主要:评价与安慰剂相比，Rovalpituzumab Tesirine 能否改善完成4个疗程一线含铂化疗（顺铂或卡铂联合伊立替康或依托泊苷）后具有持续临床获益（SD、PR 或CR）的广泛期SCLC受试者的无进展生存期和总生存期。次要:通过确定客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），评价Rovalpituzumab Tesirine 的抗肿瘤活性，并使用EORTC QLQ-C30/LC-13问卷评估患者报告结局（PRO）的变化情况。

开始日期2019-01-11

申办/合作机构

BSP Pharmaceuticals SpA

[+2]

NCT03543358

/ Completed临床2期

A Multicenter, Long-Term, Rollover Extension Study of Rovalpituzumab Tesirine

The purpose of this long-term, extension study is to provide ongoing safety and efficacy follow-up of subjects who participated in a rovalpituzumab tesirine study that has completed the primary analysis and that is closing.

开始日期2018-09-10

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

NCT03334487

/ Withdrawn临床3期

Open-Label, Single Arm, Phase 3b Study Evaluating the Safety of Rovalpituzumab Tesirine for Third-Line and Later Treatment of Subjects With Relapsed or Refractory DLL3 Expressing Small Cell Lung Cancer

A single-arm, open-label study to assess the overall safety of rovalpituzumab tesirine in participants with relapsed or refractory delta-like protein 3 (DLL3) expressing small cell lung cancer by evaluating the frequency of high grade (>= Grade 3) select treatment-emergent adverse events (TEAEs).

开始日期2018-03-15

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的临床结果

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100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的转化医学

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100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的专利（医药）

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项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的文献（医药）

2024-10-01·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

FZ-AD005, a Novel DLL3-Targeted Antibody–Drug Conjugate with Topoisomerase I Inhibitor, Shows Potent Antitumor Activity in Preclinical Models

Article

作者: Wu, Jinsong ; Lu, Wei ; Shen, Jiafei ; Zhao, Teng ; Gao, Bei ; Yang, Tong ; Song, Ruiwen ; Xie, Qian ; Guo, Qingsong ; Lou, Sensen ; Zhang, Yifan ; Zhu, Shulei ; Li, Weinan ; Wang, Lei

Abstract:

Delta-like ligand 3 (DLL3) is overexpressed in small cell lung cancer (SCLC) and has been considered an attractive target for SCLC therapy. Rovalpituzumab tesirine was the first DLL3-targeted antibody–drug conjugate (ADC) to enter clinical studies. However, serious adverse events limited progress in the treatment of SCLC with rovalpituzumab tesirine. In this study, we developed a novel DLL3-targeted ADC, FZ-AD005, by using DXd with potent cytotoxicity and a relatively better safety profile to maximize the therapeutic index. FZ-AD005 was generated by a novel anti-DLL3 antibody, FZ-A038, and a valine–alanine (Val–Ala) dipeptide linker to conjugate DXd. Moreover, Fc-silencing technology was introduced in FZ-AD005 to avoid off-target toxicity mediated by FcγRs and showed negligible Fc-mediated effector functions in vitro. In preclinical evaluation, FZ-AD005 exhibited DLL3-specific binding and demonstrated efficient internalization, bystander killing, and excellent in vivo antitumor activities in cell line–derived xenograft and patient-derived xenograft models. FZ-AD005 was stable in circulation with acceptable pharmacokinetic profiles in cynomolgus monkeys. FZ-AD005 was well tolerated in rats and monkeys. The safety profile of FZ-AD005 was favorable, and the highest nonseverely toxic dose was 30 mg/kg in cynomolgus monkeys. In conclusion, FZ-AD005 has the potential to be a superior DLL3-targeted ADC with a wide therapeutic window and is expected to provide clinical benefits for the treatment of patients with SCLC.

2023-11-01·Critical reviews in oncology/hematology

Delta-like ligand 3 in small cell lung cancer: Potential mechanism and treatment progress

Review

作者: Yang, Weichang ; Wang, Wenjun ; Li, Jinbo ; Li, Zhouhua ; Zhang, Xinyi ; Huang, Xiaotian ; Ye, Xiaoqun ; Wu, Juan

Small cell lung cancer (SCLC) is one of a pathological type of lung cancer, and it is characterized by invasiveness, high malignancy and refractoriness. The mortality rate of SCLC is significantly higher than other types of lung cancer, and the treatment options for SCLC patients are limited. Delta-like ligand 3 (DLL3) is a Notch signaling ligand that plays a role in regulating the proliferation, development and metastasis of SCLC cells. Mnay studies have shown that DLL3 is overexpressed on the surface of SCLC cells, suggesting that DLL3 is a potential target for SCLC patients. A series of drug trials targeting DLL3 are underway. The Phase III clinical trials of Rova-T, a drug targeting DLL3, have not yielded the expected results. However, other drugs that target DLL3, such as AMG119, AMG757 and DLL3-targeted NIR-PIT, bring new ideas for SCLC treatment. Overall, DLL3 remains a valuable target for SCLC.

2022-08-01·Research in pharmaceutical sciences

Design of two immunotoxins based rovalpituzumab antibody against DLL3 receptor; a promising potential opportunity

Article

作者: Amani, Jafar ; Rezaie, Ehsan ; Mirhosseini, Seyed Ali ; Mirnejad, Reza ; Ataee, Mohammad Hossein ; Hosseini, Hamideh Mahmoodzadeh

Background and purpose::

The lack of a new effective treatment for small cell lung cancer (SCLC) is an unresolved problem. Due to the new identification of delta-like ligand 3 (DLL3) and its high expression in SCLC patients, the use of DLL3 in target therapy can be effective. The use of bacterial toxins belonging to the ADP-ribosyl transferase toxins family and human enzymes to remove cancerous cells has been effective in the structure of immunotoxins. In this study, single-chain fragment variable of rovalpituzumab antibody fused to granzyme B (Rova-GrB) and PltA of typhoid toxin (Rova-Typh) as immunotoxins were designed, and bioinformatics analysis was done.

Experimental approach::

In silico analysis including the physicochemical properties, evaluation of the secondary and tertiary structure, refinement and validation of 3D models, and docking were performed. Immunotoxin genes were cloned and expressed in the Escherichia coli BL21 (DE3) host, purified, subsequently confirmed by western blotting and their secondary structure was evaluated by the circular dichroism method.

Findings/Results::

The bioinformatics analysis showed that Rova-GrB and Rova-Typh had hydrophilic properties, their codon optimization parameters were standard, validation parameters were improved after immunotoxin refinement, and docking analysis showed that the binding domain of immunotoxins could bind the N-terminal region of DLL3. immunotoxins had high expression and after purification under denaturing condition by Ni-NTA column, the immunotoxins were dialyzed against PBS buffer.

Conclusion and implications::

The immunotoxins had the right structure and can be produced in a prokaryotic host. The recombinant immunotoxins against DLL3 can be promising therapeutic agents for SCLC cancer.

项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的新闻（医药）

2025-02-14

·氨基观察

DLL3领域的中国时刻

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 郑晓新药都将来自中国吗？这是一篇来自海外博主文章在去年引发的话题。汽车行业面临的最大问题是，西方是否会不再具有竞争力？在生物技术领域，一些人也开始提出这个问题。眼下，谈论这一话题，似乎还过于遥远，但却又离我们很近。因为，在一些靶点的研发中，虽然中国药企并不是启蒙者，却极可能是发扬光大的集大成者。比如，过去一年被中国药企承包主要热点的DLL3靶点，就是如此。DLL3靶点研究开发已有超20年历史，该领域的FIC药物安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab也已经获批上市。但是，这还远未至终点。中国药企再一次将DLL3靶点的研发，推向了新一轮高潮。2023年11月至今，DLL3领域共有6起超1亿美元的交易，中国药企贡献了3例。未来，中国药企可能将这一领域，带向更高的高度。因为从双抗到ADC再到CAR-T，他们已经构建起“创新矩阵”。这场围绕DLL3靶点的争夺战，正在成为中国创新药崛起的缩影。更深层的意义在于，当越来越多这样的“中国时刻”浮现，将意味着，在全球靶点创新的深水区，中国力量正重新定义着行业秩序。 / 01 / 小细胞癌的新期待在DLL3靶点研发领域，引领发展的是海外科学家。该靶点已经有超20年的研究开发历史，2006年Ayyanan等人发现增加的Wnt信号通过Notch依赖机制触发人类乳腺上皮细胞的肿瘤转化，揭示了DLL3在肿瘤发生中的作用。 DLL3作为一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，属于Notch配体家族中的一员，驱动小细胞肺癌（SCLC）疾病进展和肿瘤细胞存活。 Notch信号通路积极参与了SCLC的NE分化、NE可塑性、细胞增殖、肿瘤亚型转移等特征，如EMT和化疗耐药；配体DLL3通过和Notch受体结合，抑制Notch信号通路，与SCLC细胞增殖、迁移和侵袭能力的增强密切相关。由于DLL3在80%的SCLC患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。考虑到SCLC极大的临床未满足需求，入局者不在少数，并且不少药企对其寄予厚望。 2016年，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx管线中的DLL3 ADC产品Rova-T，推动DLL3靶点关注度的持续提升。遗憾的是，由于分子缺陷，让Rova-T在临床试验中表现不佳，2019年艾伯维停止研发Rova-T。艾伯维的折戟，一度让DLL3的热度降了下来。但是后来者，并没有放弃这场DLL3的研发突围。直到2024年，安进的CD3/DLL3双抗tarlatamab获FDA加速批准上市，DLL3靶点的大时代，也正式开启。 / 02 / 仍有超越空间 Tarlatamab成为了颠覆者。在美国，tarlatamab获批用于治疗2L+ES-SCLC，打破了该领域只有PD-L1新机制药物的窘境，为患者带来了新选择。从注册临床结果来看，基于其突出的疗效数据，经治SCLC患者对于tarlatamab有持续的响应和显著的生存获益。第一年的销售额，也凸显了tarlatamab的前景。在一个适应症获批的情况下，上市首年（2个季度）销售额已经达到1.15亿美元。目前，tarlatamab在小细胞癌领域的期待，不只是作为末线疗法，其同时开展了二线、一线疗法的头对头实验。如果最终tarlatamab拿出惊艳的结果，无疑可以覆盖更多前线的SCLC患者，对应更广阔的市场前景。不过，即使作为DLL3靶点的FIC药物，tarlatamab也并非不可逾越。相反，其在疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。一方面，疗效并不是终点。Tarlatamab在名为DeLLphi-301的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）为40%，这意味着，相当一部分患者群体并不能有效响应。另一方面，安全性问题是tarlatamab难以回避的话题。由于其机制的特殊性，tarlatamab存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近60%；49%的患者发生了CRS，其中26%为严重情况，7%发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗SCLC的探索。与此同时，tarlatamab的给药存在很大的不便。由于CRS问题的存在，tarlatamab采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器。除此之外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用tarlatamab存在一定困难。以上种种因素，决定着超越tarlatamab，将会是DLL3领域永不过时的话题。 / 03 / 静待中国药企搅局颠覆与被颠覆，时刻都有可能在创新药领域上演。放眼全球，希望颠覆tarlatamab的选手不在少数，而中国药企正在成为不容忽视的力量。从双抗到ADC再到CAR-T，布局DLL3靶点的上市药企，就超过10家。而从一系列进展来看，中国药企也在试图告诉市场，他们确实是有竞争力的选手。 2023年11月13日，诺华宣布引进传奇生物靶向DLL3的CAR-T疗法LB2102。虽然LB2102尚处于临床前阶段，但总交易额超10亿美元，仅首付款就达到1亿美元，这足以体现诺华对这款中国分子的高期待。而2024年以来，中国药企更是在DLL3靶点领域动作连连。去年10月24日，再鼎医药公布了DLL3 ADC药物ZL-1310用于广泛期小细胞肺癌的数据，进一步推动了该领域的热度。 1a期临床研究数据数据显示，ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR达到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92%的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56%的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用。在这一背景下，ZL-1310能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。而此后，恒瑞医药和信达生物的交易，更是进一步告诉市场中国分子的潜力。 12月末，恒瑞医药牵手IDEAYA Biosciences，后者获得DLL3 ADC创新药SHR-4849中国地区以外的权益，代价是将向恒瑞医药支付7500万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过7.7亿美元，以上潜在付款总额可达10.45亿美元。 2025年初，信达生物则将DLL3 ADC药物IBI3009的全球权益授予罗氏，获得8000万美元的首付款，和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式销售提成。从再鼎医药的临床数据公布，再到恒瑞医药、信达生物的接连出海，证明了中国药企在DLL3 ADC领域的搅局能力。而同时，在CAR-T、多抗领域，中国分子也有可能进一步带来重磅交易。实现从 “跟跑” 到 “并跑” 甚至 “领跑” 的转变，这是中国药企在DLL3靶点正在讲述的故事。这证明了，中国药企“非线性超车”的创新可能。尽管这场竞赛的终点尚未到来，仍然充满不确定与风险，但一个明确的信号已然浮现——在靶点创新的深水区，中国力量正在改写行业秩序。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

抗体药物偶联物免疫疗法细胞疗法

2025-02-10

·靶点圈

靶点DLL3:从基础研究到临床转化的进展汇总

1 引言 NENs治疗现状神经内分泌肿瘤（NENs）起源于弥漫神经内分泌系统的罕见恶性肿瘤，主要位于胃肠道、胰腺和支气管肺树。其诊断依赖实验室检查、临床检查、影像学和功能研究，组织学和免疫组化是金标准。治疗方法多样，但缺乏预测生物标志物，治疗方案依患者个体情况而定。 DLL3在NENs中的作用 DLL3在多种NENs中过表达，可作为潜在诊断靶点。分子成像研究显示，以DLL3为靶点的免疫PET扫描在检测SCLC和NEPC肿瘤及转移灶方面有潜力。 2 DLL3的结构概述 DLL3的结构 Delta-likeprotein3（DLL3）是结构特殊的DSL家族成员，和其他DSL配体不一样，它主要定位在高尔基体，只有在过表达时才会出现在细胞表面。这种独特的定位方式使其区别于其他配体，影响其与受体的作用模式和信号传导途径。图1 DLL 和 Notch 受体的结构 DLL3是Notch信号通路的一部分，Notch信号通路是一个复杂的细胞调控途径。在正常细胞中，Notch受体与相邻细胞表面的配体结合，导致正常的细胞过程。而在肿瘤细胞的多种生命活动中Notch信号通路发挥关键作用，DLL3作为该通路的重要组成部分，与肿瘤的发生发展密切相关。 DLL3的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 27-492 493-513 514-618 图2 DLL3的氨基酸序列 3 DLL3在癌症中的作用机制和角色 Notch 通路 Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期停滞和细胞凋亡、上皮到间充质转化以及神经内分泌分化抑制有关。Notch信号通路包含四个受体（Notch1-4）、五个来自DSL家族的配体（DLL1、3、4和Jag1、2）以及非经典配体DLL1同源物（DLK1）。DLL蛋白家族与细胞膜上Notch受体上的EGF重复序列相互作用，触发Notch信号传导。在经典Notch信号传导中，配体结合导致受体被金属蛋白酶细胞内切割，然后Notch胞内结构域转位到细胞核并调节Notch反应基因的转录。这些基因在驱动肿瘤发生或抑制肿瘤中的特定作用取决于配体、细胞环境和肿瘤环境。图3 DLL3 在 Notch 信号通路中的作用机制 DLL3是Notch通路的抑制性配体 DLL3作为Notch受体的抑制性配体发挥作用，已被证明与NEC/NET肿瘤发生有关。由于Notch激活与抑制的NE分化有关，因此通过DLL3的Notch沉默和降解似乎促进了各种肿瘤中的NE表型转换。在胸腺细胞中，DLL3对Notch信号的抑制作用有助于增强阳性选择过程。总体而言，DLL3被认为是Notch信号的抑制剂，这使得它成为治疗Notch活性异常相关癌症的重要靶点。图4 DLL3 在恶性肿瘤中的表达和治疗潜力 4 DLL3 的表达和功能 DLL3 在NEN中的表达图5 DLL3 在NEN中的表达 DLL3的功能表1 DLL3 在肿瘤细胞中的分布和功能 DLL3作为Notch受体的抑制性配体，它不能直接结合Notch受体激活信号通路，而是通过顺式作用使Notch信号失活，当以反式形式存在时，它不会结合或激活Notch受体。具体来说，DLL3能够通过细胞内保留机制，阻止Notch和（或）DLL1在细胞表面定位，进而抑制Notch信号传导。 DLL3是转录因子ASCL1的直接下游靶点，而ASCL1与肺神经内分泌细胞的发育相关。这一关系提示DLL3可能和神经内分泌肿瘤的发生存在联系，特别是在肺癌方面。在SCLC中，DLL3过表达可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，通过调节Snail信号通路发挥作用；在其他NENs中，如LCNEC、MTC、宫颈NECs、GEP-NENs、膀胱NENs、NEPC和MCC等，DLL3表达与肿瘤特征和预后相关。在非NENs中，DLL3也有不同作用，如在乳腺癌中与不良预后和免疫细胞浸润有关。图6 Notch 信号通路在 SCLC 中的作用 5 DLL3在癌症免疫治疗中的应用图7 靶向DLL3的免疫治疗策略 ADC（如Rova-T） Rova-T由人源化抗DLL3抗体与细胞毒性药物连接而成，是首个针对DLL3的ADC。在SCLC临床试验中，虽有一定疗效，但III期试验因疗效不佳和毒性问题终止，不过为后续研究提供了经验。其与免疫治疗药物联合使用可降低毒性并增强疗效。图8 靶向 DLL3 的 ADC 的作用机制 BiTEs（如tarlatamab） BiTEs能连接T细胞和肿瘤细胞，激活T细胞杀伤肿瘤。BI764532和Tarlatamab在SCLC及其他DLL3阳性NENs的临床试验中展现出有前景的疗效和可接受的耐受性，HPN328在晚期DLL3表达肿瘤患者的试验中显示出初步的抗肿瘤活性和可管理的毒性。图9 靶向 DLL3 的 BiTE CAR-T疗法（如AMG119） AMG119对DLL3阳性SCLC细胞有强大细胞毒性，在体外和体内研究中显示出疗效，I期研究评估了其安全性和抗肿瘤活性，显示出一定安全性和疗效。还有其他CAR-T候选疗法及CAR-NK细胞疗法处于研发阶段。联合免疫检查点抑制剂 DLL3靶向疗法与免疫检查点抑制剂联合，理论上可形成正反馈增强疗效，但在SCLC中，CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联合的效果存在不一致，多模式联合治疗或为优化方向。表2 目前正在进行的靶向DLL3的研发药物近红外光免疫疗法（NIR-PIT） NIR-PIT利用抗体-光吸收剂偶联物，在近红外光照射下破坏肿瘤细胞并诱导免疫反应，针对DLL3的NIR-PIT在临床前研究中展现出抑制肿瘤生长的效果。但在人体中的可行性、安全性和耐受性尚待确定。图10 DLL3 靶向近红外光免疫疗法的机制放射性药物疗法（RPT） Lu-177标记的抗DLL3单克隆抗体在肿瘤异种移植模型中显示出疗效和较低毒性。将抗DLL3抗体与放射性同位素结合，对DLL3表达的SCLC细胞有选择性照射作用，临床前研究效果良好，未来需优化剂量等。 6 DLL3在不同癌症中的研究进展根据肿瘤类型和细胞生长环境的不同，DLL3的激活可以发挥促癌或抑癌作用。有报道，DLL3在小细胞肺癌、乳腺癌、垂体瘤、急性髓系白血病中有促癌作用，但在肝癌、神经胶质瘤和恶性胶质瘤中却发挥了抑癌作用。神经内分泌癌（NEC）小细胞肺癌（SCLC）：它与肿瘤发生相关，通过调节SNAI1/Snail信号通路促进细胞增殖、迁移和侵袭，DLL3的表达与神经内分泌特征呈正相关，且与Notch家族基因的表达呈负相关。此外，它对患者预后的影响存在争议。大细胞神经内分泌癌（LCNEC）：DLL3阳性与STK11/KEAP1突变相关，可作为预后不良和辅助化疗敏感性的标志物。髓样甲状腺癌（MTC）：DLL3表达与间质纤维化、淋巴结转移相关，可用于识别侵袭性更强、易早期转移的肿瘤。妇科癌症：在子宫内膜癌（EC）中，DLL3表达显著上调，其过表达、肿瘤分期以及淋巴结转移都是独立的预后预测因素。在卵巢癌（OC）中，DLL3等Notch信号通路相关基因的表达与不良总生存期相关，且随着癌症进展表达增加。宫颈NECs中，81%的患者有DLL3表达，转移灶中表达更高且与PIK3CA、PTEN突变呈负相关。胃肠胰NECs（GEP-NENs）：DLL3在低分化NEC中高表达，且在ECC4、ECC10和ECC12细胞系中表达上调，与无进展生存期和总生存期较短相关。膀胱NEC：DLL3的表达与神经内分泌标志物正相关，高表达的DLL3蛋白与患者较短的总生存期和无进展生存期相关，并且在患者来源的异种移植模型中，针对DLL3的药物展现出疗效，提示DLL3可作为预后不良的生物标志物和潜在治疗靶点。神经内分泌前列腺癌（NEPC）：DLL3的表达与侵袭性临床行为相关，多数去势抵抗性小细胞神经内分泌前列腺癌（CRPC-NE）和部分去势抵抗性前列腺腺癌中存在DLL3表达，而局限性良性前列腺癌中则无。单剂量的抗DLL3人源化抗体SC16LD6.5可使表达DLL3的前列腺癌异种移植物产生完全且持久的反应，说明DLL3是神经内分泌前列腺癌的潜在治疗靶点。 Merkel细胞癌（MCC）：多数患者DLL3阳性，但与总生存期无显著关联，目前还需要大量研究来确定DLL3能否作为Merkel细胞癌的预后生物标志物以及ROVA-T的疗效。非神经内分泌（NE）肿瘤肝癌：DLL3过表达可诱导细胞凋亡，与在NENs中的作用不同，且其与乙肝病毒（HBV）相互作用，HBx蛋白可通过诱导表观遗传修饰沉默DLL3，进而促进癌变。胰腺癌：DLL3在癌细胞系中的表达是正常胰腺上皮细胞的3倍，抑制其表达可抑制癌细胞生长，且它与Notch1等表达呈正相关。胶质瘤：DLL3表达与IDH突变型胶质瘤相关，突变亚型中表达更高，不过其与患者生存期的关系存在争议，有的研究表明高表达与较好预后相关，有的则显示低表达患者生存期更短。乳腺癌：高表达的DLL3与患者低总生存期及较多的肿瘤浸润免疫细胞（尤其是调节性T细胞）相关，提示其与不良预后有关，也为乳腺癌免疫治疗提供了新方向。垂体腺瘤：生长激素分泌型垂体腺瘤中，EGFL7与DLL3相互作用并调节其信号传导。EGFL7高表达与肿瘤侵袭性相关，敲低EGFL7可下调DLL3，表明EGFL7可能通过抑制DLL3表达成为新的治疗靶点。表3 DSL家族的配体在癌症中的作用 7 DLL3靶向疗法的未来展望 DLL3在肿瘤进展中作用关键，但目前对其临床应用的理解存在局限。DLL3靶向药物的疗效和耐受性存在问题，缺乏标准化的DLL3表达评估方法。未来需深入了解DLL3生物学特性，整合前沿技术构建全面的DLL3表达和功能模型。诱导多能干细胞来源的免疫细胞治疗具有标准化、功能增强等优势，是潜在发展方向。未来需优化ADC的有效载荷和连接子，开发创新药物，并明确DLL3作为预测生物标志物的作用。此外，还需重新设计临床试验范式，促进跨学科合作，以推动DLL3靶向疗法的发展。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台）产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Das S, Samaddar S. Recent Advances in the Clinical Translation of Small-Cell Lung Cancer Therapeutics. Cancers (Basel). 2025 Jan 14;17(2):255. Peddio A, Pietroluongo E, Lamia MR, Luciano A, Caltavituro A, Buonaiuto R, Pecoraro G, De Placido P, Palmieri G, Bianco R, Giuliano M, Servetto A. DLL3 as a potential diagnostic and therapeutic target in neuroendocrine neoplasms: A narrative review. Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Dec;204:104524. Ding J, Yeong C. Advances in DLL3-targeted therapies for small cell lung cancer: challenges, opportunities, and future directions. Front Oncol. 2024 Dec 5;14:1504139. Yang W, Wang W, Li Z, Wu J, Huang X, Li J, Zhang X, Ye X. Delta-like ligand 3 in small cell lung cancer: Potential mechanism and treatment progress. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 Nov;191:104136. Zhang H, Yang Y, Li X, Yuan X, Chu Q. Targeting the Notch signaling pathway and the Notch ligand, DLL3, in small cell lung cancer. Biomed Pharmacother. 2023 Mar;159:114248. Cortinovis DL, Colonese F, Abbate MI, Sala L, Meazza Prina M, Cordani N, Sala E, Canova S. Harnessing DLL3 inhibition: From old promises to new therapeutic horizons. Front Med (Lausanne). 2022 Dec 1;9:989405. Yao J, Bergsland E, Aggarwal R, Aparicio A, Beltran H, Crabtree JS, Hann CL, Ibrahim T, Byers LA, Sasano H, Umejiego J, Pavel M. DLL3 as an Emerging Target for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms. Oncologist. 2022 Nov 3;27(11):940-951. Matsuo K, Taniguchi K, Hamamoto H, Inomata Y, Komura K, Tanaka T, Lee SW, Uchiyama K. Delta-like canonical Notch ligand 3 as a potential therapeutic target in malignancies: A brief overview. Cancer Sci. 2021 Aug;112(8):2984-2992. Xiu MX, Liu YM, Kuang BH. The Role of DLLs in Cancer: A Novel Therapeutic Target. Onco Targets Ther. 2020 May 7;13:3881-3901. Owen DH, Giffin MJ, Bailis JM, Smit MD, Carbone DP, He K. DLL3: an emerging target in small cell lung cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jun 18;12(1):61. 关注我们，持续更新相关内容

免疫疗法

2025-01-27

·健识局

新年最火的靶点，卖出20亿美元的大生意

新年前后，DLL3两起管线交易，让业内一下兴奋起来。 12月29日，恒瑞医药宣布，其DLL3 ADC药物SHR-4849的海外权益以7500万美元首付款和超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。 1月2日，信达生物公告，与罗氏达成合作与许可协议，以8000万美元首付款、最高10亿美元的里程碑付款授予其DLL3 ADC IBI3009的全球独家权益。这两笔交易的总额，已经超过了20亿美元。这还不止，不完全统计发现，2023年至今两年时间里，关于DLL3靶点的交易已经超过10起，其中超过1亿美元的重磅交易就有6起，除了ADC，还涉及双抗、三抗、CAR-T等。DLL3到底有什么潜力？ SCLC的“定制靶点” 针对DLL3开展的适应症大多为小细胞肺癌（SCLC）。这是肺癌的一个常见亚型，约占肺癌的15%，特征就是不好治。近年来，PD-(L)1抗体被用于小细胞肺癌治疗，但也没有太好的疗效，相比单独化疗只多了2个月获益。小细胞肺癌患者五年生存率仅7%，治疗手段的突破迫在眉睫。 DLL3靶点重磅交易频出，正是归功于其在SCLC领域展现出的巨大潜力。DLL3的一大特征是，仅在小细胞肺癌中特异性高表达，达到85%-94%，在正常细胞上几乎不表达，这使其几乎像为SCLC量身定做的靶点。不过，DLL3靶点的开发并非一帆风顺，领头羊艾伯维就曾遭遇滑铁卢。 Rova-T是最早进入临床的DLL3靶向药物，曾被视为DLL3 ADC赛道的希望。2016年，看中这款产品的艾伯维出手58亿美元将Stemcentrx公司收入囊中。然而，由于设计缺陷，Rova-T最终倒在了III期临床阶段。2019年，艾伯维宣布终止开发Rova-T，这笔天价收购也因此被称为制药史上最失败的BD交易之一。后来，安进的塔拉妥单抗（tarlatamab）传来积极消息，DLL3赛道的局面才得以扭转。塔拉妥单抗是一款CD3/DLL3双抗，能够同时结合DLL3阳性肿瘤细胞和T细胞表面的CD3。2023年10月，安进在ESMO公布了塔拉妥单抗II期试验对积极结果。凭借这一数据，2024年5月，塔拉妥单抗获FDA加速批准上市，成为靶向DLL3获批上市的第一款药物。据安进2024Q3财报，塔拉妥单抗的首个完整季度销售额为3600万美元。安进的成功使DLL3靶点热度大幅升温。 ADC路线最为瞩目塔拉妥单抗目前仍是DLL3赛道中唯一一款上市产品。百济神州引入了这款药的国内权益，目前已进入III期临床。不过，塔拉妥单抗并不完美，存在神经毒性等可能，FDA要求安进贴上黑框警告。除塔拉妥单抗外，DLL3管线中进度较快的有勃林格殷格翰的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗等，均已进入II期临床。除了单抗外，2023年11月，诺华以1亿美元预付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T的全球权益，同样拉升了DLL3赛道的热度。业内最为期待还是DLL3的ADC路线，在这一领域，国内药企显然占据了先机。根据 Insight 数据库，目前全球在研的DLL3 ADC有11款，其中进入临床阶段的有 5 款，均由中国药企开发而成。除了刚授权出海的恒瑞信达外，百利天恒、复旦张江、再鼎医药手中也握有相关管线，均处于I 期。 Rova-T以外，再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的DLL3 ADC。这款药是再鼎在2023年4月从宜联生物引进，2024年10月公布的Ia期研究数据显示，ZL-1310的ORR为74%，显著优于塔拉妥单抗40%的ORR。数据解读电话会上，再鼎医药总裁兼全球研发负责人表示，将视ZL-1310的表现（比如6个月时的ORR）与FDA沟通加速批准事宜。ADC能否在SCLC领域复现在乳腺癌领域的突破？这一次，机会来到了中国药企手上。撰稿丨李傲编辑丨江芸贾亭运营｜廿十三插图｜视觉中国声明：健识局原创内容，未经许可请勿转载官方揭露“医药百强榜”真相；仿制药数据出错；新减肥药出现2025年医药乌龙第一案：复宏汉霖又回来了地方集采，砍价力度越来越弱了

细胞疗法抗体药物偶联物免疫疗法引进/卖出财报

100 项与 Rovalpituzumab tesirine 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10981	Rovalpituzumab tesirine	-	DB13017

研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
复发性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	巴西	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	加拿大	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	德国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	瑞典	AbbVie, Inc.	2018-03-15
复发性小细胞肺癌	临床3期	英国	AbbVie, Inc.	2018-03-15
DLL3阳性小细胞肺癌	临床3期	美国	BSP Pharmaceuticals SpA	2017-04-09
DLL3阳性小细胞肺癌	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2017-04-09
DLL3阳性小细胞肺癌	临床3期	日本	BSP Pharmaceuticals SpA	2017-04-09

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临床结果

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分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+Rova-T	願壓選窪齋襯簾衊鑰願(網鏇鹽鏇簾遞鏇淵醖憲) = most common grade greater than or equal to 3 was anemia (n = 9, 21%). 鹽鑰網積膚餘鬱鏇鹹壓 (鬱觸齋廠鹽鹹網鑰襯鏇 )	不佳	2021-09-01
NCT03026166 (Pubmed) 人工标引	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌三线	42	nivolumab+ipilimumab+Rova-T		不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Rovalpituzumab Tesirine	積夢膚鹹鑰築夢鹹窪壓(廠簾繭鬱壓遞鏇膚簾餘) = 壓鹽艱餘鏇淵膚製夢餘願糧選鬱壓襯構衊鏇遞 (夢願窪獵醖簾醖憲襯襯, 5.6 ~ 7.3)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, Pubmed) 人工标引	临床3期	小细胞肺癌二线	444	Topotecan	積夢膚鹹鑰築夢鹹窪壓(廠簾繭鬱壓遞鏇膚簾餘) = 範遞願獵築鹽膚積觸獵願糧選鬱壓襯構衊鏇遞 (夢願窪獵醖簾醖憲襯襯, 7.7 ~ 10.1)	不佳	2021-09-01
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Topotecan (Topotecan)	選網壓醖鏇餘築餘顧糧(選網餘蓋醖製蓋積醖簾) = 憲選鹽觸襯餘膚壓膚蓋廠鹹襯獵齋積製觸鹹顧 (鬱獵觸淵鏇蓋構鹽積艱, 顧遞積繭築簾製範襯窪 ~ 獵網餘顧膚艱窪積顧鹹) 更多	-	2021-02-23
NCT03061812 (TAHOE, CTgov)	临床3期	小细胞肺癌	444	Rovalpituzumab tesirine+dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine)	選網壓醖鏇餘築餘顧糧(選網餘蓋醖製蓋積醖簾) = 構鹹夢窪鹽窪網餘窪廠廠鹹襯獵齋積製觸鹹顧 (鬱獵觸淵鏇蓋構鹽積艱, 餘製繭選顧廠衊淵襯遞 ~ 衊壓範鬱積製積壓繭廠) 更多	-	2021-02-23
NCT03543358 (CTgov)	临床2期	肿瘤	3	rovalpituzumab tesirine	製窪鹽糧襯壓繭簾蓋遞(衊鹹艱鹽壓糧願衊廠壓) = 淵鑰艱鬱廠遞夢鹽遞願鏇獵壓淵憲網膚構醖餘 (鑰憲憲鹽醖獵簾蓋鑰齋, 簾糧獵選憲觸鹹網醖遞 ~ 範夢製壓遞鹽鹽繭壓膚) 更多	-	2021-01-05
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Placebo for rovalpituzumab tesirine (Placebo)	廠壓窪觸鹽鏇艱製構醖(夢廠遞鹽齋獵鑰繭獵製) = 膚網選築鹽餘鏇夢構醖襯簾範鹹範衊餘鬱餘築 (遞壓積齋鹹構襯選簾鏇, 遞鏇簾範顧夢鏇淵鬱獵 ~ 觸餘鬱鬱範顧繭壓觸鏇) 更多	-	2020-12-21
NCT03033511 (MERU, CTgov)	临床3期	广泛期小细胞肺癌	748	Rovalpituzumab tesirine+dexamethasone (Rovalpituzumab Tesirine/Dexamethasone)	廠壓窪觸鹽鏇艱製構醖(夢廠遞鹽齋獵鑰繭獵製) = 範夢衊繭製觸鏇糧鑰糧襯簾範鹹範衊餘鬱餘築 (遞壓積齋鹹構襯選簾鏇, 構膚獵艱艱蓋網襯繭鬱 ~ 憲選艱醖壓齋築鬱顧選) 更多	-	2020-12-21
NCT03026166 (CTgov)	临床1/2期	广泛期小细胞肺癌	42	nivolumab+Rovalpituzumab tesirine	顧壓遞淵鬱繭鹹築鹹鏇(壓鹽網簾顧憲廠繭壓顧) = 憲獵簾鹹淵簾觸餘憲鹹窪鬱簾願餘夢壓餘衊遞 (顧鏇鏇窪鏇願構艱淵鬱, 鬱醖夢積簾繭窪壓範遞 ~ 襯鬱顧製蓋鏇積餘顧淵) 更多	-	2020-07-01
NCT02709889 (ASCO2020)	临床1/2期	实体瘤	200	Rovalpituzumab tesirine 0.3 mg/kg	顧廠網鹽範壓窪齋鑰艱(構觸築糧觸鬱衊願獵範) = Common adverse events (AEs) in patients given 0.3 mg/kg (n=145) are shown (Table). Serious AEs occurred in 77/145 patients (53%), most commonly (≥3%) malignant neoplasm progression (n=18; 12%), pleural effusion (n=7; 5%), pericardial effusion (n=6; 4%), and dyspnea (n=5; 3%). 願齋範壓網艱糧鬱淵餘 (願範鏇鏇鬱蓋獵積艱夢 )	-	2020-05-25
NCT02674568 (TRINITY, CTgov)	临床2期	复发性小细胞肺癌	342	Rovalpituzumab tesirine	構憲範襯壓獵夢衊網醖(網積糧艱選艱獵醖餘蓋) = 構蓋襯繭蓋餘襯範鏇選選選製簾廠選憲夢齋鑰 (網遞簾襯顧衊襯製網簾, 範簾糧壓鹹顧網築繭艱 ~ 衊夢醖衊夢選遞繭鬱窪) 更多	-	2019-10-23
NCT03086239 (Pubmed \| Lung Cancer) 人工标引	临床1期	复发性小细胞肺癌	29	dexamethasone+rovalpituzumab tesirine	艱顧範鹹繭範網膚壓蓋(淵鑰壓選築製築選襯積) = 繭艱築鏇網淵壓膚繭餘壓鬱觸夢窪鑰鬱蓋餘壓 (窪鏇淵憲遞選選觸觸夢 ) 更多	积极	2019-09-01
NCT03086239 (ASCO2019)	临床1期	复发性小细胞肺癌三线	29	Rovalpituzumab tesirine 0.3mg/kg	餘選窪蓋蓋齋範窪網選(遞網襯鬱鑰顧糧餘構鹽) = aspartate aminotransferase increased was the most frequently reported study drug-related AE 鏇獵獵鹽顧積觸築憲襯 (壓廠淵鏇廠製衊網淵醖 ) 更多	积极	2019-05-26