Rovalpituzumab tesirine

导语 1月2日，信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议，以推进一款靶向Delta样配体3（DLL3）的新一代抗体偶联药物（ADC）候选产品IBI3009的开发，通过交易，信达将获得8000万美元首付款+最高10亿美元的里程碑付款+未来基于全球年度销售净额的最高达中双位数的梯度特许权使用费。 值得注意的是，2024年12月29日，恒瑞医药公告，宣布与美国Biotech—IDEAYA  Biosciences公司达成协议，将具有自主知识产权的1类新药注射用SHR-4849项目有偿许可给IDEAYA Biosciences，获得7500万美元首付款+最高9.7亿美元的里程碑付款+实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。据悉， SHR-4849也是一款DLL3 ADC。 一周内连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，这也让业内的注意力一下子聚焦到了“DLL3”上。 关于DLL3 Delta样配体3 (Delta-Like Ligand 3, DLL3)是Notch配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。人DLL3蛋白由619个氨基酸组成，其特征是一个DSL结构域、6个EGF样重复序列和一个跨膜结构域。 细胞外N端DSL基因序列在配体家族中高度保守，是与Notch受体结合的必要结构；短胞内结构域的功能目前尚不清楚。DLL3在正常组织中很少表达，但多项研究结果提示DLL3在小细胞肺癌（SCLC）中特异性高表达。 DLL3可与Notch受体（Notch 1-4）结合而激活Notch通路，Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期阻滞和凋亡、上皮向间质转化以及神经内分泌分化抑制有关。 在DLLs激活Notch的过程中，膜DLL与Notch受体的EGF重复序列反式结合，随后通过内吞触发Notch信号。内吞后，内化的DLL可以经过蛋白酶体/溶酶体降解或经过重循环回到质膜。DLL的胞内吞/再循环事件依赖于DLL胞内结构域(DICD)的泛素化（B）。 (A)DLL和Notch受体的结构;(B)DLLs激活Notch信号传导;(C)DLLs抑制Notch信号传导 但与其他Notch配体不同的是，目前的研究表明DLL3是一种抑制性Notch配体。DLL3定位于高尔基体，并在过表达时出现在细胞表面。DLL3不与Notch受体反式结合，但在顺式结合中使Notch信号失活。DLL3也通过细胞内滞留阻止Notch和/或DLL1在细胞表面的定位。 除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。例如，DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。 在SCLC中，DLL3与Notch1受体结合抑制Notch信号通路，进而下调HES1和HEY1的表达水平，促进了SCLC的发展；此外，DLL3/Notch2可增加CyclinD1和CyclinD3的表达，提示DLL3/Notch2可能通过上调细胞周期蛋白的表达水平来促进SCLC细胞的增殖。 吉满生物根据市场需求和研究现状，推出构建DLL3稳定过表达细胞系/抗体的服务（详细数据见文末），可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。 DLL3在研格局 靶向DLL3药物的类型多种多样，涉及单/双/三抗、ADC、CAR-T和CAR-NK疗法。但目前，全球范围内尚未有该靶点药物获批上市。 1 Rova-T 早在2016年，艾伯维就发现了DLL3的潜力，当年宣布以58亿美元的现金和股票交易和40亿美元里程碑付款的高价收购Stemcentrx，获得了Rova-T—一款靶向DLL3的ADC。不过，由于该项目后续发展不及预期，2018年底，艾伯维宣布停止了Rova-T III期TAHOE研究的患者招募。 因艾伯维Rova-T的失败，DLL3靶点一度陷入低迷，但安进Tarlatamab的进展似乎给该赛道带来了一丝希望。 2 Tarlatamab Tarlatamab（AMG 757，塔拉妥单抗）是一款靶向DLL3和CD3的潜在“first-in-class”双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）。作为一款BiTE，Tarlatamab可以将T细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。 Tarlatamab的获批是基于II 期临床 DeLLphi-301 研究结果。在I/II期研究中，Tarlatamab在既往接受过小细胞肺癌治疗的患者中表现出持久的抗癌活性和可控的安全性。 2024年5月，安进（Amgen）双特异性T细胞结合器（BiTE）Tarlatamab获美FDA加速批准，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。他们在接受化疗时或之后出现疾病进展。值得一提的是，Tarlatamab是目前首个获批用于治疗侵袭性肺癌的DLL3靶向双特异性T细胞接合剂疗法。 2025年1月6日，Amgen宣布英国MHRA已授予IMDYLLTRA®有条件上市许可，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）三线治疗。英国有条件上市许可是基于2期开放标签、多中心研究DeLLphi-301的结果，该研究评估了tarlatamab在接受过两线或多线既往治疗后失败的ES-SCLC患者中的疗效。试验结果显示，接受Imdylltra治疗的患者的总缓解率为40%，其中完全缓解率为2%，中位缓解持续时间为9.7个月。安进称，一项名为DeLLphi-304的3期试验目前正在进行中。 到了2024年，与DLL3相关的明星产品和管线，逐步将其推到了浪潮之上。而中国药企在这次“盛宴”中大放异彩。 2023年底，诺华以1亿美元预付款、超10亿美元的里程碑付款拿下了传奇生物DLL3 CAR-T疗法LB2102的全球权益，彼时LB2102正在美国开展I期临床。 2024年初，默沙东通过收购Harpoon Therapeutics获得了DLL3三抗MK-6070（HPN328），8月份就该药物的全球开发又与第一三共达成了合作。 2025年初，恒瑞与信达旗下连续2款出海国产DLL3 ADC的交易总额均超过了10亿美元，吸引更多目光聚焦在“DLL3”这一风口上。除恒瑞与信达外，再鼎医药的ZL-1310是首个公布临床数据的国产DLL3 ADC。 ZL-1310是一款靶向DLL3潜在的同类最优的新一代ADC。在2024年ENA大会上，公布了ZL-1310 全球 Ia 期让人惊艳的临床研究数据，至少接受过一次治疗后评估的患者客观缓解率ORR达到了74%，疾病控制率达到了90%，这对于小细胞肺癌来说，是一个历史性的突破。 总结 尽管这个赛道尚处于早期发展阶段，但从当下的竞争格局，再结合过去两年的交易趋势来看，不难推演出DLL3靶点未来的发展潜力。作为一个新兴的治疗靶点，DLL3有望在肿瘤免疫治疗领域开辟新的突破口。 产品列表 数据展示 GM-C12896  H_DLL3 HEK-293 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果 GM-C25970 H_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)稳定性验证结果 GM-C25971  Cynomolgus_DLL3 CHO-K1 Cell Line使用Anti-H_DLL3 hIgG1 Antibody(Rovalpituzumab)流式验证结果 联系我们 吉满生物助力药物研发，紧随前沿靶点资讯，储备几百株现货细胞，覆盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，截止当前已布局近300个热门靶向药靶点，1000余株细胞系，旨在助力、加速大分子早期研发，做到进口细胞的国产替代。同时可根据客户需求提供细胞系服务。 扫码咨询 扫码找现货

新年伊始，信达生物带来首个出海喜讯。 近日，信达生物与罗氏就新一代DLL3抗体偶联药物达成全球独家合作与许可协议。信达生物将IBI3009的全球开发、生产和商业化的独家权益授予罗氏，双方将共同负责该ADC候选药物的早期开发，后续临床开发将由罗氏负责。信达生物将获得10.8亿美元的交易总额（包括8000万美元首付款和最高达10亿美元的开发和商业化潜在里程碑付款，以及销售提成）。 就在前几日，恒瑞医药也就DLL3 ADC药物达成了一笔授权合作。恒瑞医药将SHR-4849的海外权益以超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。 DLL3是备受瞩目的肿瘤免疫治疗靶点，它在多种实体瘤中表达，尤其在80%的小细胞肺癌（SCLC）患者中高表达，而在正常组织中少量表达甚至不表达，这为靶向治疗提供了较好的解决方案。近几年来，围绕DLL3靶点的BD交易逐渐升温，其中不乏默沙东、诺华等这样的制药大厂重金出手进行战略布局。DLL3药物研发热情持续升温。 01 潜在同类最佳 信达生物表示，此次与罗氏达成合作伙伴关系，是依托罗氏在ADC领域的创新，来推进IBI3009在小细胞肺癌治疗领域的研发，为全球SCLC患者提供新的治疗选择，信达生物官网称IBI3009是一款潜在同类最佳的DLL3 ADC候选药物。 IBI3009是基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发。临床前数据显示，IBI3009在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。 2024年12月13日，信达生物在药物临床试验登记与信息公示平台上注册了IBI3009治疗小细胞肺癌、其他神经内分泌瘤的一期临床试验。根据注册信息，探索肿瘤DLL3、SLFN11表达水平与疗效之间的关系。参考公开资料，根据SWOG S1929研究的患者基线数据，SLFN11在ES-SCLC患者中阳性率约为79%。SCLC患者中SCLC-A亚型最多，存在SLFN11的双峰表达，DLL3也在SCLC-A中表达最高，可以作为候选治疗靶点。因此，信达选择SLFN11作为biomarker。 目前IBI3009已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成一期临床研究首例患者给药。 根据信达生物官网，公司还布局了DLL3/CD3双抗IBI115。 02 新治疗途径 小细胞肺癌是一种侵袭性、高级别的神经内分泌癌，每年占肺癌诊断13%–15%。小细胞肺癌患者预后较差，5年生存率从局限性疾病的27%到转移性疾病的3%不等。针对局限期SCLC，目前还是以手术切除、辅助放疗、辅助化疗作为常见疗法。针对广泛期SCLC，免疫治疗联用化疗方案是一线标准疗法；二线治疗将伊立替康、芦比替定等化疗方案作为标准疗法。 DLL3是Notch配体家族成员之一，在胚胎发育、神经系统发育以及细胞分化等过程中发挥着重要的调控作用。在肿瘤领域，DLL3在多种实体瘤中高度表达，特别在约80%的小细胞肺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、小细胞膀胱癌等神经内分泌来源的肿瘤细胞表面高度表达，且会被运输到细胞膜上，这使得该靶点成为一个理想的肿瘤治疗靶点。 目前已有多款DLL3靶向药物进入临床研究阶段，适应症主要是小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤。药物类型上包括双抗/三抗、ADC等疗法。临床进展最快的是安进公司的CD3/DLL3双特异性抗体Tarlatamab，已经获批上市；其余管线均在临床二期及之前。勃林格殷格翰的CD3/DLL3双抗、默沙东的CD3/DLL3/Albumin三抗、泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗进度较快。DLL3 ADC进度较快的有再鼎医药、张江生物、信达生物与百利天恒的产品，均已进入一期临床。 图1 部分DLL3靶向药物研发进展 图片来源：开源证券 1、安进Tarlatamab Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的潜在first-in-class双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），于2024年5月获FDA加速批准，用于治疗在铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期SCLC，这也是目前首个获批用于治疗SCLC的DLL3靶向TCE双抗。 支持Tarlatamab获批的关键性临床二期DeLLphi-301研究数据显示，Tarlatamab展现了卓越的治疗成效：近40%的试验参与者肿瘤显著缩小乃至完全消失即40%的客观缓解率（ORR），且平均缓解维持时间长达9.7个月。后来在2024年9月更新的DeLLphi-301研究结果中：接受Tarlatamab治疗后，共有72%的患者肿瘤出现缩小；疾病控制率（DCR）为70%。 Tarlatamab展示的关键临床数据及获批上市为小细胞肺癌患者带来了重要的治疗突破，特别是在传统疗法无效的情况下，为患者提供了新的治疗选择和希望。 2、再鼎医药ZL-1310 再鼎医药的ZL-1310是一款靶向DLL3的ADC候选药物，该药物采用拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物作为毒素，并选择蛋白酶可裂解三肽作为连接子，DAR值为8。该产品最早由宜联生物研发，2023年4月再鼎医药与宜联生物达成战略合作，获得ZL-1310后续全球所有的临床开发与商业化权益，目前该产品已进入临床一期阶段。 在2024ENA大会上，再鼎医药口头报道了ZL-1310全球1a期临床最新数据。此次临床试验包括25位患者的研究结果，其中19位患者的肿瘤结果可评估。有效性方面，至少接受过一次治疗后评估的患者ORR为74%（95%CI,48.8,90.9）；ZL-1310在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性；DLL3 H-Score评分大于5（范围：5至260）的患者均表现出肿瘤缓解。安全性方面，ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级，3级及以上TRAE约20%，在2.4mg/kg剂量组下观察到剂量限制性毒性（DLT）。 再鼎医药计划将ZL-1310推进一线/二线SCLC以及其他DLL3高表达肿瘤的临床试验。ZL-1310联合铂类药物与阿替利珠单抗治疗一线SCLC预计于2025年进入剂量递增临床试验阶段。 3、泽璟制药ZG006 注射用ZG006是泽璟制药及其子公司Gensun Biopharma通过其双/多特异性抗体研发平台开发的一种针对CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体。该产品已经获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。ZG006是全球第一个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），是全球同类首创分子形式。ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006目前国内处于三线SCLC的临床二期，美国已于2023年4月获批IND。 泽璟制药正在开展ZG006在晚期小细胞肺癌或神经内分泌癌患者中的耐受性、安全性、有效性和药代动力学的剂量递增和多队列扩展的1/2期临床研究，初步研究数据显示，在21例疗效可评估的小细胞肺癌受试者中，7例获得部分缓解（PR），5例疾病稳定（SD）且其中4例为缩小的SD。在接受ZG006 10 mg及更高剂量的9例SCLC受试者中，ORR约66.7%，DCR约8.9%。ZG006安全性整体优异，24例受试者中绝大多数治疗相关不良事件的严重程度为1级或2级。最常见的TRAE为发热、贫血和CRS，其中三级CRS仅1例。 03 重磅BD交易频出 从BD来看，DLL3领域重磅BD交易频出，制药大厂纷纷出手重金购买相关资产。据不完全统计，自2023年11月至今，就有8笔相关交易，其中超过10亿美元交易额的接近一半。默沙东、诺华、罗氏等MNC加速布局。 为缩小与跨国药企的差距，“创新药一哥”百济神州很早便布局DLL3领域，2019年百济神州与安进公司达成合作，通过license-in的方式引进了安进公司Tarlatamab。目前该药物在中国已经展开临床三期研究。 2016年，艾伯维以58亿美元的价格收购Stemcentrx管线中当时还处于二期临床的DLL3 ADC产品Rova-T，创下DLL3领域最大BD交易。该产品是最早进入临床的DLL3靶向药物，艾伯维公布的早期临床研究数据显示Rova-T总应答率只有18%，中位生存时间仅为5.8个月，比SCLC标准治疗方案仅多了1个月。在之后的临床研究中，Rova-T依然未能达到预期的治疗效果。于是艾伯维宣布停止所有Rova-T的开发。 诺华加速布局DLL3领域，分别以11.1亿美元与17.5亿美元总交易额引进传奇生物的DLL3 CAR-T与Mariana Oncology的DLL3靶向肽核药，持续布局DLL3领域相关产品。 默沙东在2024年1月以6.8亿美元的总股本价值收购Harpoon Therapeutics，本次收购的主要目的是将一款DLL3/CD3/Albumin三抗HPN328收入囊中。HPN328对患有前列腺神经内分泌肿瘤和其他神经内分泌肿瘤的患者的1/2期研究数据显示，在剂量优化组的疗效可评估患者中，SCLC中确认的ORR为50%(12/24)，其中1例完全缓解(CR)。 表1 DLL3领域重磅BD交易（单位：亿美元） 数据来源：药智数据、公开数据整理 注：数据截至2025年1月2日 04 结语 DLL3是肿瘤治疗领域备受瞩目的靶点，该靶点在小细胞肺癌等肿瘤细胞表面高度集中，为靶向治疗提供可能。虽然艾伯维首个DLL3 ADC药物Rova-T研发失败，但是峰回路转2024年安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab获批上市，再鼎医药的DLL3 ADC也初显锋芒，泽璟制药的CD3/DLL3/DLL3三抗早期研发数据疗效优异，信达生物和恒瑞医药的相关产品授权出海有望实现快速开发，DLL3靶向药物研发持续升温，有望为肿瘤患者带来新的治疗选择。 参考资料： 1、各公司官网 2、中信建投 3、开源证券 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦