mRNA-1273.529

2019年12月，一种新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）被确定导致一种新的严重急性呼吸道疾病，2020年2月11日，世界卫生组织总干事谭德塞在瑞士日内瓦宣布，将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”。 图1 COVID-19病理生理学和临床表现 新冠病毒不断变异，奥密克戎已成为优势毒株 新冠病毒不断变异，2021年5月31日，世界卫生组织宣布，从当天起，把最早在英国、南非、巴西和印度等国发现的新冠变异病毒的名称改用希腊字母命名，主要是为了避免对相关国家造成污名化。依照新命名方式，最早在英国发现的B.1.1.7变异病毒改称为阿尔法(Alpha)变异病毒；最早在南非发现的B.1.351改称为贝塔(Beta)变异病毒；最早在巴西发现的P.1变异病毒改称为伽马(Gamma)变异病毒；最早在印度发现的B.1.617.2变异病毒改称为德尔塔(Delta)变异病毒。 表1 主要新型冠状病毒变异毒株情况 注：从公共卫生风险角度来看，VOC变异毒株的风险系数相对高于VOI，在新冠病毒的各类变异毒株中，具备较强的传播能力，流行特点呈现向不良方向改变的趋势；毒株的毒性提升，临床致病性增强；和变异毒株导致新冠治疗手段的有效率降低，对公共卫生造成干预的三个条件之一，是纳入VOC的必备条件。 世卫组织已将其分类为值得关注的变异株（需要关注的变异株，包括阿尔法(Alpha)、贝塔(Beta)、伽马(Gamma)、德尔塔(Delta)和奥密克戎（Omicron））、感兴趣的变异株（需要关注的变异株，包括Lambda和Mu）或正在监测的变异株（VUM，包括Kappa、Iota和Eta）。 表2 主要新型冠状病毒变异毒株毒株特性 奥密克戎变异毒株的出现让全球新冠确诊人数再次激增 2020年，新冠病毒快速在全球范围扩散。随后，虽然出现阿尔法等变异毒株，但新增确诊病例的数量并未出现大幅激增。2021年11月，南非首次发现出的奥密克戎变异株，其传播能力远超之前的毒株类型。2022年初全球每日新冠确诊人数激增，在2022年1月末达到波峰，最高时单日新增达到426万，奥密克戎也在2022年迅速成为最主要的流行毒株。 图2 全球新型冠状病毒变异株感染占比变化 新出现的变异株Omicron，其S蛋白中有许多突变，因此可能会损害COVID-19疫苗的保护功效，并且已被证明与传播性和针对获得性免疫的免疫逃避增加有关Omicron变异位点多（约有60个突变点，其中RBD有15个改变、S蛋白36个改变，而Delta变异体只有大约22个突变）、传染性强（与Delta变体和经典SARS-CoV-2变体相比，奥密克戎在人类支气管中的繁殖速度快70倍），是全球主流毒株。 新冠疫苗仍是降低奥密克戎感染率的重要手段 国内外近期以来的研究表明，虽然我们看到了奥密克戎变异株对接种疫苗者突破感染的风险是增加了，但是现有研究表明，奥密克戎变异株并没有完全逃逸现有疫苗。如果我们完成了疫苗的全程接种，仍然可以有效降低奥密克戎变异株引起的住院、重症和死亡的风险。如果我们开展了加强针的接种，还能够有效的降低奥密克戎变异株引起的突破感染的风险。 表3 接种两针或三针复必泰疫苗（BNT162b2）和科兴灭活疫苗（CoronaVac）的相对有效性 我国新冠疫苗研发管线 开发和接种COVID-19疫苗是预防和控制COVID-19大流行的最重要战略之一。目前，已经开发了不同类型的COVID-19疫苗。最常用的疫苗是mRNA疫苗、基于病毒载体的疫苗、灭活病毒疫苗和病毒蛋白亚单位疫苗。 表4 新型冠状病毒疫苗不同开发平台对比 世界卫生组织数据显示，全球共有371条新冠疫苗研发管线，其中172条管线已进入临床实验阶段。新冠疫苗技术平台种类丰富，包括蛋白亚单位、非复制病毒载体、DNA、灭活等等共计11种。其中以蛋白质亚单位、RNA、非复制型病毒载体、灭活和DNA等技术平台为主，研发管线数目分别为55、40、23、22、16条，合计占比高达90%。针对变异株的疫苗研发方面，目前全球主要在研管线中，已经有多家公司对开展了针对Alpha株、Delta株、Beta株、Gamma株以及Omicron株BA.1、BA.4和BA.5的研发。其中莫德纳生产的针对Omicron的变异毒株BA1的新款新冠疫苗Spikevax进展较快，已投入生产。国内厂家神州细胞的二价重组蛋白疫苗和四价重组蛋白疫苗也在国内及阿联酋、老挝、约旦等多国临床获批并进行I/II/III期临床试验。多款基于Omicron突变位点设计的mRNA新冠疫苗处于临床阶段。整体来说，针对最新变异株的疫苗研发进程在快速推进中。 9月29日，沃森生物/军科院/艾博生物合作研发的新冠mRNA疫苗于获得印度尼西亚紧急使用授权(EUA)，成为国产自主研发的首个获批海外上市的新冠mRNA疫苗。 12月5日，四家公司同时宣布新冠疫苗被纳入紧急使用，包括三叶草生物、神州细胞、万泰生物、威斯克生物。其中，三叶草生物、神州细胞、威斯克生物为重组蛋白疫苗，万泰生物为鼻喷流感病毒载体新冠疫苗。 12月8日，斯微生物宣布mRNA新冠疫苗在老挝获批紧急使用。这是第一个在老挝获批的国产新型冠状病毒mRNA疫苗，也是中国第一个获得紧急使用授权的新型冠状病毒变异株mRNA疫苗。 表5 国产新型冠状病毒疫苗研发上市进程 加强针是降低疾病负担的更优选择 综合考虑到加强针的有效性衰减、变异株的免疫逃逸等，加强针接种（尤其包括中老年群体的接种）是降低整体疾病负担、实施更灵活的防控政策的重要工具。 Yan Wang等人在2022年11月BMC Med发表的论文参考了上海、吉林、香港等地的疫情数据估算假设参数，在不同的管控强度、不同的疫苗接种策略下模拟了疫情防控的有效性，结果表明在相同的管控强度下，加强针异源接种对控制疫情的帮助更大。 以美国CDC数据看，未接种新冠疫苗的美国50-64岁人群住院率是接种过群体的7.4倍，而未接种疫苗的12-49岁人群的住院率是接种过群体的3.4-3.5倍，显示出接种对中老年群体的相对重要性。 图3 新型冠状病毒疫苗和特效药有助于降低整体疾病负担 截至2022年11月28日，国内已完成全程接种的12亿7283万人，完成加强免疫接种8亿1117.6万人，第一剂次加强免疫和第二剂次加强免疫目前均具备广阔的市场空间。考虑到居民前期普遍接种的为传统灭活病毒路线疫苗，后续加强免疫中序贯免疫具备更多的优势，已上市（或获得紧急使用）的新型疫苗更具备竞争力。 图4 我国新型冠状病毒疫苗每日接种量（剂次） 国务院联防联控机制发布《加强老年人新冠病毒疫苗接种工作方案》，要求加快提升80岁以上人群接种率，继续提高60~79岁人群接种率。已获批6种加强免疫接种组合方案，间隔时间由6个月缩短至3个月。参考发达国家加强针政策推进历程，大体沿着“老年人/高危人群→成人→儿童及青少年”三类人群逐步推进，国内各年龄组人群接种率仍有上升空间。 结论 自SARS-CoV-2出现并成为21世纪最大的大流行以来，已经过去了三年。各行业研究人员通力合作开发疫苗、诊断和治疗方法，加速了生物制药行业的快速发展。大规模疫苗接种工作和保持身体距离有助于限制COVID-19的传播，并缓解疾病的严重程度和传播。 尽管在完全接种疫苗和加强接种的人群中，奥密克戎似乎比以前的变异株引起的症状更轻微，但我们不知道是否会有另一种变种具有更严重的症状和相同程度的免疫逃逸。在可预见的未来，SARS-CoV-2也有可能成为地方病并继续在人群中传播。因此，由于免疫力减弱和新变异株的突破性感染，可能需要变异株特异性或泛冠状病毒疫苗和未来的加强剂。随着越来越多的人接种疫苗，各国开始取消口罩规定，为了确保全球疫苗公平性特别是在中低收入国家，开发下一代疫苗，建立保护的免疫相关性将变得越来越重要。 参考文献 [1]Xu, Kun et al.“Humoral and cellular immunity and the safety of COVID-19 vaccines: a summary of data published by 21 May 2021.” International immunology vol. 33,10 (2021): 529-540. doi:10.1093/intimm/dxab061. [2]Chi,Wei-Yu et al. “COVID-19 vaccine update: vaccine effectiveness, SARS-CoV-2 variants, boosters, adverse effects, and immune correlates of protection.” Journal of biomedical science vol. 29,1 82. 15 Oct. 2022, doi:10.1186/s12929-022-00853-8. [3]He, Xiaofeng et al. “A comprehensive analysis of the efficacy and effectiveness of COVID-19 vaccines.”Frontiers in immunology vol. 13 945930. 26 Aug. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.945930. [4]浙商证券：持续迭代，强化“第一道防线”——新冠疫苗更新报告. [5]粤开证券：【粤开医药行业周报】关注新冠疫情防控板块机会. [6]东莞证券：疫情反复，新冠疫苗仍是重要防疫手段 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。