The goal of this clinical trial is to test MGC018 in patients with relapsed or refractory Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer (ES-SCLC). The main question it aims to answer is:
• Does the administration of MGC018 achieve a clinically meaningful response rate of 25% in patients with relapsed or refractory ES-SCLC?
Participants enrolled in the trial will receive MGC018 through an intravenous (IV) infusion, every 28 days until disease progression or unacceptable toxicity. Tumor assessment will be done every 2 cycles (28 day cycles). Blood samples will be taken for biomarker analysis before treatment, on cycle 3 day 1, and at progression. A pretreatment biopsies will be done.

开始日期2024-04-15

申办/合作机构

Georgetown University Hospital

[+1]

NCT05551117 / Active, not recruiting临床2期

A Phase 2, Open-label, Study of Vobramitamab Duocarmazine in Participants With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer and Other Solid Tumors

Study CP-MGC018-03 is an open-label, two-part, Phase 2 study. Part 1 of the study will enroll participants with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with one prior androgen receptor axis-targeted therapy (ARAT). ARAT includes abiraterone, enzalutamide, or apalutamide. Participants may have received up to 1 prior docetaxel-containing regimen, but no other chemotherapy agents.
This part of the study will assess the efficacy and tolerability of vobramitamab duocarmazine (MGC018) in two experimental arms (2.0 mg/kg every 4 weeks [Q4W] and 2.7 mg/kg Q4W) . Approximately 100 participants will be randomized 1:1.
Part 2 of the study will enroll participants with locally advanced or metastatic squamous cell carcinoma (SCC) of the anus, melanoma, head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), squamous non-small cell lung carcinoma (NSCLC), and small cell lung carcinoma (SCLC). Participants must have progressive following at least 1 prior line of standard chemotherapy for advanced or metastatic disease. Participants will receive vobramitamab docarmazine at a dose of 2.7 mg/kg every 4 weeks. Up to 200 participants may be enrolled in Part 2.
In both parts, vobramitamab duocarmazine will be administered intravenously (IV) in clinic on Day 1 of each 4-week cycle. Vobramitamab duocarmazine will be administered for up to 26 cycles, approximately 2 years, until criteria for treatment discontinuation are met. Participants will undergo regular testing for signs of disease progression using computed tomography (CT) scans, magnetic resonance imaging (MRI), bone scans, and prostate-specific antigen (PSA) blood tests. Routine examinations and blood tests will be performed and evaluated by the study doctor.

开始日期2023-06-13

申办/合作机构

MacroGenics, Inc.

NCT05293496 / Recruiting临床1期

A Phase 1/1b Dose Escalation and Cohort Expansion Study of MGC018 in Combination With Checkpoint Inhibitor in Participants With Advanced Solid Tumors

Study CP-MGC018-02 is a study of vobramitamab duocarmazine (MGC018) in combination with lorigerlimab (MGD019). The study is designed to characterize safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), immunogenicity, pharmacodynamics, and preliminary antitumor activity. Participants with relapsed or refractory, unresectable, locally advanced or metastatic solid tumors including, but not limited to, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), melanoma, pancreatic cancer, hepatocellular carcinoma (HCC), ovarian cancer, and renal cell carcinoma (RCC) will be enrolled.
Vobramitamab duocarmazine and lorigerlimab are administered separately on Day 1 of every 4-week (28-day) cycle at the assigned dose for each cohort. Participants who do not meet criteria for study drug discontinuation may receive study drugs for up to 2 years.
Tumor assessments are performed every 8 weeks (± 7 days) for the initial 6 months on study drugs, then every 12 weeks (± 21 days) until progressive disease (PD).
Participants will be followed for safety throughout the study. .

开始日期2022-04-19

申办/合作机构

MacroGenics, Inc.

100 项与 vobramitamab duocarmazine 相关的临床结果

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100 项与 vobramitamab duocarmazine 相关的转化医学

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100 项与 vobramitamab duocarmazine 相关的专利（医药）

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项与 vobramitamab duocarmazine 相关的文献（医药）

2023-09-01·Journal for immunotherapy of cancer

Antitumor activity of the investigational B7-H3 antibody-drug conjugate, vobramitamab duocarmazine, in preclinical models of neuroblastoma.

Article

作者: Bonvini, Ezio ; Bensa, Veronica ; Giusto, Elena ; Cilli, Michele ; Corrias, Maria Valeria ; Ciampi, Eleonora ; Calarco, Enzo ; Loo, Derik ; Brignole, Chiara ; Perri, Patrizia ; Pastorino, Fabio ; Ponzoni, Mirco ; Astigiano, Simonetta

INTRODUCTION:

B7-H3 is a potential target for pediatric cancers, including neuroblastoma (NB). Vobramitamab duocarmazine (also referred to as MGC018 and herein referred to as vobra duo) is an investigational duocarmycin-based antibody-drug conjugate (ADC) directed against the B7-H3 antigen. It is composed of an anti-B7-H3 humanized IgG1/kappa monoclonal antibody chemically conjugated through a cleavable valine-citrulline linker to a duocarmycin-hydroxybenzamide azaindole (vc-seco-DUBA). Vobra duo has shown preliminary clinical activity in B7-H3-expressing tumors.

METHODS:

B7-H3 expression was evaluated by flow-cytometry in a panel of human NB cell lines. Cytotoxicity was evaluated in monolayer and in multicellular tumor spheroid (MCTS) models by the water-soluble tetrazolium salt,MTS, proliferation assay and Cell Titer Glo 3D cell viability assay, respectively. Apoptotic cell death was investigated by annexin V staining. Orthotopic, pseudometastatic, and resected mouse NB models were developed to mimic disease conditions related to primary tumor growth, metastases, and circulating tumor cells with minimal residual disease, respectively.

RESULTS:

All human NB cell lines expressed cell surface B7-H3 in a unimodal fashion. Vobra duo was cytotoxic in a dose-dependent and time-dependent manner against all cell lines (IC50 range 5.1-53.9 ng/mL) and NB MCTS (IC50 range 17.8-364 ng/mL). Vobra duo was inactive against a murine NB cell line (NX-S2) that did not express human B7-H3; however, NX-S2 cells were killed in the presence of vobra duo when co-cultured with human B7-H3-expressing cells, demonstrating bystander activity. In orthotopic and pseudometastatic mouse models, weekly intravenous treatments with 1 mg/kg vobra duo for 3 weeks delayed tumor growth compared with animals treated with an irrelevant (anti-CD20) duocarmycin-ADC. Vobra duo treatment for 4 weeks further increased survival in both orthotopic and resected NB models. Vobra duo compared favorably to TOpotecan-TEMozolomide (TOTEM), the standard-of-care therapy for NB relapsed disease, with tumor relapse delayed or arrested by two or three repeated 4-week vobra duo treatments, respectively. Further increased survival was observed in mice treated with vobra duo in combination with TOTEM. Vobra duo treatment was not associated with body weight loss, hematological toxicity, or clinical chemistry abnormalities.

CONCLUSION:

Vobra duo exerts relevant antitumor activity in preclinical B7-H3-expressing NB models and represents a potential candidate for clinical translation.

2021-01-01·Biochemical pharmacology2区 · 医学

B7-H3 augments the pro-angiogenic function of tumor-associated macrophages and acts as a novel adjuvant target for triple-negative breast cancer therapy

2区 · 医学

Article

作者: Song, Yue ; Yang, Nanfei ; Bei, Yuncheng ; Cheng, Nan ; Zhang, Wenlong ; Zhang, Weijie ; Shen, Pingping ; Shu, Yuxin ; Xu, Lizhi ; Bai, Xuexia

B7-H3 is an immune checkpoint molecule from the B7 superfamily. It has been widely studied in tumor immune evasion in certain types of cancer. In our preliminary study, we found that B7-H3 is specifically enriched in tumor-associated macrophages (TAMs) in triple-negative breast cancer (TNBC) patients and strongly correlated with poor clinical prognosis. However, the role of B7-H3 in breast cancer remains elusive. Our current study aims to explore the potential of B7-H3 as a novel target in TNBC therapy. Here, we demonstrated that B7-H3 enriched on TAMs is tightly correlated with TNBC clinical progression. B7-H3^high TAMs exhibit great pro-metastatic and immunosuppressive functions by intriguing extracellular matrix (ECM) reconstruction and tumor angiogenesis, therefore helping tumor cell dissemination and dampening T-cell infiltration in tumor microenvironment (TME). Importantly, targeting blockade of B7-H3 by anti-B7-H3 antibody improves the tumor vasculature disorder, thereby enhancing chemotherapy and PD-1 therapy efficacy. In conclusion, our study establishes the correlation between B7-H3^high TAMs and TNBC progression for the first time. By exploring the possibility of targeting B7-H3 expressed in both tumor cells and TAMs, we suggest that B7-H3 could be a promising target in clinical TNBC treatment.

2020-11-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

Preclinical Development of MGC018, a Duocarmycin-based Antibody–drug Conjugate Targeting B7-H3 for Solid Cancer

2区 · 医学

Article

作者: Loo, Deryk ; Moore, Paul A. ; Koenig, Scott ; Huang, Ling ; Li, Ying ; Li, Pam ; Ciccarone, Valentina ; Tamura, James ; Chen, Francine Z. ; Gaynutdinov, Timur ; Sharma, Sharad ; Yee-Toy, Nicholas C. ; Chiechi, Michael ; De Costa, Anushka ; Hotaling, Tim E. ; Son, Thomas ; Hooley, Jeff ; Brown, Jennifer G. ; Gorlatov, Sergey ; Barat, Bhaswati ; Chen, Yan ; Li, Hua ; Wolff, Christina R. ; Easton, Ann ; Scribner, Juniper A. ; Bonvini, Ezio

Abstract:

B7-H3, also referred to as CD276, is a member of the B7 family of immune regulatory proteins. B7-H3 is overexpressed on many solid cancers, including prostate cancer, renal cell carcinoma, melanoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, non–small cell lung cancer, and breast cancer. Overexpression of B7-H3 is associated with disease severity, risk of recurrence and reduced survival. In this article, we report the preclinical development of MGC018, an antibody–drug conjugate targeted against B7-H3. MGC018 is comprised of the cleavable linker-duocarmycin payload, valine-citrulline-seco duocarmycin hydroxybenzamide azaindole (vc-seco-DUBA), conjugated to an anti-B7-H3 humanized IgG1/kappa mAb through reduced interchain disulfides, with an average drug-to-antibody ratio of approximately 2.7. MGC018 exhibited cytotoxicity toward B7-H3–positive human tumor cell lines, and exhibited bystander killing of target-negative tumor cells when cocultured with B7-H3–positive tumor cells. MGC018 displayed potent antitumor activity in preclinical tumor models of breast, ovarian, and lung cancer, as well as melanoma. In addition, antitumor activity was observed toward patient-derived xenograft models of breast, prostate, and head and neck cancer displaying heterogeneous expression of B7-H3. Importantly, MGC018 exhibited a favorable pharmacokinetic and safety profile in cynomolgus monkeys following repeat-dose administration. The antitumor activity observed preclinically with MGC018, together with the positive safety profile, provides evidence of a potentially favorable therapeutic index and supports the continued development of MGC018 for the treatment of solid cancers.

项与 vobramitamab duocarmazine 相关的新闻（医药）

15 小时之前

·同写意

大热ADC摔了一跤

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！近日，备受关注的HER3 ADC接连遭遇挫折：先是宜联生物/BioNTech的YL202/BNT326一期临床被FDA要求暂停，接着默沙东/第一三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生产设施问题被FDA延迟批准上市。不过，FDA并未对HER3-DXd的有效性和安全性提出异议，意味着整改好生产问题后，HER3-DXd仍将有望成为全球首款HER3 ADC药物。尽管新型ADC药物在临床试验中不时遭遇挫折，但以HER3为代表的广谱抗癌靶点，仍具备巨大的市场潜力。 1 HER3靶点的双刃剑属性 HER3与HER2属于同一家族，其中HER2是知名的广谱抗癌靶点，诞生了多款重磅炸弹药物，包括靶向HER2的曲妥珠单抗、第一三共的HER2 ADC药物Enhertu（DS-8201）。但由于HER2 ADC市场竞争激烈，全球药企都在寻求其他广谱抗癌靶点，最好是与明星靶点同类或功能近似。HER3自然成为热门布局方向。然而，HER3靶点却具备双刃剑属性。 HER3是潜在广谱抗癌靶点，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种实体瘤中高表达，且与疾病进展、预后不良以及对EGFR、HER2靶向治疗的耐药性密切相关。由此，HER3 ADC频频发生重磅BD交易：2023年10月，BioNTech斥资超10亿美元与宜联生物合作开发新一代的HER3 ADC药物，默沙东则与第一三共达成220亿美元的全球合作，共同开发HER3-DXd等3款ADC新药。同年12月，百利天恒就EGFR/HER3双抗ADC药物BL-B01D1与BMS达成最高84亿美元的合作，并创下了国产创新药海外授权新纪录。可BD大热的背后，却是HER3靶向疗法研发的困难重重。在过去30多年里，无论是靶向HER3的单抗还是双抗，都未能成药。例如，第一三共的Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3单抗，皆因疗效不佳或安全性问题被终止研究；EGFR/HER3双抗Duligotuzumab、HER2/HER3双抗MM-111的临床开发也未能成功。归其原因，在于HER3几乎不具有胞内酪氨酸激酶活性，且激酶活性非常弱，使得直接针对HER3的单抗或双抗在疗效上受到限制。再加上，HER3与配体的结合力相对较低，增加了药物设计的难度，从而导致临床试验失败率高。不过，HER3无法成药的历史，或将被具有独特作用机制的ADC药物改写。 ADC药物由抗体、连接子和细胞毒素三部分组成，其独特之处在于：通过其抗体部分特异性地结合HER3，但并不完全依赖于HER3的激酶活性来发挥作用，而且有效载荷（毒素）的释放和细胞毒作用也不需要依赖HER3，就能发挥有效的抗肿瘤作用、引发旁观者效应。另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的内化速度，更有利于ADC药物在肿瘤细胞内发挥药效，提高治疗效果。 2 HER3 ADC的挑战随着HER3 ADC药物在实体瘤的治疗潜力得到证实，不少药企纷纷布局。据中信建投研报披露，截至今年3月14日，国内共有17款HER3为靶点的ADC药物，其中5款已进入临床阶段，包括恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）等。全球进度最快的是第一三共/默沙东的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），尽管因生产问题被FDA延迟批准上市，仍有望拿下全球首款HER3 ADC药物。作为第一三共继DS-8201、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潜在重磅药物，HER3-DXd的治疗潜力备受关注。 HER3-DXd的抗体部分为HER3单抗Patritumab，载荷与DS-8201相同，都是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（deruxtecan），并通过经典的马来酰亚胺-GGFG接头连接组成，DAR值为8。 HER3-DXd的上市申请是基于关键II期临床试验HERTHENA-Lung01的研究结果：在225例接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治疗的EGFR-TKI和铂类化疗后进展的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，ORR为29.8%，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月。另外，HER3-DXd针对3代EGFR-TKI治疗后耐药的患者也有相似的临床结果：ORR为29.2%，中位PFS、中位OS分别为5.5个月、11.9个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药市场广阔，是MNC巨头必争的大金矿，这也是默沙东重金押注的重要原因。安全性方面，4级以上TEAE发生率为28.9%，主要为血液相关不良事件，极少数患者发生间质性肺病（ILD），总体安全性可控，仅有7.1%治疗中出现的不良事件TEAE导致终止治疗。 HER3-DXd关键性II期研究HERTHENA-Lung01结果；（图源：Biotech前瞻）不过，虽然FDA未对HER3-DXd的有效性和安全性提出异议，但安全性仍有待提高。这也是HER3 ADC药物的研发挑战。此次FDA之所以会要求BioNTech/宜联生物暂停YL202/BNT326的Ⅰ期试验，主要是担忧：在较高剂量下，可能会使人类受试者面临不合理和重大的疾病或伤害风险。根据宜联生物在2024 ASCO会议上公布的I期临床数据，截至今年4月16日，共入组55人（非小细胞肺癌40人，乳腺癌15人），结果显示：全部剂量下共51例可评估病例，ORR为42.3%，DCR为94.2%，mPFS为6个月，mDOR为5.8个月；其中3.0mg/kg剂量组ORR为60%，DCR为100%。尽管YL202有望展现出BIC潜质，但在安全性方面：5.5mg/kg剂量组出现一例DLT事件（三级粒缺伴发热），4.0mg/kg和5.5mg/kg剂量组分别出现2例（中性粒和血细胞减少）和1例受试者死亡（新冠感染后间质性肺炎）。基于此数据，BioNTech/宜联生物后续或许将重点开发4.0mg/kg以下剂量的临床试验。 3 新型ADC药物：机会与风险并存尽管HER3 ADC药物仍有待改进，但相比频繁折戟的单抗和双抗，已经取得突破性进展。当前，围绕HER3靶点的国产ADC药物正在摩拳擦掌，包括恒瑞医药SHR-A2009、信达生物IBI133、映恩生物DB-1310，以及涉及HER3靶点的双抗药物，包括百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3双抗ADC）、康宁杰瑞JSKN016（HER3/TROP2双抗ADC）。其中，已有一些药物公布了积极的临床数据。据I期研究结果显示，SHR-A2009针对NSCLC患者的ORR为30%，DCR为76.7%，中位DoR为7个月（94.4%EGFR突变；80.6%患者对3代EGFR-TKI耐药）；BL-B01D1针对38例经过多次治疗（其中34例曾接受第三代EGFR-TKI治疗）的EGFR突变阳性NSCLC患者，ORR为63.2%，DCR为89.5%。除HER3 ADC外，还有不少新型ADC药物展现出巨大的商业价值，涉及TROP2、Claudin18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4、FRα等靶点。例如，2020年，吉利德斥资210亿美元收购Immunomedics，拿下了全球首款TROP2 ADC药物Trodelvy；2023年，辉瑞豪掷430亿美元收购Seagen，后者已获批上市的ADC药物Adcetris、Padcev、Tivdak分别靶向CD30、Nectin-4、TF，无一重样，同年艾伯维也以101亿美元收购ImmunoGen，获得了全球首创的FRα ADC药物Elahere。 Claudin18.2作为广谱抗癌靶点，高度表达于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多个实体瘤中，也是必争之地。据统计，目前已有5项国产Claudin18.2 ADC实现BD交易，包括礼新医药LM-302、科伦博泰SKB315、石药集团SYSA1801、康诺亚/乐普生物CMG901、恒瑞医药SHR-A1904，潜在总交易额合计超过50亿美元。其中，信达生物、康诺亚和礼新医药的Claudin18.2 ADC已进入III期临床。此外，B7-H3和B7-H4靶点也受到MNC巨头的青睐。 2023年10月，默沙东斥资220亿美元与第一三共达成3款ADC新药合作，其中除HER3靶点外，还有靶向B7-H3和CDH6的ADC药物；同年10月、12月，翰森制药分别将B7-H4 ADC药物HS-20089、B7-H3 ADC药物HS-20093授予葛兰素史克（GSK），合计潜在交易总额超过30亿美元。当然，新型ADC药物走的都是前人没走过的路，必定会遇到研发风险。例如，吉利德的TROP2 ADC药物Trodelvy，今年已接连在非小细胞肺癌、尿路上皮癌和膀胱癌适应症研发失败，而竞争对手科伦博泰/默沙东的SKB264/MK2870有望展现出BIC潜质，且默沙东已启动了9项全球III期临床，意在竞争中抢占优势。另外，MacroGenics的B7H3 ADC新药Vobramitamab Duocarmazine，在针对前列腺癌患者的II期临床TAMARACK研究中出现5例患者死亡，导致股价暴跌近80%。结语：归根结底，新药研发本就是福祸相依，机会与风险并存。可即便新型ADC药物不定期爆出临床失利的消息，仍不会阻挡全球药企持续探索的脚步，尤其对于HER3、TROP2等广谱抗癌靶点，更是必须拿下的“金矿”。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

抗体药物偶联物临床1期临床2期申请上市上市批准

2024-06-20

·医药魔方

ADC靶点创新：失败是成功的阶梯

PD-(L)1药物的成功让我们领略了免疫治疗的优势，也燃起业界对各类免疫新靶点的挖掘与开发热情，大家都在期待下一个能够改写肿瘤治疗格局的新靶点出现。然而现实很骨感，PD-(L)1这种现象级的靶点似乎可遇不可求，众多被寄予深厚希望的新靶点在临床开发中都磕磕绊绊。近些年，前沿技术的创新突破在一定程度上弥补了靶点稀缺的遗憾，让一些成功的经典老靶点或不可成药靶点得以进一步释放成药的价值，包括近些年如火如荼的药物偶联技术也为不少靶点的创新药物开发打开了思路。近期，又有针对B7-H3、HER3等新靶点的ADC药物开发因为安全性问题遭遇失利，体现出新药研发的高度不确定性，也让我们思考竞争门槛日益抬高的ADC药物开发如何实现更高层次的创新突破？挑战与机遇并存 B7-H3是一种I型跨膜蛋白，归属于靶点界的名门望族--B7蛋白家族。该家族聚集着不少免疫治疗热门靶点，PD-L1就是其中一员。B7-H3在多种肿瘤（包括肺癌、头颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等）过表达，与疾病进展和不良预后相关，因此被认为是肿瘤免疫治疗的潜力靶点。从结果来看，这一新型靶标的开发并不尽如人意。尤其是B7-H3领域先行者MacroGenics尝试单抗、双抗、ADC等不同药物类型却无一例外没有抵住安全性考验纷纷落败后，B7-H3的开发前景也因此蒙上了一层阴影。 MGC018是MacroGenics开发的一款以人源化B7-H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的新型ADC，其DAR值约为2.7。尽管在针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的II期临床疗效十分明显，有超过一半的患者PSA水平降低50%以上，2mg/kg与2.7mg/kg剂量组客观缓解率（ORR）分别为24.4%、43.8%，疾病控制率（DCR）分别达91.1%、87.5%，但随着而来的是令人担忧和质疑的安全硬伤。今年5月，MGC018因安全性问题遭受打击，该II期研究报告了5例死亡事件。其中，2mg/kg剂量组出现1例急性心肌梗死（研究者认为与药物无关）；2.7mg/kg剂量组聚集了最多的死亡人数，1例心脏骤停（研究者认为与药物无关），2例为肺炎，1例为胸腔积液导致的死亡。值得一提的是，MGC018的安全问题在I期临床中就已显端倪，当时有超过50%的患者经历了3级以上不良事件，甚至有2例患者死亡，1例原因不明，另1例由SARS-CoV-2引起。而且，随着剂量的递增，MGC018的安全风险越高，因此II期研究剂量就敲定为3mg/kg。但后续结果反馈来看，即便剂量调整，MGC018也难逆安全劣势。同样的境况也发生在HER3 ADC新药开发上。就在前两天，由宜联生物和BioNTech合作开发的HER3 ADC药物YL202（BNT326）首次人体I期临床因安全性问题遭FDA部分暂停。FDA表达了对YL202安全性的担忧，即在较高剂量下，YL202可能会使受试者面临不合理的重大疾病或伤害风险。 HER3在多种肿瘤中存在过度表达，其高表达与肿瘤的发生、发展以及患者的预后都密切相关。不过，由于HER3本身结合力较低，并不具备如同HER2等其他家族成员的内在激酶活性，同时也没有能够反映出患者HER3激活与否的合适的Biomarker等因素为该靶点药物开发带来重重挑战，这也预示了HER3坎坷的开发历程。此前，多家制药巨头和生物技术公司，如阿斯利康、罗氏、诺华、葛兰素史克以及再生元等，都在HER3抗体或小分子药物的研发中遭遇过挫折，迄今为止未有针对HER3的靶向药物获批上市。几经沉浮后，ADC燃起了HER3药物开发新曙光。第一三共/默沙东共同开发的HER3-DXd以一项关键性II期HERTHENA-Lung01研究成功出线，其对EGFR TKI治疗后耐药的多种机制表现了临床潜力，例如奥希替尼治疗继发的EGFR C797S等EGFR依赖性耐药机制，以及非EGFR依赖性机制和其他未知突变。除了疗效显著，总体可控的安全性能优势是HER3-DXd率先走通HER3药物研发路径的重要因素。不止B7-H3、HER3，2023年7月一款靶向CD19的ADC药物Zynlonta也因为安全事故：研究出现了12例严重安全事件，企业方自愿暂停了患者入组......由此可见，安全性能是检验ADC药物开发成功与否的试金石。尽管ADC技术为新靶点研发打开了想象空间，但也并非具备广泛适配的能力。当然，少数产品的研发失利并不会影响整个靶点赛道的走向。以B7-H3为例，尽管开发难度大，且尚无产品上市，开发前景极具不确定性，其全球在研项目数量却并未收紧信号，反而逐渐扩张。根据医药魔方数据库，全球共有106个B7-H3在研项目，较3年前增加了近3倍，其中约28%的药物类型是ADC，映射出业内对这种modality的看好。在交易合作方面，B7-H3也是一大热门靶标。去年12月，GSK还引进了由翰森制药开发的靶向B7-H3的ADC在研药物HS-20093，首付款高达1.85亿美元。创新之路，道阻且长不可否认，作为现阶段炙手可热的技术赛道，ADC已经发展到较高的水平，领拓者也建立了较高的竞争壁垒，这对后来者而言，不管是追随或者超越，竞争门槛无疑不在增高。在此现状下，企业都是如何创新的，怎样才能再次实现突破？根据医药魔方数据库，全球共有950个处于活跃状态的ADC在研项目，其中近70%为临床前开发阶段，意味着大量积蓄的创新力量有待释放。总体而言，ADC药物主要还是基于组成元件靶点、抗体、Linker和载荷分别进行创新探索。例如，在靶点选择上，除了一些包括HER2、TROP2、EGFR、c-Met、CLDN18.2等成熟靶点，这些在研产品管线的靶点呈现多元化发展趋势，企业更加青睐开发难度高但治疗潜力大的新靶点或者没有可成药性的靶点。当前，大多ADC都是瞄准能够特异性识别肿瘤高表达抗原而在正常细胞低表达的靶点开发；也有一部分已经升级技术路线，尝试融入抗体前药偶联药物（PDC）设计理念，以实现肿瘤微环境选择性激活，提升疗效并改善安全性能；另一种开发思路则是双抗ADC，它可以增强ADC向肿瘤细胞靶向递送细胞毒载荷的能力，从而降低不良反应。而Linker的创新主要侧重保障与载荷、抗体特异性结合的稳固性，包括采用定点偶联、非天然氨基酸偶联、点击化学等技术形成更稳固的共价偶联，避免提前释放导致的毒性问题，降低脱靶效应。载荷部分，包括采用免疫激活、蛋白降解等创新机制的载荷，或者同一单抗连接两种毒素等创新理念等，提高抗肿瘤活性。此前，发表于Nature Reviews Clinical Oncology杂志上的一篇综述重点介绍了下一代ADC的新兴形式，包括双抗ADC、条件激活型抗体前药偶联物（PDC）、免疫刺激ADC（ISAC）、蛋白质降解ADC和双药ADC。来源：Nature Reviews Clinical Oncology 疗效和安全性的平衡是ADC药物开发面临的重要挑战。综合来看，无论是哪一元件的创新探索都是为了尽可能提高疗效且保证产品安全可控而给出的解题思路。不过，这些前沿的技术创新探索仍处于早期研究，还有待临床的概念验证。当然，这种无人区的探索代价肯定是非常高的，因此也出现了很多失败案例，譬如前文关于B7-H3、HER3靶点开发的失利情况，这些也只是整个技术赛道的一个缩影。就在上月，一款免疫激动ADC（ISAC）BDC-1001因初步研究结果不达预期，被暂停开发；更早一些，免疫合成STING激动型ADC候选药物XMT-2056由于I期临床试验出现治疗相关的5级（致命）严重不良事件（SAE），一度陷入临床暂停的困境。其实，当前ADC药物取得的成功，更多还是建立在包括HER2等成熟靶点的不断挖掘以及技术路线的升级上，但是ADC的未来显然不能只停留于此，还要继续往前创新。先驱者的失意经历虽败犹荣，对于创新靶点或者技术理念的失利情况，既要感受到新药研发的不确定性，也需要对这种失败有更多包容性。随着研发力量趋于更多新靶点、新机制的探索，相信ADC药物开发会赢来更多的发展可能性。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

抗体药物偶联物临床结果免疫疗法

2024-06-10

·行舟Drug

ADC药物的那些靶点……

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。表：部分HER2 ADC药物图片早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗）适应症：急性粒细胞白血病（AML）研发公司：辉瑞构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin）构成抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子，由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。图片 CD79b靶向ADC药物作用过程靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola）连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。 TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。点击关注小白学药 CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。 FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

抗体药物偶联物

100 项与 vobramitamab duocarmazine 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
去势抵抗性前列腺癌	临床3期	美国	MacroGenics, Inc.	2022-07-11
黑色素瘤	临床3期	美国	MacroGenics, Inc.	2022-07-11
非小细胞肺癌	临床3期	美国	MacroGenics, Inc.	2022-07-11
广泛期小细胞肺癌	临床2期	美国	MacroGenics, Inc.	2024-04-15
肛门肿瘤	临床2期	美国	MacroGenics, Inc.	2023-06-13
肛门肿瘤	临床2期	澳大利亚	MacroGenics, Inc.	2023-06-13
肛门肿瘤	临床2期	比利时	MacroGenics, Inc.	2023-06-13
肛门肿瘤	临床2期	法国	MacroGenics, Inc.	2023-06-13
肛门肿瘤	临床2期	意大利	MacroGenics, Inc.	2023-06-13
肛门肿瘤	临床2期	波兰	MacroGenics, Inc.	2023-06-13

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05551117 (Tamarack, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	176	Vobramitamab duocarmazine (vobra duo) 2.0 mg/kg q4W	蓋窪醖窪鏇鹹範網艱鬱(鬱鏇鬱遞構鹹艱鹽願淵) = 簾壓獵衊夢齋窪鹹餘衊夢鬱範壓窪遞襯艱壓積 (獵網構構繭鑰夢網衊鹹 ) 更多	积极	2024-05-09
NCT05551117 (Tamarack, GlobeNewswire) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	176	Vobramitamab duocarmazine (vobra duo) 2.7 mg/kg q4W	蓋窪醖窪鏇鹹範網艱鬱(鬱鏇鬱遞構鹹艱鹽願淵) = 蓋製鬱艱築願製壓廠願夢鬱範壓窪遞襯艱壓積 (獵網構構繭鑰夢網衊鹹 ) 更多	积极	2024-05-09
NCT05551117 (TAMARACK, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	177	Vobra duo 2.0 mg/kg	淵繭鹽觸遞鬱範膚鏇衊(衊鬱襯淵餘衊餘鬱鑰壓) = 糧齋壓鹹範蓋鏇範齋製鏇願衊觸襯選鑰齋鏇觸 (觸範鑰淵廠範艱淵糧顧 ) 更多	积极	2024-04-03
NCT05551117 (TAMARACK, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	177	Vobra duo 2.7 mg/kg	淵繭鹽觸遞鬱範膚鏇衊(衊鬱襯淵餘衊餘鬱鑰壓) = 顧憲夢選衊鬱鑰觸繭醖鏇願衊觸襯選鑰齋鏇觸 (觸範鑰淵廠範艱淵糧顧 ) 更多	积极	2024-04-03
NCT03729596 (MGC018, ESMO2021)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	49	MGC018 3 mg/kg IV	積願繭夢鹹鏇膚淵鑰餘(淵衊鑰齋鑰糧築醖齋繭) = 膚壓獵窪糧餘積鏇憲鹽顧壓鹽選觸製淵壓願積 (衊壓構淵廠鏇繭繭壓襯 )	-	2021-09-16
NCT03729596 (ASCO2021) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	29	MGC018	壓衊觸觸夢壓壓網淵淵(蓋觸醖廠繭遞廠繭廠膚) = 襯淵艱網齋顧艱壓壓壓獵積醖鬱築願廠糧餘衊 (觸膚構築築顧網觸構簾 ) 更多	积极	2021-05-28