变NSCLC 患者｡关于T-DM1 的毒性,其主要不良反应有转氨酶升高､血小板减少和恶心[14]｡1.2 T-DxdT-Dxd(trastuzumab deruxtecan)又名DS-8201a DS-8201a,是一种新型HER2 靶向ADC 药物,由曲妥珠单抗､可切割连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德鲁替康(deruxtecan)组成[18]｡T-Dxd有着良好的膜通透性,既可以杀死HER2阳性肿瘤 HER2阳性肿瘤细胞,又可同时杀死周边的肿瘤细胞,发挥“旁观者效应”[19]｡TDM1的药物抗体偶联比(drug-to-antibody ratio,DAR)为3.5,而T-Dxd的DAR可达8,即每个曲妥珠单抗平均可以偶联8个有效载荷分子[19-20]｡在一项Ⅰ期临床研究中,T-Dxd在HER2基因突变实体瘤 HER2基因突变实体瘤(乳腺癌､胃癌除外)中显示出了良好的抗肿瘤活性[21]｡最新数据显示,11例接受HER2突变预处理的NSCLC患者总体ORR达72.7%,中位PFS为11.3个月[22]｡随后,具有HER2 过表达或突变的晚期NSCLC患者被纳入一项开放标签､多中心全球Ⅱ期DESTINY-Lung01 临床研究,91 例HER2 突变NSCLC 患者中,ORR 为55%,疾病控制率(diseasecontrol rate, DCR)为92%,中位PFS为8.2个月,中位OS 为17.8 个月[23]｡2021 年1 月,世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer,WCLC)公布了HER2过表达NSCLC患者使用T-Dxd的数据[24],49例患者的ORR 为24.5%,DCR 为69%,中位PFS 为5.4个月｡在亚组分析中,IHC3+和IHC2+组的ORR分别为20% 和25.6%,表明HER2 IHC 的表达对ORR无明显影响｡目前,探究T-Dxd联合度伐利尤单抗和化疗在初治HER2阳性晚期NSCLC患者中的临床疗效的DESTINY-Lung03 Ib期临床研究正在开展中｡由此可见,T-Dxd对HER2突变晚期NSCLC的疗效更好,最新数据显示PFS可达到8.2个月,而在HER2过表达NSCLC患者中的中位PFS仅为5.4个月[24]｡关于T-Dxd的毒性,其最常见的不良反应是胃肠道反应和血液系统毒性,其中中性粒细胞减少是最常见的3级不良反应[25]｡值得注意的是,间质性肺炎(interstitial lung disease,ILD)在11.9% 的HER2突变患者中被观察到(均为2级),其中位发生时间为86天[26]｡而在HER2过表达队列中,ILD的发生率略高,为16.3%,其中包括3 例5 级ILD[27]｡总的来说,T-Dxd的整体安全性良好,但接受T-Dxd治疗的患者需密切监测ILD的发生｡1.3 U3-1402U3-1402(patritumab deruxtecan)为靶向HER3的ADC,由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷组成[28]｡2021年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会公布了一项针对39例局部晚期/转移性EGFR 突变和EGFR-TKI治疗后进展的NSCLC患者的Ⅰ期剂量递增/扩展试验[29]的最新数据,ORR 为39%,DCR为72%｡中位随访时间为10.2个月时,中位缓解持续时间(duration of response,DoR)为6.9个月,中位PFS为8.2个月｡亚组分析中,U3-1402在携带耐药性EGFR 突变的NSCLC患者中也显示出了抗肿瘤活性｡安全性方面,47%的患者发生3级及以上的不良事件,其中血小板减少(28%)和中性粒细胞减少(19%)最为常见｡4例患者在接受U3-1402 治疗期间出现ILD,其中1 例严重程度达到3级｡1.4 A166 和MRG003A166 是靶向HER2 的ADC,通过可切割连接子将微管蛋白酶抑制剂连接到曲妥珠单抗上｡一项评估A166在35例晚期难治性HER2表达或扩增实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究数据显示,ORR为26%｡目前该研究仍在进行中,期待后续结果｡安全性方面,最常见的不良反应包括角膜炎､干眼症､视力模糊和食欲减退[30]｡MRG003 是靶向EGFR 的新型ADC,在其他实体瘤的Ⅰ期临床研究中的初步疗效令人惊喜｡因此,中国一项Ⅱ期临床研究旨在评估MRG003作用于晚期EGFR 突变NSCLC 的疗效[31],MRG003有望成为中国首个抗EGFR的ADC｡内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2针对Trop-2 的ADC人滋养层表面细胞-2(trophoblast cell surface antigen 2,Trop-2)是一种跨膜蛋白,与细胞增殖分化密切相关｡Trop-2在人体正常组织中表达水平很低或几乎不表达,而在多种肿瘤中过表达｡Trop-2过表达可能与实体瘤患者的生存率降低和预后不良相关[32],因此成为抗肿瘤治疗的新靶点｡2.1 DS-1062aDS-1062a(datopotamab deruxtecan)是Trop-2靶向抗体通过四肽连接物连接到拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷上的一种ADC｡一项TROPION-PanTumor01研究正在招募晚期难治性实体瘤患者,其最新报道显示,DS-1062a DS-1062a可能对多种肿瘤均具有抗肿瘤效应[33-34]｡在125例接受不同剂量DS-1062a DS-1062a 的NSCLC 患者中,4.0､6.0､8.0 mg·kg-1组的ORR 分别为31%､20% 和26.3%,DCR 分别为79%､75%和79%[33]｡分别评估DS-1062a DS-1062a联合帕博利珠单抗和度伐利尤单抗在晚期NSCLC中疗效的Ⅰ 期临床试验TROPION-Lung02 和TROPIONLung04正在进行中,现有数据表明DS-1062a DS-1062a 在肺癌中有着良好的抗肿瘤活性[33]｡在不同剂量下,DS-1062a DS-1062a最常见的3级及以上不良反应包括口腔炎､黏膜炎症､恶心､乏力和贫血｡最高剂量组有15%的患者出现ILD,其中3例为5级[35]｡2.2 IMMU-132IMMU-132(sacituzumab govitecan)是一种由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38(伊立替康的活性代谢物)通过可切割连接子连接到人源化抗Trop-2抗体上的ADC,DAR为7.6[36]｡一项纳入25 例标准治疗失败的转移性上皮实体瘤(包括NSCLC和SCLC)的Ⅰ期临床试验中,2例患者获得PR,16例患者为SD[37]｡基于此结果,该试验进入第二阶段的探索,共纳入495例患者｡研究者评估了54例晚期NSCLC 患者,ORR 为16.7%,中位DoR 为6.0个月,中位PFS为4.4个月,中位OS为7.3个月｡另一组62例对一线化疗耐药或敏感的转移性SCLC患者中,ORR 为17.7%,中位DoR 为5.7 个月,中位PFS 为3.7 个月,中位OS 为7.1 个月[38]｡目前,IM⁃MU-132联合阿替利珠单抗在NSCLC中的Ⅰb/Ⅱ期临床研究及联合ATR抑制剂berzosertib在SCLC中的Ⅰb/Ⅱ期临床研究正在进行中｡毒性方面,3级不良反应包括腹泻､乏力､贫血､恶心和中性粒细胞减少[39-40]｡上述数据表明, IMMU-132 可能是治疗NSCLC和SCLC的一种有前景的药物｡3针对c-Met 的ADC间充质上皮转化(mesenchymal-epithelial transition, Met) 编码的c-Met 蛋白是一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体,被激活后可促进细胞增殖､生长､迁移和血管生成｡在NSCLC中,c-Met通路的异常激活主要包括Met14外显子跳跃突变､Met扩增､Met融合和Met过表达｡目前,靶向治疗在Met14外显子跳跃突变中显示了良好的抗肿瘤活性,而针对Met扩增等尚无标准治疗｡3.1 ABBV-399ABBV-399(telisotuzumab vedotin)由微管蛋白抑制剂一甲基澳瑞他汀E(mono methyl auristatin E,MMAE)通过可切割连接子与人源化抗c-Met单克隆抗体偶联,DAR为3.1[41]｡一项针对58例晚期c-Met阳性NSCLC患者的Ⅰ期研究结果显示,ORR为18.8%,中位DoR为4.8个月,中位PFS为5.7个月[42]｡基于这些令人鼓舞的结果,Ⅱ期SWOG S1400K研究旨在评估ABBV-399对23例c-Met阳性晚期鳞状NSCLC患者的疗效,但因未达到预期结果而提前中止[43]｡另一项Ⅱ期研究纳入52例c-Met 阳性NSCLC 患者,其中9 例(23%)获得客观缓解,中位DoR 为8.7 个月,中位PFS 为5.2 个月[44]｡一项探索ABBV-399在113例c-Met阳性晚期NSCLC中的Ⅱ期研究显示[45],非鳞EGFR 野生型队列的ORR为35.1%,其中c-Met高表达组ORR为53.8%,c-Met 中等表达组ORR 为25.0%,而鳞癌和EGFR 突变队列的ORR分别为13.3%和14.3%｡非鳞EGFR 野生型NSCLC组的ORR令人鼓舞,该队列已经进入下一阶段探索｡根据上述研究结果,AB⁃BV-399显示了一定的疗效及可耐受的安全性,最常见的3级及以上不良反应为贫血､中性粒细胞减少､低白蛋白血症和乏力｡4针对DLL3 的ADCDelta样蛋白3(delta-like protein 3,DLL3)是一种Notch信号通路的抑制性配体,涉及生长发育的多个过程｡DLL3在SCLC和神经内分泌细胞中高表达,而在正常组织中很少表达,使得其成为一种有前景的靶点[46]｡4.1 Rova-TRova-T(rovalpituzumab tesirine)是一种针对DLL3 抗体的ADC,由抗DLL3 单克隆抗体､DNA损伤性吡咯并苯并二氮杂二聚体毒素和蛋白酶可切割连接物组成[47]｡一项Ⅰ期临床研究中,74例接受Rova-T治疗的复发性SCLC患者ORR为18%,中位PFS 为3.1 个月,中位OS 为4.6 个月[48]｡TRINITY研究是将Rova-T应用于339例DLL3表达SCLC 三线治疗的Ⅱ期研究,ORR 为12.4%,中位PFS 为3.5 个月,中位OS 为5.6 个月[49]｡TAHOE 研究比较了Rova-T和拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效[50],Rova-T组和拓扑替康组分别纳入296例和148例患者,结果显示,Rova-T组中位PFS和OS分别为3.0个月和6.3个月,而拓扑替康组中位PFS和OS 分别为4.3 个月和8.6 个月,表明Rova-T 的PFS和OS 更差,因此该研究提前终止｡另一项Ⅲ期MERU研究也因有限的疗效而提前终止[51]｡基于以上单药治疗的结果,一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究探索了Rova-T联合纳武利尤单抗或联合纳武利尤单抗及伊匹木单抗在42 例广泛期SCLC 患者中的疗效,ORR为30%,中位PFS为4.2个月,中位OS为7.4个月[52]｡另一项Ⅰ期研究评估了31例接受Rova-T联合布格利单抗治疗的SCLC 患者的疗效,ORR 为24.1%,目前该研究已结束[53]｡综上,SCLC 患者从Rova-T单药治疗中获益有限,期待其联合治疗的疗效｡安全性方面,有38%~64%的患者发生3级以上不良反应,其中最常见的为血小板减少､胸腔积液及脂肪酶升高[46,54]｡5针对AXL 的ADCAXL是一种受体酪氨酸激酶，可通过多种途径促进肿瘤的发生发展，并与多种肿瘤的化疗和免疫治疗耐药有关［55］。在NSCLC中，AXL的激活与EG⁃FR靶向治疗的耐药性和晚期NSCLC患者的低生存率有关［56］。因此，AXL是抗肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。针对该靶点的ADC有Enav（enapotamab vedotin）和BA3011。Enav是由抗AXL单克隆抗体通过可切割连接子与微管蛋白抑制剂MMAE 结合而成的ADC［57］。一项探索Enav在复发或难治性实体瘤患者中的疗效的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，26例EGFR/ALK阴性、既往化疗或免疫治疗耐受的NSCLC 患者ORR 为19%，中位DoR为18.1个月，表明Enav对免疫治疗耐受的患者具有不错的疗效。该药物最常见的3级及以上不良反应是胃肠道反应，包括便秘、结肠炎、腹泻腹胀、恶心呕吐［58］。但在后续研究中，研究人员基于其微弱的疗效中止了临床开发。BA3011 是由抗AXL 单克隆抗体、可切割接头和微管蛋白抑制剂MMAE组成的ADC。BA3011在晚期实体瘤患者中的Ⅰ期临床研究及联合PD-1抑制剂的Ⅱ 期临床研究正在进行中，结果尚未公布［59］。6其他ADCTisotumab vedotin 是一种由抗组织因子(tissue factor,TF)单克隆抗体､蛋白酶可切割连接子和微管蛋白抑制剂MMAE 组成的ADC,DAR 为4.1[60]｡针对Tisotumab vedotin在晚期实体瘤中的InnovaTV201 Ⅰ/Ⅱ期临床研究[61],剂量递增和剂量扩展阶段分别招募77例和147例患者｡在不同肿瘤类型中观察到的ORR为15.6%,其中包括15例NSCLC患者中的2例(13%)｡鉴于TF靶点在宫颈癌治疗中令人满意的数据,Tisotumab vedotin 应用于晚期实体瘤(包括NSCLC)的Ⅱ期研究成果正被人们热切期待｡PF-06647020(cofetuzumab pelidotin)是一种由抗蛋白酪氨酸激酶7(protein tyrosine kinase 7,PTK7)单克隆抗体通过可切割连接子与微管抑制剂Auristatin-0101偶联而成的ADC药物[62]｡一项Ⅰ期临床试验纳入112例晚期实体瘤患者[63],其中接受PF-06647020 治疗的25 例NSCLC 患者,无论PTK7的表达如何,ORR为16%,DCR为56%,中位DoR为5.8个月,中位PFS为2.9个月｡当PTK7表达增加,PF-06647020的抗肿瘤活性也相应增加,表明PTK7的表达与PF-06647020的临床获益之间可能存在线性相关｡一项在PTK7阳性晚期NSCLC患者中使用PF-06647020的多中心Ⅰ期研究正在进行｡SAR408701 是一种由靶向癌胚抗原相关黏附分子5(carcino-embryonic antigen related cellular adhesion molecule 5,CEACAM5)的抗体通过可切割连接子与美登素DM4偶联的ADC｡一项纳入92例非鳞状NSCLC的临床研究结果显示,CEACAM5高表达患者的ORR达20.3%[64]｡目前,针对一线化疗或免疫治疗失败且CEACAM5高表达的非鳞NSCLC的Ⅲ期临床试验正在进行中｡同时,SAR408701联合雷莫西尤单抗或帕博利珠单抗治疗既往经治的非鳞NSCLC的两项Ⅱ期临床研究也正在进行中｡目前,还有针对钠依赖性磷酸转运蛋白(sodium-phosphate cotransporter protein type Ⅱ,NaPi2b)的XMT-1536､抗B7-H3(也称CD276)的MGC018和靶向活化白细胞黏附分子(CD166)的CX-2009正处于初步研究阶段,尚缺乏临床数据,我们期待更进一步的临床研究结果｡7ADC 的局限性近年来,FDA已批准多款ADC上市,但ADC在临床研究开发阶段仍存在亟待解决的问题,如连接子与有效载荷之间的不稳定性､药物非特异性细胞毒性等造成的特定毒副作用等｡有效载荷的不同使得不同的药物具有不同的毒性:拓扑异构酶抑制剂Ⅰ与中性粒细胞减少有关;MMAF与眼毒性有关;美登素(DM1)会导致肝酶升高､血小板减少及中性粒细胞减少;MMAE可诱导周围神经病变和中性粒细胞减少[65]｡值得注意的是,在T-Dxd和DS-1062a DS-1062a的临床研究中均发生了5 级间质性肺炎｡大多数ADC在临床研究中主要因严重的不良反应而不得不中止试验,因此,使用ADC 时需密切监测其毒性[66]｡有效载荷之间的药理毒性差异可能会影响ADC的整体毒性,然而,未结合的有效载荷并不能解释使用ADC期间出现的所有毒性,仍需更多的研究来明确ADC毒性的产生机制[67]｡此外,当治疗失败或治疗有效性降低时,患者会出现耐药｡产生耐药性的机制很多,包括溶酶体功能缺陷､药物外排泵､内吞和迁移､抗体水平下降等[68],但仍存在不明确的耐药机制,需进一步探索｡8ADC 的未来发展方向为了扩大ADC 的治疗窗，研究者深入分析了ADC的组成部分，在有效载荷、连接子和偶联技术上不断取得突破，试图开发更有效和更安全的ADC。探索优化ADC的设计策略，最大化发挥ADC的抗肿瘤潜力，开发双特异性ADC 就是其中一种［67］。双特异性ADC可以同时识别一个靶点的两个表位或是两个靶点，从而达到更好的治疗效果，还能高度特异性地靶向肿瘤细胞，增加药物的安全性。针对ADC的耐药性，我们可以选择联合治疗模式，特别是那些以强效微管蛋白抑制剂为有效载荷的ADC，可以与免疫检查点抑制剂或者酪氨酸激酶抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤效果，甚至克服耐药。除此之外，探索预测ADC预后的有效生物标志物，寻找肺癌患者中潜在的ADC治疗获益者等，也是未来临床应用的重要研究方向。9结语目前,靶向治疗､免疫治疗以及化疗是晚期肺癌患者的常规治疗方法｡ADC作为新兴抗肿瘤药物已被批准上市,用于治疗多种血液系统肿瘤和实体瘤｡虽然ADC 还未被批准用于治疗NSCLC 和SCLC,但针对HER2､Trop-2､c-Met 靶点的ADC 的临床前数据和Ⅰ/Ⅱ期临床试验都显示出了令人鼓舞的结果｡为了进一步提高疗效,目前除了ADC单药的临床研究,与化疗､靶向或免疫联合治疗的临床研究也在不断推进中,其疗效同样值得期待｡针对不同的ADC,应密切关注其特异性不良反应,如间质性肺炎等,及早发现并给予对症处理｡近年来,研究者不断优化ADC的结构,同时也在探索更多新的靶点,研发新的靶向药物｡未来的研究不仅要考虑ADC各组分的优化,还要考虑临床治疗方案的优化,开发更精准､更低毒性及更有效的药物｡相信在不久的将来,ADC在肺癌的治疗中将占据一席之地｡参考文献详见《肿瘤药学》2022 年10 月第12 卷第5 期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读