Telisotuzumab vedotin

丨猎药人俱乐部研究团队整理 抗体药物偶联物（ADC）是一种兼具抗体药物精准靶向和小分子细胞毒药物高效杀伤优势的组合药物，由重组单克隆抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成。ADC 结合单克隆抗体靶向性强和小分子毒素高活性等优点，既可降低小分子细胞毒素的毒副作用，又可提高药物疗效，被形象比喻为“生物导弹”，在肿瘤领域的地位日益突出。 早期的ADC 药物面临免疫原性强、毒性载荷药效不足、连接子不稳定等问题，后续的新产品在DAR 值、payload 等进行多方面优化。随着技术日趋成熟，ADC 市场在2020 年以来迎来爆发期，临床布局和产品审批密集迎来收获期。 近期，国内ADC“收获连连”：科伦博泰的Trop2 ADC药物芦康沙妥珠单抗获得NMPA批准上市，用于治疗三阴乳腺癌（TNBC），它首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。同日，华东医药的“同类首创”靶向叶酸受体α（FRα）ADC药物索米妥昔单抗亦获NMPA批准上市，用于治疗既往接受过1-3线系统治疗、FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者；该药物的国内授权是华东医药以4000万美元首付款和最高2.65亿美元里程碑付款以及约定比例的销售额提成费，从ImmunoGen（被艾伯维收购）手里获得…… 据统计，全球已有16 款ADC 获批，其中9款已在中国获批上市；从适应症来看，其中6 款针对血液瘤、10款针对实体瘤。 据医药魔方数据统计，ADC 药物在2020-2022年销售增速分别为50.66%、34.23%和43.88%，2022 年销售额达77.19亿美元。其中，已上市的ADC 中靶向HER2 的两款ADC 药物Enhertu 和Kadcyla的销售额最高，2023 年销售总额分别达24.56 亿美元和和22.02 亿美元。据Evaluate 最新报告显示，预计2028 年相关的ADC 药物市场规模将再翻两倍增长，达到300 亿美元左右。 全球ADC 药物治疗市场规模（百万美元） 本篇文章主要对2024年底-2025年有望获批的ADC药物最新动态进行汇总；此外，泰朗妥昔单抗亦有望于国内获批上市。 01 Trastuzumab duocarmazine Trastuzumab duocarmazine（T-Duo）是一种新型靶向HER2的ADC，由曲妥珠单抗、可裂解连接子和细胞毒性 payload（杜卡霉素）组成，能通过独特机制发挥抗肿瘤作用。一项在既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中开展的随机化、国际、多中心、III期TULIP研究显示，将既往接受过≥2种HER2靶向MBC方案或T-DM1治疗的HER2阳性局部晚期或MBC患者随机分配至T-Duo（1.2mg/kg q3w）和PC组，分配比例为2：1。研究的主要终点是无进展生存期，通过盲法独立中心审查评估。次要终点包括总生存期、客观反应率和安全性。 数据截止时，T-Duo治疗组的PFS为7.0个月，显著优于医生选择治疗方案的4.9个月（P=0.002）。T-Duo组的总生存期为20.4个月，医生选择组为16.3个月，但这一差异在统计学上并不显著。T-Duo组的客观反应率为27.8%，医生选择组为29.5%。在不良反应上，接受T-Duo治疗的患者中，至少有78.1%经历了至少一次眼部毒性不良事件，而对照组中这一比例为29.2%。在实验组中，有21.2%的患者报告了3级或更高级别的眼部毒性事件，而对照组中没有患者报告。说明尽管存在一定的副作用，但T-Duo在提升无进展生存期方面的潜力不容忽视。 02 博度曲妥珠单抗 博度曲妥珠单抗（KL-A166，A166）采取高有效载荷低毒性DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂duostatin-5在低DAR 的条件下与具有与曲妥珠单抗相同的氨基酸序列的HER2单抗偶联，确保HER2 靶点的有效识别和结合。A166 毒素分子针对肿瘤细胞的作用机理是微管抑制，通过抑制微管影响细胞分裂周期，导致G2/M 期细胞周期阻滞，诱导细胞凋亡。 2023 年5 月，公司已向NMPA 递交了A166 治疗晚期HER2+乳腺癌（3L+）的上市申请，有望成为中国首批获批用于治疗晚期HER2+BC 的国产ADC 产品之一。此外，公司于2023 年6月开展A166 对照T-DM1 作为晚期HER2+ BC 患者二线及以上治疗的确证性三期试验；研究显示，在HER2 阳性乳腺癌领域，KL-A166 最优剂量4.8mg/kg，针对有效性数据，KL-A166（4 线患者）vs DS-8201（2 线患者） vs RC-48（3 线患者）：ORR（73.9% vs NA vs 72.7%），mPFS（12.3m vs 17.8m vs NA）。 03 Patritumab deruxtecan Patritumab deruxtecan（ HER3-DXd）是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的ADC，由第一三共和默沙东共同开发和商业化。HER3-DXd于2021年12月被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在接受第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病进展。关键性II期HERTHENA-Lung01研究结果显示：在EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展的225例EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，Patritumab Deruxtecan治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4个月（95%CI：4.9-7.8）。 04 德达博妥单抗 德达博妥单抗（datopotamab deruxtecan;，Dato-DXd）是第一三共和默沙东共同开发的另一款靶向TROP2 ADC。该药物抗体部分由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体（与Sapporo Medical University合作开发）通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。 在一项随机、开放标签 III 期TROPION-Lung01 研究中，比较了 Dato-DXd与多西他赛在既往治疗过的晚期/转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效和安全性，结果显示：Dato-DXd 组的中位 PFS 为4.4个月，多西他赛组的中位 PFS 为 3.7 个月（P = 0.004）；中位 OS 分别为12.9个月和 11.8 个月（P = 0.530）。在预先指定的非鳞状组织学亚组中，中位 PFS 为 5.5 个月 vs 3.6个月，中位 OS 为 14.6 个月 vs 12.3 个月。在鳞状组织学亚组中，中位 PFS 为 2.8 个月 vs 3.9 个月，中位OS 为7.6 个月 vs 9.4 个月。Dato-DXd 组和多西他赛组中分别有 25.6% 和 42.1% 的患者发生了 ≥3 级治疗相关不良事件，8.8% 和4.1%的患者发生了任何级别的药物相关间质性肺病/肺炎。 此外，TROPION-PanTumor02研究NSCLC队列的结果进一步验证了Dato-DXd单药在中国经治晚期或转移性NSCLC患者中疗效和安全性。结果显示，截至2023年10月9日，中位随访时间8.1个月，经确认ORR达45.0%，中位缓解持续时间（DoR）为8.3个月，疾病控制率（DCR）为85%，中位无进展生存期（PFS）为7.4个月。非鳞癌亚组展现了更令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，其ORR高达56.5%，中位PFS长达9.6个月。 05 瑞康曲妥珠单抗 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是一款靶向HER2的ADC药物，可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER2，随后，偶联物被内吞至细胞内并转运至溶酶体中，通过组织蛋白酶水解释放游离毒素SHR169265，后者可抑制DNA拓扑异构酶I的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡。 一项在HER2过表达、扩增或突变的晚期NSCLC受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的I/II期临床研究显示，全剂量组患者中位无进展生存期（mPFS）约9.5个月，经研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为38.1%，疾病控制率（DCR）高达90%以上，中位缓解持续时间（DoR）为10.3个月；4.8mg/kg剂量组中位PFS为8.4个月，超过40%的患者在接受治疗后达到了疾病缓解，ORR为41.9%，DCR为95.3%，中位DoR为13.7个月，充分证明了SHR-A1811在HER2突变肺癌治疗中的潜力和价值。 06 维贝柯妥塔单抗 维贝柯妥塔单抗（MRG003）是一款靶向EGFR的ADC，由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制有效载荷MMAE分子通过vc链接体偶联而成的ADC，其以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞进入肿瘤细胞后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。在针对NPC 的IIa 期研究中，主要研究终点是按照RECIST 1.1 标准评估的ORR，次要研究终点包括DCR、DoR、PFS 和安全性。结果显示：截至2023 年3 月15 日，2.0mg/kg 剂量组共有28 例患者可评估，ORR 为39.3%，DCR为71.4%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 为7.3 个月。2.3mg/kg剂量组共有29 例患者可评估，ORR 为55.2%，DCR 为86.2%，mDoR 为6.8 个月，mPFS 未成熟。在安全性上，大多数常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（49.2%）、瘙痒（41.0%）、贫血（34.4%）和脱发（31.1%）；根据CTCAE 5.0 标准，大多数TRAEs 为1 级或2 级。治疗相关的严重不良事件（SAE）的发生率为11.5%（7/61）。由于TRAEs 的剂量降低发生率为13.1%（8/61），3 名患者停止了治疗（4.9%）。未观察到与治疗相关的死亡事件。 07 Telisotuzumab vedotin Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）是一种针对c-Met的ADC，主要用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。该药物由抗 c-Met 人源化单克隆抗体 ABT-700 通过缬氨酸-瓜氨酸连接剂(ABT-700–vcMMAE)与细胞毒性单甲基奥瑞他汀 E (MMAE)偶联组成，以特异性和高亲和力结合靶向表达 c-Met 的肿瘤细胞，并介导 MMAE 直接递送至肿瘤细胞。2期LUMINOSITY 研究招募了局部晚期/转移性c-MetOE NSCLC患者，结果显示：ORR分别为c-Met高表达组34.6%，c-Met中等表达组22.9%，总体28.6%。DOR分别为c-Met高表达组9.0个月，c-Met中等表达组7.2个月，总体8.3个月。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括周围神经病变（30%）、周围水肿（16%）和疲劳（14%）。2例患者发生了5级TRAEs（间质性肺病、呼吸衰竭）。 08 泰朗妥昔单抗 泰朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）是由ADC Therapeutics开发的一款靶向CD19 ADC药物，将抗 CD19 单克隆抗体与小分子药物SG3199(吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素)偶联在一起；PBD 进入细胞后通过与CD19结合，在肿瘤细胞内释放出的SG3199与DNA结合，使得DNA双链产生交联，阻断DNA链的分离，破坏DNA的复制，以致肿瘤细胞死亡。一项在中国开展的针对R/R DLBCL患者的桥接关键2期OL-ADCT-402-001研究， 中位随访8.5个月，显示ORR为51.6%，完全缓解率为23.4%，部分缓解率为28.1%；各亚组均获得缓解，包括高危亚组。至首次缓解时间为41.0天。缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为6.37个月，其中完全缓解和部分缓解的DOR分别为10.22个月和6.08个月。中位无进展生存期（PFS）为4.96个月，中位总生存期（OS）为9.33个月，中位无复发生存期为6.37个月。没有新的安全信号。 资料来源： 1、各公司官网 2、凯莱英药闻、爱药时空、中国医学论坛报今日肿瘤、CPHI制药在线、聊聊血液 3、国金证券、国泰君安证券、国联证券、申宏万源、民生证券 *文章封面首图及配图，版权归版权所有人所有。若版权者认为其作品不宜供大家浏览或不应无偿使用，请及时联系我们，本平台将立即更正。 SHINE CONSULTANT 上海士研管理咨询有限公司成立于2005年，致力于为组织领导者提供沟通交流与专家智库平台。通过二十年沉淀与积累，覆盖了金融与投资、交通与运输、消费与文旅、医药与医疗、能源与资源、高科与电信、公用与政府等产业领域，服务着全球500强和万余家领导型企业，汇聚了百万余名机构决策者，并与千余家产业权威机构建立了战略伙伴关系。士研咨询秉承专业立身的理念发展队伍，现拥有百余名专业的资深人员，核心管理团队都具有十五年以上的专业经验。

点上方蓝字“ioncology”关注我们， 然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标” CCHIO微专辑 扫描二维码 可查看更多内容 EGFR基因突变是非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）常见的突变类型之一，EGFR-TKI已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案。目前，EGFR-TKI的发展经历了三代，不断提高疗效和减少副作用。但耐药情况仍无法避免，目前，EGFR-TKI 耐药患者的后线治疗选择有限，特别是第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂，缺乏特异性治疗。 在2024年11月17日2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）肿瘤标志与肿瘤基因诊断分会场，来自武汉大学人民医院以《非小细胞肺癌三代EGFR-TKI耐药后的治疗策略》为题作主题报告，分享NSCLC领域EGFR-TKI耐药机制及治疗策略探索进展，《肿瘤瞭望》特此整理相关要点内容，以飨读者。 章必成 教授 武汉大学人民医院首义院区肿瘤科主任 主任医师，副教授，博士，博士生导师 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 副主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 CSCO免疫治疗专家委员会常委 CSCO患者教育专家委员会常委 中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会常委 中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员 湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会主任委员 CSCO《ICIs相关的毒性管理指南》编写组专家 CSCO《ICIs临床应用指南》编写组专家 PART-1 三代EGFR-TKI的耐药机制和进展模式 EGFR TKI靶向药发展迅猛，目前共有9款EGFR TKI在国内上市。三代 EGFR - TKI可克服部分一、二代TKI耐药突变，且对脑转移病灶控制良好，已成为 EGFR 突变患者的标准一线治疗。 然而，三代 EGFR - TKI仍面临耐药问题，耐药机制主要包括如下： EGFR依赖性耐药：阻止EGFR TKI抑制靶受体酪氨酸激酶的突变 旁路或下游激活：尽管有足够的TKI结合，但引起旁路和/或下游信号通路的激活，促进细胞存活和增殖 组织学或表型转化：如从腺癌转变为鳞状细胞癌或小细胞肺癌癌症表型和上皮-间质转化（EMT） 总体来说，脱靶耐药（Off-target resistance）的比例高于靶点依赖性耐药（On-target resistance）。 三代EGFR TKI耐药后的进展模式主要分为寡进展、颅内进展、多发进展。对于寡进展和颅内进展后可继续第三代 EGFR - TKI 治疗联合局部治疗；而多发进展后建议根据耐药机制选择合适的治疗方案。 PART-2 寡进展和CNS进展的治疗策略 01 寡进展 指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过3个受累器官的5个病灶，发生率约为15%-47%。 多项研究表明，EGFR-TKI耐药发生寡进展后，联合局部治疗（如放疗、手术、射频消融）可提升治疗效果，PFS约为5-7个月，mOS约为21.8-41个月。 针对三代TKI寡进展NSCLC患者，现有研究表明采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实。 一项Ⅱ期单臂研究（NCT02759835）招募了37例EGFR突变型NSCLC患者，这些患者在一线或二线接受了奥希替尼发生了颅内外寡进展，并进行了不同的局部治疗（放疗、手术、射频消融），初步对8例患者分析显示，PFS2为2.3个月，后续可能会有成熟的结果。 一项我国的回顾性分析发现，对奥希替尼有应答的26例寡进展患者接受SBRT巩固治疗可获得中位无进展生存期mPFS改善。与未接受SBRT患者相比，mPFS分别为17.2个月和11.3个月，P=0.002。 02 CNS进展 EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC中，高达40%的患者在中枢神经系统（CNS）中出现疾病进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM）。 局部治疗 内科治疗 对于经奥希替尼80mg剂量治疗后发生颅内进展的患者，在颅外病灶稳定且没有再次基因检测的情况下，可以考虑增加奥希替尼剂量至160mg，尤其是病灶累及脑膜时。 PART-3 明确耐药机制的广泛进展的治疗策略 01 C797S突变 C797S是最常见的EGFR依赖性耐药突变之一，一、二线奥希替尼耐药后发生EGFR C797S突变的比例分别为7%和10%-26%。 病例报道显示，第一代EGFR TKI联合奥希替尼有一定的疗效，但无进展时间有限，C797S（in trans）易转变为C797S（in cis）；布加替尼联合西妥昔单抗有一定的疗效，为难治性C797S（in cis）突变患者提供了一种治疗选择。 第四代EGFR-TKI针对C797S突变尽管赛道竞争激烈，但疗效均不佳。现阶段，主要开发路径包括两种，一种是通过高通量筛选得到具有新颖结构的先导分子，再进一步的对活性和成药性进行优化得到临床候选化合物；例如Blueprint公司（BLU945/525）；另一种则是对已上市的Brigatinib布加替尼进行改造，提高其抑制活性，并产生可专利的结构。 02 MET基因异常 目前，奥希替尼一线治疗耐药后发生MET扩增的比例为7%-15%，二线或后线治疗发生MET基因异常的比例为9.8%-30%。现有研究表明，MET-TKI + 奥希替尼针对MET基因异常表现出疗效优势，相关Ⅲ期研究正在积极开展。 03 MET 扩增 针对 MET 扩增，MET-ADC 和双抗可能是未来研发方向。相关研究表明，c-Met ADC 药物 Teliso-V 单药疗效不佳，联合 EGFR-TKI 后疗效有所增加，但仍需更大样本量证据支持。埃万妥单抗（Amivantamab）是一款同时针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，初步显示疗效不错，但相关研究的样本量较少。 04 HER2变异 NSCLC中HER2变异包括基因突变、基因扩增和蛋白质过表达，在中国NSCLC患者中的占比分别为2%-4%、1.7%、15.4%。 基于DESTINY-Lung02（NCT04644237）研究中，德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗HER2突变转移性NSCLC展现的显著临床疗效。2022年8月，FDA批准T-DXd用于治疗经FDA批准的检测确认携带活化HER2（ERBB2）突变且既往接受过全身治疗不可切除或转移性NSCLC的成人患者。 05 其他非EGFR依赖性旁路或下游激活 相关通路的靶向药物单药或与EGFR-TKI联合治疗的数据尚在积累中，包括ALK/ROS抑制剂、RET/ALK/多靶点TKI、BRAF抑制剂等。 06 组织类型转化-SCLC 5-14%的EGFR敏感突变经EGFR TKI治疗后耐药的肺腺癌患者会发生SCLC转化，大部分转化性SCLC保留了原有肺腺癌的基因突变（约占84%-88%）和SCLC的基因特征，如TP53和RB1的缺失突变；患者一旦发生SCLC转化，疾病往往进展较快，总体预后欠佳，中位生存期6.0-10.9个月。对于该类患者的治疗目前尚缺乏前瞻性对照试验。 综上，基于耐药机制的治疗策略能够改善患者生存期。 PART-4 非明确耐药机制的广泛进展的治疗策略 尽管第三代EGFR-TKI耐药后可进行再次活检明确耐药机制，但无明确耐药机制的比例仍然高达30%-50%。对此类患者相关治疗策略探索进展如下： 01 免疫联合EGFR-TKI TATTON（Ib期）和CAURAL（III期）两项临床研究均旨在评估免疫联合EGFR TKI治疗EGFR-TKI耐药的可行性和安全性。TATTON研究中，奥希替尼联合度伐利尤单抗治疗方案安全性数据引发关注，有5例（22%）患者出现ILD，其中有2例患者进展为3/4级ILD。由于CAURAL研究主要目的为探索奥希替尼与度伐利尤单抗的联合治疗策略。基于TATTON研究中奥希替尼联合度伐利尤单抗安全性问题导致 CAURAL 研究招募提前终止。 基于两项研究中显著升高的ILD比例，暂不建议将EGFR-TKI与免疫治疗联合使用于TKI耐药患者的治疗。 02 免疫联合化疗 CheckMate722研究：一项随机、对照、开放标签、III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合含铂双药化疗相比含铂双药化疗治疗既往EGFR-TKI耐药的EGFR突变阳性转移性NSCLC患者的有效性和安全性。结果显示，纳武利尤单抗联合含铂双药化疗组相较于含铂双药化疗组，中位随访38.1个月PFS无显著改善，未达到主要研究终点。PFS亚组分析，EGFR敏感突变和先前仅接受过一线EGFR TKI的亚组中观察到PFS获益的趋势；PD-L1≥50%亚组6个月后PFS趋势明显。综上，纳武利尤单抗联合化疗在EGFR-TKI治疗耐药的患者中临床获益有限。 KEYNOTE-789研究：一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在探索培美曲塞和含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗在TKI耐药、EGFR突变、转移性非鳞NSCLC患者中的治疗效果。研究未达到PFS和OS主要终点。 综上，EGFR-TKI耐药后，不推荐使用免疫联合化疗方案。 03 免疫联合化疗及抗血管 IMpower150研究：一项探索阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）一线治疗晚期非鳞NSCLC的国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验。主要研究终点为意向性治疗人群野生型（ITT-WT）患者和Teff-high WT患者的无进展生存（PFS），以及ITT-WT人群的OS。研究结果表明，在EGFR-TKI失败后非鳞癌mNSCLC患者中，ABCP方案相较于BCP方案，EGFR突变人群的PFS 和 OS均有获益趋势。其中，EGFR敏感突变的患者，PFS 和 OS具有显著获益，其中，mPFS：10.2个月 vs. 6.9个月，HR = 0.61；mOS：NE vs. 18.7个月，HR = 0.61。 IMpower151研究：一项针对转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）一线治疗的Ⅲ期研究，旨在评估阿替利珠单抗（A）联合贝伐珠单抗（B）及卡铂（C）和紫杉醇（P）方案与BCP方案的疗效与安全性。本研究结果与 IMpower150中ABCPac组的PFS和OS阳性和临床意义的改善不一致，在转移性nsqNSCLC中未达到PFS的主要终点。 ATTLAS研究：一项多中心、开放标签、Ⅲ期的随机研究，评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗（ABCP）对比单纯化疗在EGFR突变或ALK易位突变且经过TKI治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，ABCP组相比化疗组可以显著提升患者的PFS获益（8.5个月 vs. 5.6个月；HR = 0.62，95%CI 0.45~0.86；P=0.004），且ABCP组的ORR也明显高于单纯化疗组（69.5% vs. 41.9%；P<0.001）。该研究验证了，对于既往TKI治疗失败的EGFR突变或ALK易位NSCLC患者，ABCP方案较PC方案的PFS有统计学意义的改善，两组OS差异无统计学意义，需要更长时间的随访。 ORIENT-31研究：一项前瞻性、双盲、多中心III期研究，旨在探索信迪利单抗联合化疗和抗血管生成药物在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入了纳入了476例第一、二代EGFR-TKIs一线治疗耐药且EGFR T790M阴性或接受奥希替尼治疗耐药的晚期非鳞状NSCLC患者，按照1：1：1随机分配至信迪利单抗+培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗的生物类似物IBI305组（A组），信迪利单抗+培美曲塞+顺铂组（B组）或单纯化疗组（C组）。第二次期中分析时，截止2022年3月31日，A组和C组的PFS中位随访时间为12.9个月和14.4个月时，两组的PFS获得显著性差异：7.2 vs 4.3个月，HR 0.51（0.39-0.67）；首次生存分析结果显示，截止2022年7月4日，三组的mOS分别为21.1个月、20.5个月、19.2个月，A组vs C组的生存获益HR为0.98 [0.72–1.34], 调整交叉治疗后，HR范围为0.79（0.57–1.09） 至0.84 （0.61–1.15）。由此可见，信迪利联合IBI315及化疗方案可使EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者PFS显著获益。基于此，2023 年 5 月 9 日，NMPA批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药、培美曲塞和顺铂经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。 04 双抗 MARIPOSA-2研究：旨在探索Amivantamab 联合化疗（ACP）组及Amivantamab 联合化疗与 Lazertinib（ACP-L）组治疗奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC的疗效。研究结果显示，在中位随访8.7个月时，ACP组和ACP-L组队列分别降低了52%和56%的进展或死亡风险，但OS获益无显著差异。值得关注的是，ACP组和ACP-L组可延长脑转移患者iPFS，提示了amivantamab可能具有中枢神经系统的抗肿瘤作用，两种治疗方案分别使颅内进展或死亡的风险降低了45%和42%。 AK112-301/HARMONi-A研究：一项随机、双盲、多中心、III期研究（NCT05184712），旨在评估依沃西单抗联合化疗对比化疗在EGFR-TKI 经治失败EGFR突变转移性NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，依沃西单抗联合化疗可显著改善患者中位PFS（7.1个月vs.4.8个月，HR=0.46），且各亚组PFS全面获益，总生存期亦有明显获益趋势。即使对于一些预后更差患者，例如既往使用过3代EGFR-TKI、既往接受过2线系统治疗，基线存在脑转移、以及存在T790M突变的患者，依沃西单抗联合化疗较安慰剂联合化疗治疗均获益极其显著。此外，现有研究结果显示，依沃西联合化疗OS曲线早期分离，有明显延长趋势，未来将有更多国际多中心研究数据公布以验证其疗效。 05 抗体偶联药物（ADC） HER3-DXd： HER3在多种实体瘤中均发现HER3表达，其中在NSCLC约占 83%。加之其能通过维持抗凋亡HER3 PI3K/ AKT信号传导介导EGFR TKI耐药的潜在特点，HER3成为NSCLC中具有潜力的ADC靶点。  Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402，德帕瑞妥单抗）是一种正在研究的靶向HER3的ADC，关键注册II期研究HERTHENA-Lung01研究结果显示，在EGFR TKI和铂类化疗后疾病进展EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，HER3-DXd治疗的客观缓解率（ORR）为29.8%（95%CI：23.9-36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。中位缓解持续时间为6.4个月（95%CI：4.9-7.8）。 Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究结果显示，与铂类加培美曲塞诱导化疗、后续培美曲塞维持治疗相比，HER3-DXd组PFS具有统计学意义的改善，达到主要终点。在进行数据分析时，OS数据尚不成熟，仍需进一步评估。 TROP2 Trop-2是一个跨膜糖蛋白，也是重要的肿瘤发展因子其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌（90%）、胃癌、NSCLC（64%的腺癌和75%鳞状细胞癌）、SCLC等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，在正常组织中表达有限。 Dato-DXd是一种靶向TROP2的ADC，可选择性地将强效拓扑异构酶I抑制剂直接有效地运载到肿瘤细胞。一项随机，Ⅲ期，开放标签，全球研究（TROPION-Lung01）旨在评估Dato-DXd与化疗药物多西他赛在既往接受过治疗的晚期非鳞非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Dato-DXd非鳞癌亚组分析，mPFS具有显著获益，OS数值上获益。基于此，2024年2月FDA已接受Data-DXd用于既往接受过标准治疗的晚期非鳞状NSCLC的许可证申请。 芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）是我国自研的一款靶向TROP2的TROP2 ADC。MK2870-001研究结果显示，SKB264/sac-TMT在既往接受过多线治疗的晚期NSCLC患者中，尤其是在EGFR突变型NSCLC患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，缓解率高且持久。EGFR突变耐药患者ORR改善更为显著，高达60.0%，mPFS延长效果也十分明显，达到了11.1个月。KB264-Ⅲ-09研究是一项比较SKB264单药对比培美曲塞联合铂类治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR 突变的局部晚期或转移性NSCLC的有效性和安全性的随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究，正在进行中。 整合素beta-6 整合素beta-6在肿瘤发生发展过程中起着重要作用，据报道，包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 在内的许多实体瘤过表达整合素 beta-6。 SGNB6A是一种针对整合素β-6的抗体-药物偶联物（ADC），SGNB6A-001（NCT04389632）Ⅰ期临床研究评估了SGNB6A在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学 (PK) 和抗肿瘤活性（cORR、DOR和PFS和OS）。结果显示，所有NSCLC 患者的cORR 为19%，mDOR为 11.3个月，mPFS 3.5 个月，mOS 11.2 个月。其中，非鳞NSCLC 且未接受紫杉醇治疗的患者cORR 为31%，mDOR为 11.6个月；且在 PFS、OS上有更好的获益，mPFS以及 mOS分别为 6.4个月以及 16.3个月。基于其展现的令人鼓舞的临床疗效及安全性，相关Ⅲ期临床研究正在积极开展。 最后，表示，现阶段无明确机制的三代TKI耐药治疗策略的探索进展显示，四药联合具有PFS获益，双抗获益更优，ADC布局紧密。 总 结 三代EGFR-TKI无论一线还是后线治疗，均面临不可避免的耐药困局，耐药机制类型主要包括EGFR依赖性耐药、非EGFR依赖性旁路或下游激活、组织学或表型转化；耐药后的进展模式主要分为寡进展、颅内进展、多发进展。 多项研究显示一二代EGFR-TKI寡进展患者应采用局部治疗+继续原TKI治疗，三代EGFR-TKI寡进展NSCLC患者采用局部治疗有获益，但仍需前瞻性对照试验证实；对于CNS进展，可考虑局部治疗结合三代EGFR-TKI加量治疗。 对于EGFR-TKI耐药后进行活检明确耐药机制的患者，应根据不同耐药机制选择合适的治疗策略，但目前的临床证据局限在病例报道或小样本临床研究，缺乏确证性三期临床研究证据。 对于非明确耐药机制的广泛进展患者，ORIENT-31研究证明了免疫联合抗血管及化疗具有一定的获益，但生存获益未明显改善；双抗、ADC有望更进一步提升此类患者的生存。AK112-301研究有望建立EGFR-TKI耐药患者的新标准。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。