卫材/渤健 Aβ 单抗国内报上市，全球首个现货型 T 细胞免疫疗法获批…| Insight 新药周报

2022-12-25

上市批准细胞疗法免疫疗法

据 Insight 数据库统计，上周（12 月 18 日 - 12 月 24 日）全球共有 68 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 2 款获批上市，3 款申报上市，7 首次申报临床，27 款首次获批临床。下面，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内方面，本周有 47 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新的阶段，其中，首次申报上市 1 款，获批临床 20 款，申报临床 3 款，首次公示临床试验的有 10 款。此外，国内还有 2 款新药递交新适应症上市申请。国内首次启动临床的 10 款创新药来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）新适应症获批12 月 22 日，据 NMPA 最新批件显示，恒瑞注射用甲苯磺酸瑞马唑仑新适应症获批上市（受理号：CXHS2101005），用于支气管镜诊疗麻醉。此前，甲苯磺酸瑞马唑仑已获批多项适应症：2019 年 12 月，甲苯磺酸瑞马唑仑用于胃镜检查镇静的适应症被 NMPA 正式批准，商品名瑞倍宁；2020 年 6 月第二个适应症获批上市，用于结肠镜诊疗镇静；2021 年 11 月再次获批新适应症用于全身麻醉的诱导和维持。来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）瑞马唑仑是由 GSK 公司设计、Paion AG 公司开发的一种短效 GABAa 受体激动剂，其起效快、失效迅速，对于呼吸系统以及心血管几乎无抑制，同时通过组织酯酶代谢，代谢产物无活性，且可被氟马西尼拮抗，相比传统使用的咪达唑仑和丙泊酚具有更明显的优势。甲苯磺酸瑞马唑仑是恒瑞医药在盐型筛选的过程中，在已有文献报道基础上充分考虑安全性，选择毒性更低甲苯磺酸成盐。该盐型具有更好的光学纯度和安全性，而且在水中可得到稳定的 I 晶型，降低成品中有机溶剂残留的风险，恒瑞医药也因上述特性获得了专利授权。申报上市1、武田：巨细胞病毒新药马立巴韦申报上市12 月 20 日，武田（Takeda）宣布马立巴韦片的上市申请获 CDE 受理，用于治疗移植后巨细胞病毒（CMV）感染/疾病，且使用过更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者。CMV 是一种能感染人类的β疱疹病毒，是移植患者最常发生的感染之一，CMV 在实体器官移植患者中的发生率约为 16-56%，在造血干细胞移植患者中的发生率约为 30-70%。免疫功能正常人群感染 CMV 后，通常表现为短时间的发热或无症状。此后，CMV 会在多种细胞中呈终身潜伏状态，成为再次活化的储存，携带者成为易感人群。目前的获批疗法不但具有严重的毒副作用，并且已产生耐药。马立巴韦（maribavir，Livtencity）是美国 FDA 批准的第一种也是唯一一种用于治疗对常规抗病毒疗法难治（有或无基因型耐药性）的移植后 CMV 感染的药物。它是一款 UL97 蛋白激酶抑制剂，通过抑制 CMV 病毒的 pUL97 蛋白激酶阻断病毒的复制，2021 年 11 月被 FDA 批准用于治疗接受造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）后成人或 12 岁以上儿童患者的难治性巨细胞病毒（CMV）感染，这些患者对已有针对 CMV 的抗病毒疗法不产生应答。Livtencity在美国获批的关键 3 期临床试验 TAK-620-303（SOLSTICE，NCT02931539）试验结果显示：在治疗第 8 周时，有 55.7% 接受马立巴韦片治疗的患者达到了巨细胞病毒血症的清除，而接受常规治疗的患者为 23.9%。马立巴韦片治疗组达到确定的 CMV 病毒血症清除的患者比例是常规抗病毒治疗组的两倍多。而且，与常规抗病毒治疗相比，马立巴韦治疗相关毒性更低。在国内，马立巴韦于2021年1月被CDE纳入突破性治疗药物品种，拟用于治疗移植后发生的CMV感染或疾病，包括对更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦和膦甲酸钠难治的和耐药的感染。此次马立巴韦在国内申报上市距离其获批又近一步，期待这款新机制抗病毒疗法早日获批，造福广大移植后 CMV 感染患者。2、卫材/渤健：阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗申报上市12 月 22 日，据 CDE 官网显示，卫材/渤健 Aβ 阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗（Lecanemab/BAN2401）国内申报上市（受理号：JXSS2200040）。来自：CDE 官网阿尔茨海默病（AD）是一种严重的神经退行性疾病，是目前老年痴呆相关疾病中最主要的类型，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失。随着全球人口老龄化的加剧，AD 已成为社会和医疗系统的一个重大问题。据统计，目前全球约有 5000 万 AD 患者。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，AD 患病率也在不断上升，预计到 2050 年 AD 患者人数将增加至 1.5 亿以上。仑卡奈单抗（Lecanemab，BAN2401）是一种人源性抗淀粉样蛋白（Aβ）原纤维的单克隆 IgG1 抗体，通过小胶质细胞靶向清除毒性 Aβ聚集体如可溶性原纤维和寡聚体，延缓阿尔茨海默病（AD）患者的神经退变和认知能力的下降。仑卡奈单抗最初由卫材和 BioArctic 联合开发。2014 年 3 月，卫材与渤健达成合作共同开发仑卡奈单抗，其中仑卡奈单抗的全球开发和监管提交由卫材负责，商业化和推广由两家企业共同负责。2022 年 7 月，FDA 受理了卫材递交的仑卡奈单抗 BLA , 用于治疗经证实大脑中存在淀粉样病变、伴有 AD 引起的轻度认知障碍（MCI）和轻度 AD（统称为早期 AD）的患者。同时，FDA 还授予该 BLA 优先审查，PDUFA 日期为 2023 年 1 月 6 日。今年 9 月，卫材和渤健宣布仑卡奈单抗的大型全球验证性 3 期 Clarity AD 临床研究取得阳性顶线结果。该试验是一项全球验证性安慰剂对照、双盲、平行组、随机试验，在北美、欧洲和亚洲的 235 个研究中心纳入了 1795 例早期 AD 患者，试验中患者以 1∶1 比例（仑卡奈单抗组：898 例；安慰剂组：897 例）随机接受仑卡奈单抗（10 mg/kg 静脉注射，每两周一次）或安慰剂治疗。主要终点为 CDR-SB 评分较基线变化，次要终点为 PET 检测的淀粉样蛋白负荷变化和 ADAS-cog14、ADCOMS、ADCS-MCI-ADL 量表评分变化。结果显示：接受治疗 18 个月后，仑卡奈单抗组 CDR-SB 评分为 1.21，安慰剂组为 1.66，绝对差值-0.45，评分下降延缓了 27%。其他三项认知/行为评估结果也显示，仑卡奈单抗带来了显著的改善。在国内，仑卡奈单抗于 2019 年 8 月首次申报临床，同年 11 月首次获批临床，于 2020 年 3 月首次公示临床试验，并于本周申报上市。申报新适应症1、复星医药：TPO-R 激动剂阿伐曲泊帕 TPO-R 激动剂阿伐曲泊帕12 月 21 日，CDE 官网显示，复星医药马来酸阿伐曲泊帕片的新适应症申报上市，猜测适应症为免疫性血小板减少症。阿伐曲泊帕是一款血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，2018 年 5 月获 FDA 批准上市，成为全球首个用于治疗慢性肝病相关的血小板减少症的口服药物。2018 年 3 月，复星医药子公司上海复星医药与 Dova 子公司 AkaRx 达成协议，以支付首付款、里程金以及固定金额的转移供货费用的方式获得了阿伐曲泊帕在中国大陆和中国香港的独家开发及商业权利。2020 年 4 月，阿伐曲泊帕在国内首次获批上市（商品名：苏可欣），适应症为择期行诊断性操作或者手术的成年慢性肝病患者相关的血小板减少症（CLDT）。据复星医药财报显示，2022 年 H1 销售收入为 3.60 亿元。2、阿斯利康：BTK 抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib）BTK 抑制剂阿卡替尼（Acalabrutinib）12 月 23 日，阿斯利康 BTK 抑制剂「Acalabrutinib 胶囊」在国内递交的第二个上市申请获 CDE 受理。阿卡替尼（Acalabrutinib，商品名 Calquence）是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与传统 BTK 抑制剂相比，Acalabrutinib 提高了 BTK 的靶点选择性，更精准靶向 BTK，避免或减少「脱靶」作用，具有良好的耐受性和更好的治疗潜力，降低临床上不良反应的发生率。2017 年 10 月，Acalabrutinib 被 FDA 加速批准用于治疗既往已接受至少一种疗法的复发性或难治性成人套细胞淋巴瘤（MCL）。2019 年 11 月，该药又被 FDA 批准用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）。在国内，Acalabrutinib 共登记 6 项临床试验，适应症涉及 MCL、CLL 和非生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。2022 年 1 月，Acalabrutinib 在国内首次递交上市申请，此次是 Acalabrutinib 在国内递交的第二个上市申请。据阿斯利康第三季度财报，笔者推测此次申报的适应症为单药治疗复发性或难治性 CLL 患者。申报临床1、四环医药：HER2 双抗 ADC 申报临床12 月 21 日，CDE 官网显示，四环医药子公司轩竹生物 HER2 双抗 ADC 药物 KM501 的临床试验申请获受理。来自：CDE官网KM501 双抗 ADC 是一款针对 HER2 中低表达的双抗偶联药物。2021 年 9 月，药明生物旗下专注于生物偶联药物端到端服务的全球 CDMO 公司药明合联（WuXi XDC）和轩竹生物今日宣布，双方针对 KM501 双特异性抗体偶联药物（ADC）达成研发和生产服务合作。KM501（曾用名：KM254）对标 Zymeworks 公司的 ZW49 和阿斯利康/第一三共的 DS8201，主要针对 HER2 中低表达的乳腺癌 HER2 中低表达的乳腺癌、胃癌、结直肠癌以及肺癌。2、信立泰：3CL 蛋白酶抑制剂 SAL0133 申报临床12 月 20 日，信立泰发布公告宣称其在研新冠药物 3CL 蛋白酶抑制剂 SAL0133 临床试验申请获受理。SAL0133 是公司自主创新研发、具有自主知识产权的强效、广谱抗新型冠状病毒的 3CL 蛋白酶（3C-like protease，3CLpro）抑制剂，目前拟开发临床适应症为治疗成人轻型/普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）。临床前研究数据显示，SAL0133 在酶水平活性显示出对 3CLpro 的强力抑制活性，对野生型新冠病毒及 Alpha（B.1）、Beta、Delta、Omicron（BA.2、BA.5）五种新冠变异株均有较强的抗病毒活性，对当前流行株 Omicron BA.5 株的抗病毒活性 EC90 值是奈玛特韦的 10 倍。在新冠病毒感染的动物模型体内，SAL0133 可显著降低肺部组织病毒载量，并明显改善肺部炎症，其显著降低病毒载量的剂量低于奈玛特韦。非临床药代动力学研究证实，SAL0133 表现出良好的口服吸收特性，渗透性好，口服生物利用度高，半衰期长，代谢稳定性好，口服暴露量高。GLP 毒理学研究证明 SAL0133 具有良好的安全性。综上表明 SAL0133 作用机制明确，具有强力、广谱的抗新冠病毒作用，预期不需要联合 CYP3A4 抑制剂利托那韦 CYP3A4 抑制剂利托那韦，药物相互作用的潜在风险较低；有望实现临床单药用药、每日一次，改善患者用药顺应性。境外创新药进展本周境外共有 18 款新药（含改良新）研发进度推进到新阶段。其中，首次获批上市 2 款，申报上市 3 款。获批上市Ebvallo（tabelecleucel）：全球首个现货型 T 细胞免疫疗法12 月 20 日，Atara Biotherapeutics 和 Pierre Fabre 联合宣布，欧盟委员会（EC）批准其免疫疗法 Ebvallo（tabelecleucel）上市，作为单药治疗 EB 病毒（EBV）相关的移植后淋巴增殖性疾病（EBV+PTLD），病患包含曾至少接受过一次前期治疗的成人与 2 岁以上儿童患者。EBV+PTLD 是淋巴瘤的一种类型，是一种罕见、急性可能致死的血液癌症，可能在实体器官移植（SOT）或同种异体造血细胞移植（HCT）后发生。一线治疗失败的 HCT 后 EBV+PTLD 患者的中位总生存期为 16-56 天，而 SOT 后高危 EBV+PTLD 患者的 1 年和 2 年生存率分别为 36% 和 0%。这些患者具有显著的未竟医疗需求。Ebvallo 是全球首项获批的同种异体T细胞免疫疗法，以人类白细胞抗原（HLA）限定的方式靶向受 EBV 感染的细胞，2015 年 2 月被 FDA 授予治疗 HCT 后产生 EBV+PTLD 的突破性疗法认定（BTD），且被欧盟授予孤儿药资格与 PRIME 资格。此次获批主要基于一项 3 期 ALLELE 研究的积极数据。结果显示：截至 2021 年11 月，在 43 例可评估患者（29 例 SOT 后，14 例 HCT 后）中观察到的总客观缓解率（ORR）为51.2%（n=22/43），其中完全缓解率（CR）为 27.9%。在 22 名获得缓解的患者中，12 名患者的持续缓解时间（DOR）> 6 个月，中位 DOR 为23 个月。同时，tabelecleucel 对治疗有响应的患者生存获益显著（1年 OS 率: 100% vs 75.2%）。罗氏：CD3/CD20 双抗获 FDA 批准上市12 月 22 日，罗氏制药子公司 Genentech 宣布，FDA 已批准其 CD20 × CD3 T 细胞结合双特异性抗体 Mosunetuzumab（商品名：Lunsumio）在美国上市，基于 I/II 期临床试验 GO29781 研究。此前在 6 月 8 日，Mosunetuzumab 已在欧盟获得附条件上市批准，用于治疗此前接受过至少两次全身治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）。截图来自：企业官网Mosunetuzumab 是全球首创（first-in-class） CD20 × CD3 T 细胞结合双特异性抗体，旨在靶向 B 细胞表面的 CD20 和 T 细胞表面的 CD3，通过双重靶向激活并将患者的 T 细胞重定向，从而将细胞毒性蛋白释放到 B 细胞以结合并消除 B 细胞。罗氏在 2022ASH 上，刚刚更新了关键临床试验 GO29781 的结果：截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）据 Insight 数据库显示，除了滤泡性淋巴瘤适应症之外，目前 Mosunetuzumab 还有多项适应症正在开发中，包括其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤、弥散性大 B 细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、系统性红斑狼疮。Mosunetuzumab 全球适应症开发进度截图来自：Insight 数据库在中国，Mosunetuzumab 已于 2020 年启动了针对滤泡性淋巴瘤的临床试验，在 2021 年 8 月进展至 III 期临床，在既往接受至少 1 线全身治疗的 R/R FL 患者中评价比较 Mosunetuzumab + 来那度胺相较于利妥昔单抗联合来那度胺的有效性和安全性。Mosunetuzumab 全球进度概览截图来自：Insight 数据库申报上市Olorofim：20 年来首款新型抗真菌药12 月 19 日，新泽西州普林斯顿，F2 G 公司宣布美国 FDA 已接受提交其 Olorofim 新药申请（NDA），用于治疗具有有限或无治疗选择的患者的侵袭性真菌感染。Olorofim 代表了过去 20 年来开发的第一个新型抗真菌药物。Olorofim 是唯一被 FDA 授予突破疗法称号的抗真菌药物。Olorofim 通过一种新的作用机制发挥作用，不同于现有种类的抗真菌药物，通过抑制嘧啶合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），使真菌细胞死亡。它在体外对曲霉菌属（包括耐唑和隐性种）、稀有霉菌和双形真菌具有活性。此次 NDA 得到了 2b 期开放标签研究中前 100 名患者治疗期间的有力疗效数据和良好耐受性的支持，所有患者对已证实的侵袭性真菌感染（包括曲霉菌病、洛美孢菌病、节孢菌病和难治性肺外球虫病）或可能的肺侵袭性曲霉病（Study 32，NCT03583164）的治疗选择有限或没有。临床数据披露1、吉利德/Arcus：PD-1+TIGIT 联合疗法 2 期数据公布，PFS 翻倍12 月 19 日，吉利德公布了 PD-1+TIGIT 联合疗法一线治疗 PD-L1 高表达 NSCLC 的 II 期临床试验 ARC-7 研究数据。这是继罗氏大名鼎鼎的 CITYSCAPE 研究之后，第 2 款公布 II 期疗效数据的 PD-(L)1+TIGIT 联合疗法。能否为连续遭遇两场 III 期临床失败、备受打击的 TIGIT 靶点带来新的转折？ARC-7 研究是一项随机、开放标签、多中心 2 期研究，评估 PD-1 单抗 zimberelimab（Z）单药及其联用 TIGIT 单抗 domvanalimab 双药方案（DZ doublet）、联用 A2a/b 腺苷受体拮抗剂 etrumadenant + domvanalimab 三药方案（EDZ triplet）一线治疗 PD-L1 TPS ≥50%、无 EGFR 或 ALK 突变 NSCLC 的疗效和安全性。结果显示，中位随访 12 个月，双药组和三药组都表现出具有临床意义的 mPFS 和 6 个月 PFS 率改善，双药组降低了 45% 的疾病进展或死亡风险，三药组则降低了 35%。具体而言，单药、双药、三药方案确认的 ORR 分别为 27% vs. 41% vs. 40%。从 mPFS 来看，双药方案则相较于 PD-1 单抗实现翻倍，为 12.0 个月（95%CI 5.5,NE）vs. 5.4 个月（95%CI 1.8,9.6）。具体数据详见下表：这项结果显示，吉利德的 PD-1 + TIGIT 联合疗法相较于其 PD-1 单抗表现出了显著的临床改善。然而由于此前罗氏 III 期临床上的挫折，业内对此的态度仍旧相对谨慎。2、Madrigal Pharmaceuticals ：NASH 新药 Resmetirom 3 期临床大获成功12 月 19 日，Madrigal Pharmaceuticals 宣布其在研药物 Resmetirom 治疗 NASH 的 3 期临床 MAESTRO-NASH 研究达到主要终点和次要终点，并表示将在 2023 年上半年提交 NDA。MAESTRO-NASH 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究共纳入 966 名患者，以 1 : 1 : 1 随机分配接受 Resmetirom 80 mg、100 mg 以及安慰剂治疗。患者在基线与治疗 52 周时接受了肝脏活检评估。本次疗效分析评估了 955 名患者的情况，结果显示，研究达到双主要终点与一项关键次要终点，即：在 NASH 症状缓解且纤维化不恶化终点上，80 mg、100 mg 两个剂量 Resmetirom 组的发生率为 26%、30% 均显著高于安慰剂组 10%（p<0.0001）；在纤维化改善且 NAS 未出现恶化终点上，100 mg Resmetirom 发生率为 26% 与安慰剂组 14% 有显著性差异（p<0.0001）。此外，在关键次要终点 24 周 LDL-C 水平下降的幅度上，80 mg、100 mg 两个剂量 Resmetirom 组分别为 -16%、-12%，与安慰剂组 1% 相比同样呈现出显著性差异（p<0.0001）。Resmetirom 是一款肝脏甲状腺素受体 β（THR-β）选择性激动剂，最初由罗氏公司开发，2008 年 Madrigal 获得该药的全球开发权。基于上述积极临床结果，Madrigal 表示计划将在 2023 年上半年加速向 FDA 递交 Resmetirom 上市申请，作为非肝硬化 NASH 伴肝纤维化的治疗方法。如获批，Resmetirom 将成为首款 NASH 药物。多说一点本周科伦官宣达成总额超 90 亿美元重磅 License out 交易，一时刷爆药圈。通过将管线中七种不同在研临床前 ADC 候选药物项目以全球独占许可或独占许可选择权形式授予默沙东在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区进行研究、开发、生产制造与商业化，科伦将收到一次性合计 1.75 亿美元不可退还的首付款。同时，默沙东另将根据各项目开发阶段及商业化进展分期向科伦支付里程碑付款，并对上市产品按净销售额分层支付提成。如科伦决定将全部授予独占许可选择权项目全球权益授权给默沙东，预计会收到默沙东里程碑付款合计不超过 93 亿美元。详见 Insight 数据库往期报道>>>超 90 亿美元！科伦第 3 次牵手默沙东，7 个临床前 ADC 项目出海点击卡片进入 Insight 小程序药品申报、临床、上市、一致性评价…随时随地查！👇👇👇免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 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