CEACAM5

后 PD-1 时代，信达生物开始持续在抗体偶联药物（ADC）领域发力。 2024 年，信达生物共有 8 款 1 类新药首次获批临床，其中 6 款属于 ADC。进入 2025 年，信达生物成功「牵手」罗氏，合作推进 DLL3 靶向 ADC  产品 IBI3009 的开发和商业化，交易总金额高达 10.8 亿美元。 从新药密集进入临床到核心产品重磅出海，接连不断的消息，无疑是对信达生物 ADC 创新实力的最佳肯定，同时也体现了信达逐鹿全球 ADC 市场的勃勃雄心。 根据 JPM 大会报告，截至目前，信达已有 8 个 ADC 候选药物进入临床研究，在国内仅次于宜联生物（10 款）、科伦博泰（9款）和百利天恒（9款）。放眼全球，信达的临床 ADC 产品数量也是属于第一梯队的。据统计，ADC 明星企业第一三共进入临床阶段的 ADC 产品也才只有 8 款。 本文将简要分析信达生物的 ADC 管线布局，仅供参考。 靶点布局全面 公开资料显示，信达生物已经建立起全面且丰富的肿瘤 ADC 临床管线，不仅涵盖 HER2、TROP2 等成熟靶点，还差异化布局了 B7H3、CLDN-18.2 、DLL3、HER3 等新兴靶点。 其中 IBI343（CLDN-18.2 ADC）是信达管线中进展最快的 ADC 产品，在全球范围内也处于领先位置，已推进至 III 期临床阶段。IBI354（HER2 ADC）紧随其后，即将开展 III 期临床研究。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT IBI343 是信达基于 Synaffix 公司 ADC 技术平台开发的一款创新定点偶联 TOPO1i CLDN18.2 ADC，具有高稳定性和强杀伤作用，凭借优秀的早期临床数据，曾先后获 CDE 突破性疗法认定（胃癌、胰腺癌）和 FDA 快速通道资格（胰腺癌）。该产品正在胃癌、胆道癌、胰腺癌等多种癌种中开展临床研究，其中胃癌适应症已进展到关键 III 期临床阶段。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT Insight 数据库显示，目前全球在研的 CLDN18.2 ADC 有 21 款，但尚无产品斩获监管批准。如果进展顺利的话，IBI343 有望成为全球首个开启商业化征程的 CLDN18.2 ADC。 其实早前，信达管线中还有 1 款 CEACAM5 ADC（IBI126）已进入 III 期临床。该产品是信达 2022 年 8 月从赛诺菲引进的，由 CEACAM5 单抗、可裂解连接子和强效细胞毒素 DM4 组成。2023 年 12 月，由于临床失利，赛诺菲宣布终止 IBI126 全球临床开发计划，随后信达也主动终止了其联合信迪利单抗治疗非小细胞肺癌的临床研究（CTR20231237）。 不过，Insight 数据库显示，2024 年 7 月，赛诺菲更新了 IBI126 治疗乳腺癌的 II 期临床研究进度。未来，这款产品究竟是销声匿迹，还是逆风翻盘，尚需要时间来证明。 与 IBI343 不同，IBI354 是信达基于专有的创新 Topo1i ADC 技术平台 SoloTx 开发的一款 HER2 ADC，铂耐药卵巢癌适应症的 III 期临床试验正在筹备中。已有的研究数据表明，与同类产品相比，IBI354 在 HER2 阳性妇科肿瘤中具有卓越的疗效和安全性。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 信达管线中其他 ADC 产品目前尚处于早期临床阶段。这些产品均是由信达自主开发而成的。其中 IBI3009（DLL3 ADC）、 IBI301（B7-H3/EGFR ADC）和IBI305（EGFR/HER3 ADC）进度在同类产品中全球领先。今年年初，IBI3009 更是成功获得罗氏青睐，为信达带来了不菲的收入。 剑指双抗 ADC 与传统 ADC 相比，双抗 ADC 同时结合 2 个靶点，不仅可以增强特异性，提升治疗效果，还能够克服单靶点表达下降带来的耐药性问题。这些优势使得双抗 ADC 成为下一代 ADC 技术的新选择。 信达公开表示，要充分发挥「IO+ADC」双强优势，着眼下一代全球创新，双抗 ADC 便是其创新升级的重要一环。 为此，信达结合世界领先的抗体工程和多套差异化的连接子-毒素技术，打造了具有高度竞争力的双毒素（dual-payload）ADC 技术平台 DuetTx。基于该平台开发的产品对 Dxd 耐药的肿瘤有效。 来源：信达 JPM 大会演讲 PPT 目前，信达有 2 款双抗 ADC 处于临床阶段，分别为 IBI301 和 IBI3005。2025 年，信达还将有 2 款双抗 ADC 进入临床。 IBI3001 是一款同时靶向 EGFR 和 B7-H3 的双特异性 ADC。临床前研究显示，IBI3001 在多个实体瘤的体内外模型中，都显示出了强效的肿瘤杀伤效果，且具有高耐受性，治疗窗口高达 40 倍。IBI3005 则是一款靶向 EGFR/HER3 的双抗 ADC，目前正在国内外开展针对实体肿瘤患者的 I 期临床研究。 信达对于重要靶点几乎是全赛道布局。Insight 数据库显示，信达双抗产品目前布局的靶点有 CD3/CLDN18.2、LAG3/PD-L1、B7-H3/EGFR、CEA/DR5、IL-4Rα/TSLP、VEGF/ANG-2、CD3/DLL3 等。按此趋势，未来双抗 ADC 可能也会在上述靶点展开布局。 结语 ADC 赛道无疑是当下全球创新药企角逐的关键战场。信达凭借深厚的技术和经验，已经在该领域稳稳扎根。信达布局的 ADC 产品中，目前仅有 IBI3009 成功出海。不过，管线中 IBI343、IBI301、IBI305等均在同类产品中进度靠前，或许能成为下一个被国外大药企看上的产品。 封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

吴妮 李昀 | 撰文 王晨 | 编辑 一周前，美国天境（I-Mab）传出消息，称将暂停开发CD73单抗Uliledlimab，集中资源推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig的研究。 随后，I-Mab的新闻稿发布后，美股股价大涨。 在管线收缩时期，biotech放弃管线本身并不算新闻；事件的意外之处主要在于两点：其一，Uliledlimab是天境公司的明星管线，曾经被寄予厚望。其二，分拆后的中国天境（TJ Bio）刚刚在十月份与赛诺菲就这款药物达成17亿人民币的大中华区战略合作——这也不禁让人产生疑惑：一款中国天境刚被MNC“看上”的药，却被海外上市公司I-Mab宣布放弃？ 事实上，这两个点指向的都是一个结论：同一款药，放在不同的公司架构中，其价值会发生异变。分拆前后的天境生物，对于Uliledlimab的开发效率和利用效率是不一样的。 目前可以确认的是，杭州天境与美国天境在战略上已经明确分开，美国天境主要专注于双抗领域，而CD73等其他项目已在海外停止推进。然而，这并不代表CD73项目在国内的研发也终止，两者是完全独立的运作策略。 -01- I-Mab的算盘 2021年对于天境生物而言是重要的。那一年5月，Uliledlimab在ASCO上亮相，并获选ASCO年会“Top12”研究摘要。大会公布了美国I期临床试验数据，早期ORR达到了23%，高于当时CD73单抗联合PD-(L)1疗法的5%-12%，显示出一定的Best-in-Class潜质。而天境生物也因这一结果登上了市值顶峰。 可惜的是，由于在美上市公司天然缺乏认知度的劣势、遭遇资本寒冬和地缘政策的双重打击，以及公司授权给艾伯维的CD47单抗被退货等原因，天境生物在美股经历了一次小高潮后就再没有抬起头来。 2024年2月，公司出于 “海内外业务两边受限”的原因，宣布分拆中国业务，天境生物将全部中国资产，包括团队、管线，转让给了天境生物科技（杭州）有限公司，只留下了CD73单抗Uliledlimab除大中华区以外的全球权利，以及两款双抗（Claudin 18.2/4-1BB和PD-L1/4-1BB双抗）的部分海外权益。 这一决定的初衷是为了让中美两边价值最大化。这也意味着，分拆后的两家公司需要依循中美两地biotech不同的运营模式，进行管线布局。中国biotech擅长对不同阶段管线进行分层次管理，而美国biotech更擅长“小而美”的专注式发展，这也决定了他们对Uliledlimab这款产品的不同态度。 杭州天境的“家底”明显更丰厚一些。在分拆同时，公司便已完成了超5亿元的C1轮融资。同时，多款产品已进入商业化前夕。去年12月份，公司伊坦长效生长激素的上市申请已获受理；1月8日， CDE官网公示，公报的1类新药CD38抗体注射用菲泽妥单抗上市申请也获得受理。再加上未来公司的IPO前景，并没有太多现金上的担忧。 而I-Mab的情况却不同。截至2024年三季度末，公司账上现金总额为1.84亿美金。公司的三条管线还处于Ⅰ期/Ⅱ期阶段，距离上市较远，因此必须做出取舍。 CD73的首推适应证是NSCLC，而公司的双抗产品Givastomig靶点为Claudin18.2，多见于消化道类肿瘤治疗，两者在可联用适应证上并不匹配；而相对来说，靶向Claudin18.2的Givastomig的应用前景更积极。 去年6月，天境生物宣布与BMS合作，将评估Givastomig联合纳武利尤单抗联合化疗治疗胃癌和食管癌的可能性。这件事发生在BMS证实退货礼新Claudin18.2 ADC药物，而在投资者眼里，这也意味着天境与BMS未来BD可能性又大了几成。 I-Mab的新闻稿发布后，美股股价大涨。这不意外，“纳斯达克的投资人会盯着现金流高于市值的药企，I-Mab账上现金1.84亿美元，市值只有8965.12万美元。而且I-Mab和MNC有合作，二级市场喜欢炒这样的股票。“ I-Mab的此一举措，海外投资人表示认可，争议留给了杭州天境和引进CD73大中华区权益的赛诺菲。 -02- 合作并不意味着中止 在I-Mab新闻稿里并没有给CD73“下死刑”，而是说“CD73单抗的进一步临床投资将被搁置。等到积极数据的情况下，I-Mab可能恢复临床开发。” I-Mab叫停CD73项目的原因可能与国际竞争格局有关。在肿瘤治疗领域，相关技术的竞争者众多，包括阿斯利康等领先企业，其管线布局可能对天境的项目推进构成压力。此外，当前肿瘤治疗领域的创新热点集中于双抗领域，因此资源的重新分配成为更优选择。 一位接近天境生物的投资人透露，天境生物主推CD73单抗，I-Mab主推CLDN18.2 x 4-1BB 双抗应该是双方临床策略权衡后的结果。 “天境生物在2024年2月6日签署拆分协议，4月1日重组完成。Uliledlimab国内的II/III期临床早在3月1日招募患者入组，原本入组150人，进行CD73单抗联合特瑞普利单抗头对头K药II/III期临床，后来增加了CD73单抗联合信迪利单抗和化疗的三药联用研究，总共临床入组人数达到450人。 I-Mab从4月就在进行CLDN18.2 x 4-1BB 双抗临床试验入组，反而没有注册过Uliledlimab的海外临床，可能就是准备等到国内临床取得积极数据后，再配合进行海外临床。” 等到杭州天境和赛诺菲达成合作已经是2024年9月的事情，想必对这一情况已经有所了解。赛诺菲以约合2.5亿人民币的首付款和近期里程碑付款，最高约合17亿人民币的价格，只是获得了Uliledlimab在大中华区的权益。 这里不得不探讨一下CD73单抗，以及赛诺菲的策略。 CD73在多种肿瘤中高表达，通过抑制CD73活性，减少腺苷的产生，从而解除对T细胞和其他免疫细胞的抑制作用，恢复其抗肿瘤功能。但由于CD73靶点的复杂性，已经有很多药企选择放弃，比如百时美施贵宝和诺华。吉利德放弃了CD73/TGF-β双抗，转而以投资形式支持Arcus进行CD73小分子抑制剂的研究。 这些案例还不足以给CD73单抗写下结局。 阿斯利康的Oleclumab在竞争中处于领先地位，拥有较为明确的三期临床计划和数据预期。阿斯利康展开了两项联用试验，分别是与自研PD-1单抗Durvalumab的联用，以及与NKG2A抗体monalizumab的联用。康方生物曾开展AK112（PD-1/VEGF双抗）与AK119（CD73单抗）治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性Ib/II期临床研究。后来则直接从AK105（PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生出PD-1/CD73双抗AK131。 赛诺菲与杭州天境的合作无非想补充在肿瘤领域的布局。赛诺菲收入主要依赖于自免管线（特别是度普利尤单抗），预计未来7年度普利尤单抗的营收将以低两位数的复合年增长率持续增长，直到2030年专利到期。此外流感疫苗、Beyfortus（RSV单抗）也有一定市场地位，但传统的胰岛素产品开始增长乏力，在肿瘤领域相对空白。 然而过去几年，赛诺菲接连在PD-1单抗、乳腺癌SERD、IL 2抗体、CEACAM5靶点ADC、NK细胞疗法的研发中失利。赛诺菲迫切找到能够尽快商业化的肿瘤管线。 有阿斯利康冲锋陷阵，给CD73单抗增加了一些可信度。而天境生物的竞争位置靠前，仅次于阿斯利康。 -03- 杭州天境的未来 杭州天境在国内已经处于商业化前夕，并且得到国内大药企的认可：伊坦长效生长激素由老牌中成药企济川药业负责大陆的商业化，长效GLP-1药物TJ103的中国大陆权益已授权给石药集团。 至于和海外药企的合作未来或许会发生一些变化。在中美之间地缘政治的挑战下，美企的操作会注重切割，例如默沙东单纯从中国引进管线，在中国只做临床、销售，不搞研发，研发团队只负责评估管线。 但赛诺菲、诺华、罗氏等企业均在中国积极寻求合作，试图通过创新孵化器、管线合作等方式深耕中国市场。欧企甚至可能会加注中国市场。在他们眼中，一些中国Biotech企业是非常好的合作对象。 某些投资人从中看到了天境生物的价值：“在如火如荼的跨境BD交易中，壳子公司非常有价值，有一定资金，有在中国市场的研发和临床资源。外资药企可以把自己的管线塞进去，在中国市场进行商业化，或者将壳子公司的管线授权到海外，两头倒腾。参考当年安进和百济神州的合作方式，安进对百济进行财务投资，同时将管线授权给百济，借由百济在中国市场进行销售。” 另一方面，有业内人士指出，天境或许正在为其港股上市计划筹集资金。如果上市，那将又是一个故事。 ...... 欢迎添加作者交流： 吴妮：nora4409 李昀：liyun940820 内容合作：17610790527

关注小药说药，一起成长！ 前言 人表皮生长因子受体2（Her2）是酪氨酸激酶的跨膜受体，是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，该家族还包括Her1（EGFR）、Her3和Her4。所有四个成员都是通过配体依赖或独立的同源或异源二聚化的活性形式调节细胞增殖和分化。然而，与其他三个成员不同的是，Her2是唯一一个可以与任何其他成员形成二聚体，从而触发调节细胞增殖和存活信号通路的受体。 Her2靶向治疗显著地改善了Her2阳性乳腺癌患者和胃癌患者的预后。目前，已批准几种抗Her2靶向药物用于乳腺癌的治疗：trastuzumab和pertuzumab，两者均为抗Her2人源单克隆抗体，联合化疗被批准为转移性乳腺癌的一线治疗。抗体偶联药物（ADC）结合了小分子药物的强大细胞毒性和单克隆抗体的选择性以及良好的药代动力学特征，Her2靶向ADC成为治疗Her2阳性癌症非常有前景的方向。 Her2靶向ADC的研究现状 截止2021年，有30个靶向Her2的ADC药物处于临床阶段，其中23个仍在取得良好进展，已有三家获准上市。T-DM1（Kadcyla）是第一个被FDA批准用于治疗晚期HER2+乳腺癌的Her2靶向ADC药物，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201；ENHERTU) 成为第二个获批的新型Her2靶向ADC药物，它在治疗难治性Her2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。另外，2021年荣昌生物的RC48在中国获准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的Her2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。 此外，有七个Her2靶向的ADC被宣布终止临床试验。 这些数据显示，靶向Her2的 ADC的临床失败率相对较低（23.3%），表明Her2是ADC非常理想的靶点。 Her2靶向ADC的有效载荷 到目前为止，ADC最常见的有效载荷是细胞毒素，在很长一段时间里，只有少数几种细胞毒素被用作ADC的有效载荷。随着该领域竞争的日益激烈，超过10种新的细胞毒素被用作Her2靶向ADC的有效载荷，这些ADC正在临床前或早期临床试验中进行评估。 靶向微管的有效载荷 微管蛋白抑制剂，尤其是Auristatin和maytansine，在临床试验中被用作大多数ADC的有效载荷。这些细胞毒素在纺锤体形成过程中靶向并抑制动态微管，然后进一步诱导有丝分裂细胞凋亡。auristatin的典型代表是单甲基auristatin E（MMAE），maytansine的典型代表是DM1，MMAE和DM1是临床试验中常用的Her2靶向ADC的有效载荷类型。 靶向DNA的有效载荷 DNA靶向剂，如卡奇霉素、杜卡霉素和吡咯苯二氮杂卓（PBD），可以通过共价键不可逆地附着在DNA的小凹槽上，从而破坏DNA的空间结构，进而导致细胞死亡。与只杀死有丝分裂期肿瘤细胞的微管蛋白抑制剂不同，DNA靶向剂可以作用于增殖和非增殖细胞。 杜卡马嗪是杜卡霉素的衍生物，与曲妥珠单抗偶联形成一种名为SYD985的ADC，其在乳腺癌中的抗肿瘤活性已在临床试验中得到阐明。PBD二聚体对许多肿瘤细胞具有异常强大的活性，引发了人们对ADC开发的热情。然而，评估ADCT-502和DHES0815A（与PBD偶联）在Her2阳性乳腺癌患者中的药代动力学、安全性和耐受性的临床试验因疗效差和安全性问题而终止。 靶向DNA拓扑异构酶1的有效载荷 喜树碱及其类似物是一种有效的拓扑异构酶1抑制剂，已成为ADC的潜在有效载荷。DS-8201a已经获得FDA的批准，它将DX-8951f衍生物与曲妥珠单抗偶联，DX-8951f是一种喜树碱类似物，其抗肿瘤活性高于其他喜树碱衍生物。 此外，sacituzumab和labetuzumab是分别针对TROP2和CEACAM5设计的ADC，它们采用SN-38作为有效载荷。SN-38是半合成喜树碱，是伊立替康的活性代谢产物。尽管SN-38遇到了一些挑战，例如高疏水性和有限的有效结合位点，但Trodelvy的获批意味着SN-38类似物可以满足ADC有效载荷的标准。 其他新型有效载荷 除了上述三种类型的有效载荷外，在临床前试验中还研究了几种新的有效载荷。例如，MT-5111是一种临床开发中的新型Her2靶向ADC，它结合Her2上不同于trastuzumab或pertuzumab的表位，使用核糖体抑制剂志贺毒素作为有效载荷。 BDC-1001、SBT6050和NJH395选择Toll样受体（TLR）激动剂作为有效载荷，以刺激强烈的局部抗肿瘤免疫反应，正在表达Her2的实体瘤患者的I期临床试验中进行评估。MM-302利用了细胞毒性化疗脂质体阿霉素，临床前研究表明其活性优于蒽环类药物和脂质体阿霉素，但在II期试验中未达到终点。 Her2靶向ADC的连接子 为了成功地连接抗体和有效载荷，ADC的连接子构建必须满足一些关键标准。首先，连接子必须足够稳定，在血液循环中不会过早断裂，这可以有效避免ADC的靶向毒性。其次，一旦ADC被内化到靶细胞中，连接子还允许从抗体分子有效释放高度细胞毒性的有效载荷。第三，为了抑制ADC的聚集，还对CMC提出了重大挑战，必须考虑连接子的疏水性。连接子分为两类：不可切割型和可切割型。 大多数ADC连接子采用可切割连接子，可通过环境（如低pH值）或特定溶酶体酶（如组织蛋白酶B）条件性的切割。含有二肽的连接子依赖于组织蛋白酶B，组织蛋白酶B在多种恶性细胞中过表达，其具有羧基肽酶活性，并选择性识别某些氨基酸序列，以在序列的C端切割二肽连接体，如Phe-Lys、Val-Cit、Glu-Val-Cit和GGFG。 许多Her2靶向ADC采用了酶裂解型可切割连接子，如SYD985： DS-8201a： RC48： 另外一些ADC利用不可切割的连接子在有效载荷和抗体之间构建比可切割连接子更稳定的偶联。带有不可切割连接子的ADC通常具有更复杂的药物释放机制，依赖于抗体的完全蛋白水解降解，由于渗透性差只具有有限的旁观者效应。这类Her2靶向ADC例如T-DM1： BAT8001： 和ARX788： Her2靶向ADC的偶联技术 目前，临床试验中Her2靶向ADC的主要偶联策略是半胱氨酸偶联，如RC-48和SYD985，其次是赖氨酸偶联。此外，近年来，与抗体上的工程氨基酸或天然氨基酸进行位点特异性偶联成为一种趋势，例如ARX788和A166。 赖氨酸偶联 最常见的偶联方法之一是利用抗体的赖氨酸残基，氨基酸亲核NH2基团与有效载荷上亲电的N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）基团发生反应。这种技术已成功应用于批准的首个Her靶向ADC，即T-DM1。 然而，典型的IgG1抗体有80到90个赖氨酸残基，其中约10个可以在强制条件下进行修饰。赖氨酸残基上的偶联导致ADC药物抗体比（DAR）的异质性。此外，连接子可能会附着到一些在抗体-抗原相互作用中至关重要的赖氨酸残基上，导致亲和力降低。 半胱氨酸偶联 半胱氨酸偶联方法是基于抗体的半胱氨酸残基与锚定在连接子上的特定硫基之间的反应。然而，与赖氨酸不同，野生型抗体中几乎不存在游离巯基，它们主要通过减少二硫键生成。IgG1含有4个链间和12个链内二硫键用于ADC构建，幸运的是，4个链间二硫键通常对IgG1的结构稳定性不起关键作用，可以在温和的条件下选择性还原，生成2、4、6或8个游离硫基，同时保持12个链内二硫键的完整性。 因此，与基于赖氨酸的偶联相比，明确的偶联位点和特定的硫基反应有助于ADC控制DAR和异质性。这种偶联方法是ADC构建的主要选择，许多Her2 靶向ADC，如RC48和SYD985等，都使用了这种偶联方法。 位点特异性偶联 利用带有工程化活性氨基酸残基的抗体与连接子有效载荷偶联是获得位点特异性ADC的可行方法。这些ADC的特点是偶联均匀，DAR为2或4，表现出比传统ADC更好的耐受性。ADCT-502和MEDI4276就是基于这种技术生产的，不同之处在于，ADCT-502将参与链间二硫键形成的八个半胱氨酸残基中的六个突变为丝氨酸，在重链220位留下两个半胱氨酸用于位点特异性偶联，而MEDI4276将Fc区的S239和S442突变为半胱氨酸用于偶联。不幸的是，这两种ADC的临床试验都已经终止，可能是因为无法忍受的毒性。 该技术的另一个应用是将对乙酰苯丙氨酸基团带入抗Her2抗体，以提供酮基作为与烷氧基胺衍生药物形成稳定肟的反应位点。ARX788 ADC是一种抗Her2-p-乙酰苯丙氨酸-MMAF偶联物，可抑制异种移植肿瘤生长，目前处于I/II期临床试验阶段。这种ADC的清除率和暴露参数与相应的裸抗非常相似。 此外，不同于抗体工程化产生位点特异性偶联，人们尝试在抗体上产生化学和区域选择性赖氨酸修饰，从而生成同质化的ADC。A166就利用了这种技术，其连接子偶联到曲妥珠单抗上的轻链，目前处于I/II期临床试验阶段。 Her2靶向ADC的临床进展 处于研发前沿的几种抗Her2靶向ADC，如DS-8201a、SYD985、RC48和ARX788，类似于T-DM1，在乳腺癌治疗中表现出优异的抗肿瘤活性。同时，其中一部分对其他Her2阳性癌症显示出显著的临床益处。 在II期临床试验中，DS-8201a在转移性乳腺癌患者的治疗方面取得了显著改善，包括60.9%的客观响应率（ORR）、16.4个月的无进展生存期（PFS）和12个月的总生存期（OS）。Her2阳性胃癌患者也从DS-8201a中获得了显著的临床益处，ORR为43.2%，疾病控制率（DCR）为79.5%，PFS 为5.6个月。在Her2突变型非小细胞肺癌中，ORR为72.7%，PFS中位数为11.3个月。 RC48在治疗尿路上皮癌（ORR 51.2%，OS 13.9个月，PFS 6.9个月），胃癌（ORR 18.1%，PFS 3.8个月，OS7.6个月）和乳腺癌（ORR 36.7%，SD 60.0%）方面也表现出优越的临床疗效。 此外，DS-8201a和RC48在治疗Her-2低表达患者方面也显示出显著的疗效。在Her2 IHC1+或IHC2+乳腺癌分期试验中，DS-8201a的ORR为37%，DCR为87%。在Her2阴性尿路上皮癌（IHC0或IHC1+）的多中心II期试验中，RC48的ORR为25%，DCR为75%。 值得注意的是，ARX788在治疗Her2阳性胃癌患者方面显示出显著疗效，20名患者中有9名（45.5%）获得PR。2021年3月，FDA授予了ARX788针对HER2+胃癌的孤儿药资格。此外，Her2靶向ADC的开发也不可避免地遇到了挫折，例如，BAT8001由于未能达到III期临床试验的终点而被终止，但整体的Her2靶向ADC药物在Her2阳性癌症治疗中显示出良好的前景。 Her2靶向ADC设计面临的挑战 ADC分子的性质由各个组分的整体决定。对于mAb、连接子、有效载荷、位点、偶联类型和所获得的DAR的任何给定组合，产生的产物将由具有不同物理化学性质的ADC的混合物组成。产生的异质性可能会影响其稳定性、药代动力学和清除率，从而对ADC的整体安全性和有效性产生不利影响。因此，精心选择的组件集成是ADC成功的一个关键方面。 随着ADC技术的发展，ADC分子的设计越来越多样化，这既是机遇也是挑战。在抗体方面，除了单克隆抗体，还可以选择双特异性抗体和纳米抗体。有效载荷不仅限于细胞毒素，还包括蛋白质毒素、酶、放射性核素、核糖体抑制剂、siRNA和免疫刺激剂等。 在偶联方面可选择两种类型的连接子：可切割和不可切割。偶联技术方面，除了最常见的随机、赖氨酸或半胱氨酸偶联外，还有多种位点特异性偶联，包括通过工程半胱氨酸残基、非天然氨基酸、特异性赖氨酸、糖基和酶介导的偶联。DAR值可以低至2，也可以高至12。 新技术或新分子设计概念的引入是否一定能提高ADC的成功率？答案不得而知。例如，MEDI4276是一种靶向HER2不同结构域的双抗，与基于微管溶素的微管抑制剂有效载荷进行位点特异性偶联，平均DAR为4。它在体外显示Her2阳性肿瘤细胞的细胞内化和细胞溶解增强，但在I期临床试验中，在剂量>0.3 mg/kg时，表现出不可耐受的毒性。 XMT-1522是另一种ADC，由一种新型的全人抗Her2单抗和一种新型的基于auristatin的细胞毒性有效载荷组成，具有高DAR值。但该公司最终放弃了XMT-1522，因为在一项针对乳腺癌患者的1期研究中，风险效益比令人失望。因此，分子设计仍然是ADC开发的重点和难点。 小结 ADC的发展将受益于治疗性单克隆抗体设计的改进，以允许有效载荷在特定位点偶联，从而实现更均匀的ADC药物。偶联策略和有效载荷释放机制的多样化可以提供更多的可能性来产生具有更好疗效和安全性的ADC。Her2是一个经典靶点，目前有多款Her2靶向的ADC处于临床阶段。相信随着ADC技术的进步，在Her2阳性肿瘤的治疗中，这些ADC药物将显著改善患者的生存状况。 参考文献： 1.Novel development strategies and challengesfor anti-Her2 antibody-drug conjugates. Antib Ther. 2022 Jan; 5(1): 18–29. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。