Moderna, Inc.

11月，年底将至，国资、民资、外资药企都出现了密集的人事调整。背后既有对业绩压力的适应，也预示着战略战术的转向。 撰文| 石若萧 11月是医药行业的“大月”，首当其冲的大事，自然是《全链条支持创新药发展实施方案》后的首次国家医保谈判出结果。 政策尘埃落定后，企业也旋即制订新的发展战略，适应新的竞争形势，而这个过程中最直观的体现，就是人事上的变化。 本土药企，无论国资民资，人事大挪移的速度都在加快。除了被政策更迭、创新转型的潮流所推动，还承受着今年前三季度业绩的压力。有的企业试图通过引入新鲜血液找到新的增长点，更有大企业决定“空降”干部，解决一系列历史沉疴。 一向被视为“岁月静好”的外资企业也在承压。骨科巨头施乐辉CEO因业绩不佳，被股东群起讨伐；强生中国区的调整仍在延续，不断聚焦。 这个过程中，承受压力的不光只有高管，一线的员工亦然。近期《医药代表管理办法》征求意见稿出台，里面首次提出了医药代表的任职资格要求——具有医学、药学或相关专业本科及以上学历（或者中级及以上专业技术职称）。可想而知，新规又会引发新的一轮变动，不过，这是后话了。 内资药企密集换帅背后 11月25日当天，三家国有药企同时发生了人事变动。 继前任董事长李楚源被查后，广药集团董事长一职在空缺4个月后，终于迎来了新人，系广州公交集团原党委书记、董事长李小军。据履历，李小军曾长期在纪委系统工作，曾任广州市黄埔区纪委副书记、广百集团纪委书记。 同一天，达仁堂董事会收到了前董事长张铭芮的书面辞呈，后者因工作变动原因申请辞去公司董事长、董事职务及战略委员会主席职务。董事会审议通过了“选举董事王磊为公司董事长的议案”，同时公司法定代表人变更为王磊。 同是在11月25日，国药一致发布公告称，公司董事兼总经理林兆雄辞职。董事会同意授权公司党委副书记兼副总经理李进雄先生在公司总经理空缺期间牵头负责经营管理工作，授权期限自本次董事会审议通过之日起至董事会聘任新任总经理之日止。 仔细一看，三家企业换帅背后，都离不开“业绩承压”四个字。 白云山近期发布了2024年三季度报告，报告期内实现归属净利润31.59亿元，同比下滑16.68%。单季度业绩下滑幅度更大，第二、第三季度，白云山分别实现净利润5.91亿元、6.09亿元，分别同比下滑34.48%、37.82%。 对于净利润的下滑，白云山在三季度报中的解释是“受宏观经济波动、市场竞争及行业政策等因素影响”——无一例外均是外部因素。 但事实上，真正的挑战往往来自内部管理问题。大健康板块目前仍是王老吉占主导，但含糖饮料市场一直在缩水；化药板块亦然，金戈之后再无接力的明星产品；中药板块虽有陈李济、潘高寿等一众老字号，却一直缺乏抓手。整个白云山都走入了发展瓶颈期，亟待新突破。 国药一致虽是连锁药店领域中的头部企业，仍出现了增长乏力的状况。根据其三季报，今年前三季度实现归母净利润10.66亿元，同比下降了10.43%。其中零售板块国大药房净利润-0.39亿元，同比骤降110.36%。 面对连锁药店的“大逃杀”，从今年开始，国大药房有意放慢了扩张速度，上半年净增门店不到200家。“关闭亏损且扭亏无望门店”这句话，也出现在了数月前的投资者关系活动中。 当然，国药一致的人事变动也可能是此前国务院国资委系统性调整造成的连锁反应：今年8月末，国药控股原董事长于清明辞职，赵炳祥接任；同时国药控股原总裁刘勇与国药现代总裁连万勇“互换”了职位。10月，国药集团旗下中国医药投资有限公司又发布公告，宣布梁红军不再担任中国医药投资有限公司董事长（法定代表人）、董事职务，由英军接任。 值得一提的是，11月30日，国药股份发布公告，董事长姜修昌因达法定退休年龄，申请辞去第八届董事会董事长、董事、董事会战略委员会主任委员、董事会提名委员会委员、董事会审计委员会委员等职务。国药股份决定其党委书记、董事蒋昕代为履行董事长职责。 今年前三季度，达仁堂也出现了营收利润双降的情况，但幅度很小，仅在5%上下，可归因于整个中药行业原材料上升造成的周期波动。值得一提的是，今年9月，达仁堂将旗下天津中新医药剥离，该动作意味着其未来将进一步聚焦核心工业。董事长变动或正是其战略转向的反映。 除了国资药企之外，一些民企也在寻求战略转向。11月26日晚间，健康元发布公告称，为满足公司日益发展的需求，加快实现创新转型的战略目标，经公司总裁提名，董事会提名委员会任职资格审查通过，董事会审议同意任命唐廷科先生为公司副总裁，负责本公司BD业务管理等相关工作。 健康元是我国创新转型较为顺利的一家药企，过去多年深耕呼吸领域，目前在该领域已拥有8款创新药、存量明星产品10个、以及14个品规的吸入制剂，成功实现哮喘和慢阻肺吸入治疗药物类别全覆盖。本次人事变动，预示着其将在BD方面进一步发力，寻找新的业绩增长点。 上述企业虽然都在创新转型的大潮中遭逢了或大或小的挑战，但由于本身体量大，实力强，在行业细分赛道处于龙头地位，受影响相对有限。相比之下，那些体量较小的企业，碰到的问题更是有关“生死存亡”。 比如浙江绍兴一家国资药企，拥有老字号“震元堂”的浙江震元，本月早些时候公告了公司董事、副总经理何溢强的辞职。三季报显示，浙江震元总营收28.52亿元，同比下降8.61%，归母净利润4356.89万元，同比下降37.66%。第三季度单季度归母净利润更是只有4.5万元，同比下降99.76%。 港股18A的创新药企的日子也不好过。11月6日，圣诺医药-B发布公告，宣布潘洪辉博士接任集团首席执行官（CEO）一职，前任CEO陆阳博士则调任为集团首席科学官。这一变动引发了市场更深的担忧：公司一直没有盈利，持续亏损，且财务状况堪忧。现金流方面，圣诺医药的现金及现金等价物由截至2023年底的2390万美元减少至截至2024年中的770万美元。 自2024年以来，圣诺医药已有包括首席医务官、首席财务官、首席战略官在内的多名高管离职。新任CEO能否“救火”成功，仍有待观察。 跨国药企整合变革提速 许多跨国药企都在本月不约而同迎来了调整，原因除了业绩压力，还有部门架构的整体变革。 11月中旬，外科器械巨头施乐辉（Smith & Nephew）的股东已向公司CEO迪帕克·纳特 (Deepak Nath)发出了警告，要求其紧急改善公司业绩不佳的状况，否则将被罢免，三大核心部门之一的骨科部门也或将遭遇拆分。 据悉，给CEO施加压力的是一帮“激进投资者”，即对冲基金，出发点是对公司的业绩和股价不满。受多种因素影响，施乐辉股价今年已下跌近15%，过去五年累计下跌近45%；公司整体利润率约为17%，远低于其竞争对手。 而由于第三季度业绩不佳，施乐辉前不久下调了销售额和利润率预期。预计全年收入增长约为 4.5%，此前的预期为6%。股东们对此表示“令人失望”。 骨科一直是施乐辉核心业务，近年来的一系列并购案都是为了专注于将这一板块加强。但自2019年后，业绩逐渐疲软，骨科业务增长仅维持在个位数水平，相比美敦力等对手，颇有些乏力。 值得一提的是，施乐辉大中华区也在近期换帅。施乐辉大中华区董事总经理胡海将于9月26日正式离职，以寻求新的职业发展机遇。胡海于2021年9月任施乐辉大中华区总经理。任职的三年时间，恰逢骨科集采导致市场格局巨变的三年。 相比施乐辉的短期承压，骨科老对手强生的调整，更像是一个长期战略的延续。 本月，强生医疗科技对其外科事业部进行了组织架构的调整。自2025年1月1日起，外科事业部将重组为由微创与能量外科事业部、伤口闭合事业部、生物外科事业部、外科全产品拓展事业部（即广域市场事业部）、战略市场部、机器人与数字化六大部门组成。 此外，强生医疗科技中国区外科MONARCH事业部高级总监陈晓明已决定离职，将在2024年12月31日结束工作。现任强生医疗科技中国区微创与能量外科事业部副总裁王兴将于2025年1月1日起担任强生医疗科技中国区对外事务及商业运营副总裁一职。 强生医疗科技即强生旗下的医疗器械业务，于2022年改名，主要产品现在囊括外科手术、骨科、心血管介入及眼科业务四大板块。自今年早些时候强生宣布中国区主席、强生医疗科技中国区总裁宋为群离任后，强生医疗科技人事变动颇多。 最近一次就发生在11月1日，强生医疗科技全球副总裁兼集团首席信息官Larry Jones 离职。 一系列调整动作中，一条“暗线”穿梭于其中：向全球策略看齐，将“聚焦”变成成关键词，聚焦优势领域，夯实领导地位，向效率、创新看齐。这正是强生全球正在筹谋的一件大事。 此外，近日葛兰素史克（GSK）中国宣布，前礼来中国跨生化产品事业部副总裁傅祁越将加入GSK中国特药事业部，担任副总裁及抗感染负责人。傅祁越将直接向GSK中国特药业务负责人张宁汇报工作。 傅祁越拥有丰富的跨国药企工作经验。曾在默沙东、拜耳等多家跨国药企任职，并在礼来中国担任多个高管职位。加入GSK后，傅祁越将全面负责抗感染领域艾滋病和肝炎产品组的业务运营，并推动新品长效HIV暴露前预防药物艾普特的加速上市。 跨国药企近年来在中国市场的人事变动频繁，反映了在华业务策略的不断调整。所有人都在努力奔跑，适应新的市场格局。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

本周，重磅消息很多。 首当其冲的当然是国内医保谈判出结果，作为《全链条支持创新药发展实施方案》后的首次国家医保谈判，备受外界关注。 从谈判结果看，国家对创新药的支持是一以贯之的：谈判成功率超过了90%，较总体成功率高16个百分点。本轮调整后，国家医保目录内药品数量再创新高，达到3159种。新版医保目录也将在明年1月1日正式实行。 据悉，7轮医保目录动态调整后，累计有149种创新药（含1类化药、1类治疗用生物制品、1类和3类中成药，以及国家重大新药创制专项支持药品）纳入医保目录。 医保基金对创新药“真金白银”的支持，也能从资金数据中看出来：截至2024年10月，医保基金对协议期内药品支付累计超3500亿元，带动相关销售超过5100亿元。今年前10月医保基金对协议期内谈判药品支付约920亿元，按相同周期计算，是2019年的21倍。 有分析师表示，本轮谈判的目的不仅仅是提高药品的可及性，平衡医保的收支，还要支持企业的创新发展。同时在另一方面，今年国谈的专家审评通过率较低，体现了支付方对于“真创新”的要求在不断提升。 值得一提的是，就在医保谈判出结果的前一日，两款ADC新药同日获批，分别是科伦博泰的芦康沙妥珠单抗和华东医药的索米妥昔单抗。前者是首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。 人事变动方面，在空缺了4个月后，广药集团终于迎来了新任董事长李小军，根据履历，其长期在纪委系统工作；此外，达仁堂董事长张铭芮因工作变动原因申请辞去公司董事长、董事职务及战略委员会主席职务，由王磊接任。另据媒体披露，百度集团原资深副总裁、百度集团原大健康事业群总裁何明科已于约一周前离职，何明科的工作由原本负责搜索和AI生态业务的杨明璐接手。 本周还有哪些大事发生？ 政策动态 医保局公布2024医保目录调整结果：11月28日上午，国家医保局召开新闻发布会，介绍2024年国家医保药品目录调整工作，并公布新版药品目录。本次调整共新增91种药品，其中肿瘤用药26个(含4个罕见病)、糖尿病等慢性病用药15个(含2个罕见病) 罕见病用药 13个、抗感染用药7个、中成药11个、精神病用药 4个，以及其他领域用药21个。同时，调出了43种药品。本次调整后，目录内药品总数将增至3159种，其中西药1765种、中成药1394种。在谈判/竞价环节，共有117个目录外药品参加，其中89个谈判/竞价成功，成功率为76%，平均降价63%，成功率和价格降幅与2023年基本相当。叠加谈判降价和医保报销，预计2025年将为患者减负超500亿元。总体上，今年目录调整范围以新药为主，新增的91种药品中有90个为5年内新上市品种。将包括1类化药、1类治疗用生物制品、1类和3类中成药在内的“全球新”作为重点支持对象，确保“好钢用在刀刃上”。其中，新增91个药品中38个是“全球新”的创新药，比例和绝对数量都创历年新高。在谈判阶段，创新药的谈判成功率超过了90%，较总体成功率高16个百分点。 国家药监局综合司公开征求《医药代表管理办法（征求意见稿）》意见：11月28日，国家药监局官网发布《医药代表管理办法（征求意见稿）》。在《医药代表备案管理办法（试行）》公布四年后，国家药监局经征求公安部、国家卫生健康委、市场监管总局、国家医保局、国家中医药局、国家疾控局等六部门意见，形成《医药代表管理办法（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。与《医药代表备案管理办法（试行）》不同，《医药代表管理办法（征求意见稿）》重新描述了医药代表的定义：医药代表是指由药品上市许可持有人聘用，传递、沟通、反馈药品信息，从事药品学术推广活动的从业人员。 7部门联合发布《关于进一步推进医疗机构检查检验结果互认的指导意见》：11月27日，国家卫健委、发改委、财政部、医保局等7部门联合发布《关于进一步推进医疗机构检查检验结果互认的指导意见》，要求到2025年底，各紧密型医联体（含城市医疗集团和县域医共体）实现医联体内医疗机构间全部项目互认，各地市域内医疗机构间互认项目超过200项。到2027年底，各省域内医疗机构间互认项目超过300项；京津冀、长三角、成渝等区域内医疗机构互认项目数超过200项。到2030年，全国互认工作机制进一步健全完善，检查检验同质化水平进一步提高，结果互通共享体系基本建立，基本实现常见检查检验结果跨区域、跨医疗机构共享互认。 国家药监局综合司公开征求《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》意见：11月25日，为进一步贯彻落实党中央、国务院关于中医药传承创新发展决策部署，遵循中医药发展规律，体现中药生产特点，加强和完善中药生产及监督管理，国家药监局在前期组织研究、调研、论证基础上，起草了《中药生产监督管理专门规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，公开征集于2024年12月25日截止。 黄山市医保局发布《关于做好安徽省2024年度中成药集采产品信息维护工作的通知》，将感冒灵、双黄连等6个中药产品移除：11月22日，黄山市医保局发布了《关于做好安徽省2024年度中成药集采产品信息维护工作的通知》，对拟集采药品进行了调整。新版目录中，感冒灵、参芪降糖、地榆升白、独一味、双黄连、刺五加注射液共6个品种被移出，增加了小儿肺热咳喘口服液。11月25日，黄山市医保局工作人员回应媒体称，省联采办专家讨论后，认为感冒灵这样非医保目录内的暂时不做集采。国家局的文件是要优先采购医保目录内的产品。其他品种则是因为和全国中成药集采目录重复所以移出。 大型制药 中国医药拟收购通用技术辽宁医药40%股权：中国医药11月27日公告，公司拟与自然人李强、通用技术辽宁医药有限公司签署《股权转让协议》，以自有资金6843.72万元收购李强所持辽宁医药40%股权。交易完成后，辽宁医药将成为公司全资子公司，有利于进一步形成区域联动优势，整合区域内药品、医疗器械等相关优势产业资源，提升公司区域竞争优势。 辉瑞与华润医药商业在乳腺癌、肺癌药物领域签署合作协议：11月26日，辉瑞投资有限公司与华润医药商业集团有限公司正式签署战略合作协议，双方将共同推动针对肺癌与乳腺癌的四种优质的成熟药物—阿诺新（AROMASIN）、 爱博新（IBRANCE）、 法玛新（Pharmorubicin RD）、 赛可瑞（XALKORI）的商业化运营。 赛诺菲投资近6亿美元在新加坡建厂生产疫苗：近日，赛诺菲表示，将在新加坡新建一家工厂，生产疫苗和其他药品，以加强应对紧急情况的准备，包括潜在的流行病。根据一份声明，这家名为Modulus的工厂是在新加坡大士生物制药园区投资8亿新元（近6亿美元）建成，可同时生产多达四种疫苗或生物制药，容纳相当于34个标准化生产模块，并将于2026年年中全面投入运营，并在新加坡创造200个技术工作岗位。赛诺菲制造和供应执行副总裁Brendan O‘Callaghan在一份声明中表示，这个模块化工厂使公司能够在公共卫生挑战发生时紧急应对。 国药股份董事长退休：11月30日，国药股份发布公告，董事长姜修昌因达法定退休年龄，申请辞去第八届董事会董事长、董事、董事会战略委员会主任委员、董事会提名委员会委员、董事会审计委员会委员等职务。国药股份决定其党委书记、董事蒋昕代为履行董事长职责。 广药集团迎来新任董事长：11月26日，有媒体从广药集团获悉，广州公交集团原党委书记、董事长李小军已于11月25日就任广药集团董事长一职。据履历，李小军出生于1971年12月，长期在纪委系统工作，曾任广州市黄埔区纪委副书记、广百集团纪委书记。2023年2月，广州市政府任命李小军为广州公交集团董事长。在李小军就任之前，广药集团董事长一职已经空缺了4个月，期间广药集团党委副书记、副董事长、总经理杨军代行其法定代表人职责。 达仁堂董事长张铭芮辞职，王磊接任：达仁堂11月26日公告，公司董事会于2024年11月25日收到张铭芮的书面辞呈，张铭芮因工作变动原因申请辞去公司董事长、董事职务及战略委员会主席职务。董事会审议通过了“选举董事王磊为公司董事长的议案”。根据《公司章程》规定，公司法定代表人变更为王磊。 罗氏收购15亿美元CAR-T细胞疗法药企：11月26日，罗氏宣布已与纳斯达克上市的临床阶段生物制药公司Poseida Therapeutics达成最终收购协议，后者是一家专注于开发同种异体CAR-T细胞疗法的公司，其研发管线涵盖了恶性血液肿瘤、实体瘤和自身免疫性疾病等多个治疗领域。据协议条款，罗氏将以每股9.00美元的现金价格收购Poseida Therapeutics已发行的所有普通股，股权总价值约为10亿美元。此外，Poseida的股东还将获得每股最高4.00美元的或有价值权（CVR），这意味着交易总价值可能高达15亿美元。这一交易预计将于2025年第一季度完成。 默沙东肺动脉高压新药疗效优异，提前终止一项III期研究：11月25日，默沙东宣布，sotatercept（Winrevair）治疗肺动脉高压（PAH）功能分级（FC）III级或IV级高死亡风险成人的III期ZENITH研究达到了其主要终点，即首次发病或死亡事件（全因死亡、肺移植或与PAH恶化相关的住院时间≥24小时）发生的时间。Sotatercept是一种ACVR2A-Fc融合蛋白 ，由人Activin受体IIA的胞外结构域与IgG1的Fc结构域融合而成，可以结合和捕获TGF-β家族配体，进而恢复BMPR-II信号通路的平衡。由于BMPR-II信号的失衡是PAH的驱动因素，sotatercept以此机制达到治疗目的。 生物技术 复宏汉霖汉曲优登陆美国：11月29日，复宏汉霖自主研发和生产的曲妥珠单抗生物类似药汉曲优正式从公司松江基地发出，启程运往美国市场。这标志着复宏汉霖首次商业化供货至北美地区，是其全球化战略布局的又一重要突破。至此，复宏汉霖商业化供货网络已成功拓展至中国、东南亚、北美、欧洲、中东及拉丁美洲等地区。 远大生命科学集团7.75亿元购买一款抗菌新药：11月28日，据公司官网，丹诺医药宣布与远大生命科学集团就治疗幽门螺杆菌感染抗菌新药产品TNP-2198签署独家商业合作协议，丹诺医药授权远大生命科学集团全资子公司杭州远大生物制药有限公司作为TNP-2198 (利福特尼唑)在中国大陆、中国香港和中国澳门的独家商业化推广服务商。据合作协议，杭州远大将向丹诺医药支付首付款、商业化里程碑付款以及销售里程碑付款，合计付款金额最高不超过7.75亿元。丹诺医药将作为上市许可持有人负责TNP-2198的后续临床开发、上市注册等工作，同时向杭州远大支付市场推广服务费。 两款ADC新药在中国上市申请同日获批：11月27日，科伦博泰发布公告，其靶向TROP2的ADC药物SKB264（佳泰莱，芦康沙妥珠单抗）上市申请已获得批准，用于治疗既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。同日，中国国家药监局（NMPA）官网公示，华东医药全资子公司中美华东联合申报的索米妥昔单抗注射液上市申请已获得批准。获批适应症为：既往接受过1-3线系统性治疗的FRα阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者。 百度健康原总裁何明科、医疗业务原总经理张延东离职：11月26日，据媒体报道，百度集团原资深副总裁、百度集团原大健康事业群总裁何明科已于约一周前离职。此外，百度健康医疗业务原总经理张延东也即将离职，他在百度集团的最后一个工作日为12月16日。一个多月前，百度集团宣布将大健康事业群合并至移动生态事业群组（MEG），何明科的工作由原本负责搜索和AI生态业务的杨明璐接手。 Arrowhead与Sarepta达成114亿美元全球许可和合作协议：11月26日，Arrowhead Pharmaceuticals宣布与Sarepta Therapeutics 达成全球许可和合作协议。该交易预计将于2025年初完成。交易完成后，Arrowhead将获得8.25亿美元，包括5亿美元现金和3.25亿美元股权投资，溢价35%。Arrowhead还将通过5年等额分期付款获得2.5亿美元，并有望在未来12个月内实现目标并获得额外3亿美元近期付款。此外，Arrowhead有资格获得商业销售特许权使用费和高达100亿美元的未来潜在里程碑付款。该协议涵盖肌肉、中枢神经系统（CNS）和肺部罕见遗传病的多个临床和临床前项目，Sarepta将获得这些项目的独家许可，并负责临床开发和商业化。Arrowhead将负责因许可和合作而产生的所有项目的临床药物供应，并为目前正在进行临床试验的4个项目生产后续商业化药品。 Cassava Sciences首创阿尔茨海默病新药III期研究失败：11月25日，Cassava Sciences宣布Simufilam治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）的III期ReThink-ALZ研究未达到预先指定的双重主要终点以及次要终点和探索性生物标志物终点。Simufilam是一款靶向错构的细丝蛋白A（FLNA）的口服小分子药物。受此消息影响，Cassava Sciences的股价当日下跌83.78%。 资本市场 云南白药拟与中银国际投资共同投资设立70亿元基金：11月29日，云南白药公告称，在不影响公司日常经营发展、有效控制投资风险的前提下，公司拟与专业投资机构中银国际投资有限责任公司共同投资设立云南省中医药大健康创新基金（暂定名，最终名称以市场监督管理机构登记核定的为准）。合伙企业的目标认缴出资总额为70亿元，其中公司作为有限合伙人拟以自有资金认缴出资50亿元，占合伙企业认缴出资总额的71.43%，中银国际投资作为普通合伙人拟以自有资金认缴出资20亿元，占合伙企业认缴出资总额的28.57%。 九源基因港交所上市：11月28日，杭州九源基因工程股份有限公司Hangzhou Jiuyuan Gene Engineering Co., Ltd.（九源基因）成功在香港联合交易所主板挂牌上市。九源基因此次IPO，全球发售4539.88万股H股，占发行完成后公司全部股份的18.50%，每股发售价偏上限定价12.42港元，募集资金总额约5.64亿港元，所得款项净额约4.85亿港元。此次招股公开发售获675.83倍认购，国际发售获1.18倍认购。基石投资者有7名，合共认购2254.34万股、约3.52亿港元的发售股份，约占发售股份的49.66%，约占发售完成后股份总数的9.19%。 国药科技股份进一步延迟刊发2024年年度业绩：11月26日，国药科技股份发布公告，由于公司的核数师永拓富信会计师事务所有限公司需要更多时间完成其审核程序，故刊发公司截至2024年6月30日止年度的年度业绩公告(2024年年度业绩)及有关审阅及批准(其中包括)2024年年度业绩的董事会会议预计将进一步延期至2024年12月31日或之前。 四环医药子公司轩竹生物递表港交所：11月25日，港交所官网显示，轩竹生物科技股份有限公司递交港交所上市申请，中金公司为独家保荐人。今年5月，轩竹生物在上市暂缓审议一年后，撤回科创板上市申请。11月12日，四环医药公告称，董事会宣布公司计划分拆轩竹生物并在联交所主板上市，已获得联交所关于建议分拆轩竹生物的批准。招股书显示，轩竹生物的主要业务为发现、研发、生产及商业化创新药，目前有超过十种药物资产在开发中，涵盖消化系统疾病、肿瘤和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 昌平生命谷医药健康产业投资基金签约四支子基金：11月22日，在2024昌平医药健康金融投资创新论坛（CHIF）上，北京昌平区的母基金平台——昌发展集团与申万宏源、君联资本、水木创投、辰德资本四家机构现场签约了四支医药健康子基金。本次出资的母基金是昌发展集团在2023年发起的生命谷医药健康产业投资基金，重点布局创新生物医药、高端医疗器械、药械供应链和美丽健康等领域直投项目与子基金。昌发展集团总经理王颖对媒体表示，本次签约意在进一步通过母基金对子基金的这种资金放大效应和“朋友圈”搭建生态效果，共同挖掘好项目。现场会上，北京昌平区委常委、常务副区长刘晓东在致辞中表示，昌平科技产业母基金群与24支优质的医药投资基金合作，基金规模达到164亿元，重点布局创新药、精准医疗等领域。投资医药健康的项目330余个，30余个大健康领域项目已经成功上市。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 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前言 疱疹病毒（herpes viruses）是一类具有包膜的双链DNA病毒，生物学特性相似，归类于疱疹病毒科（Herpesviridae）。这些病毒具有广泛的宿主范围，可感染人类和其他脊椎动物，主要侵害皮肤、黏膜以及神经组织，严重影响着人及其他动物的健康。目前，已发现超过100种疱疹病毒，仅有8种能够感染人类并导致不同程度的健康问题，包括：单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus-1，HSV-1），单纯疱疹病毒2型（herpes simplex virus-2，HSV-2），水痘-带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV），EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV），人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV），人类疱疹病毒6型（HHV-6），人类疱疹病毒7型（HHV-7）和卡波济肉瘤相关病毒（Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）。 本文详细阐述了单纯疱疹病毒（HSV）的病毒结构、流行病学、目前治疗手段及疫苗研究现状。 单纯疱疹病毒 HSV属于疱疹病毒家族中的α亚科，病毒颗粒直径为150～200 nm，是一种双链环状DNA病毒，主要由DNA基因组、衣壳（capsid）、被膜蛋白（tegument）和包膜（envelope）四部分构成。DNA基因组包被在二十面体病毒衣壳中，衣壳含有7种主要蛋白，分别是VP5、VP19C、VP21、VP22a、VP23、VP24和VP26；被膜蛋白位于衣壳与脂质包膜之间，参与病毒复制的调节；包膜位于病毒最外层，具有典型的脂质双分子层结构，上面锚定着多种糖蛋白（如gB、gC、gD、gE、gG、gH、gI、gJ、gK、gL、gM和gN等），这些糖蛋白对病毒与细胞膜的融合至关重要，是疫苗抗原的重要靶点[1]。 图1  HSV病毒结构示意图 https://www.creative-biolabs.com/vaccine/herpes-simplex-virus-hsv-as-vaccine-vectors.htm  血清型 HSV包括HSV-1和HSV-2两种血清型：HSV-1主要引起口、面部、咽部感染，严重者可表现为散发性脑炎等重大疾病，HSV-1也可以通过口交传播到生殖器区域，导致生殖器疱疹。HSV-2主要通过性伴侣间性接触传播，导致生殖器疱疹。另外，HSV-1及HSV-2还可在分娩过程中通过母婴垂直传（以HSV-2为主），从而导致新生儿疱疹，在妊娠过程中感染HSV还会引起自发性流产或胎儿发育迟缓等[2]。 感染机制 HSV的感染分为原发性感染、潜伏性感染与复发感染。原发性感染即人在感染HSV后，该病毒在感染的组织及其周围增殖并形成病灶，随后病毒通过神经细胞轴突向感觉神经节传递形成潜伏性感染[3]。通常认为，HSV潜伏感染时，其基因组的结构和功能均完好无损，只是暂停了病毒基因的转录和表达相关的一系列调控。当受到外界环境影响或在自身免疫力下降时，即可引起HSV的复发感染。 图2  HSV致病机制[4] 流行病学分析 根据2020年发布的一项系统性的meta分析数据，全球约有 4.915 亿人感染了HSV-2，占全球15～49岁人口的13.2%。受感染的女性约为3.135亿，男性约为1.78亿。有 37.52 亿人感染了HSV-1，占全球0～49岁人口的66.6%。全球约有5亿人患有HSV-1或HSV-2引起的生殖器疱疹，数十亿人患有HSV-1引发的口腔疱疹[5]。 治疗手段 目前，针对HSV感染的主要治疗方法是使用抗病毒药物，这些药物通过抑制病毒的复制来减轻症状并减少复发次数[6]。常用的抗病毒药物及其用法见表1： 表1. 生殖器疱疹的抗病毒药物 疫苗研究现状 无论是从个体防护还是从公共卫生的角度出发，对抗HSV感染最有效和经济的方法是接种HSV疫苗。虽然目前没有针对HSV的疫苗，但已有各种候选疫苗处于临床前和临床阶段，表2所示为进入临床阶段HSV疫苗。按疫苗组分及作用机制的不同，HSV疫苗可分为减毒活疫苗、亚单位疫苗和核酸疫苗等种类。这些疫苗的开发主要聚焦在预防及治疗两个方向，有些疫苗还兼具双重作用。预防性疫苗的主要目标是防止受试者的原发性感染，而治疗性疫苗则旨在预防HSV的再激活，减少复发次数，以及降低临床症状的严重程度或持续时间。 表2. 临床阶段HSV疫苗 Chiron是最早从事HSV疫苗研究的公司，其重组蛋白疫苗含有HSV-2包膜糖蛋白D、包膜糖蛋白B（gD2和gB2）和MF59佐剂。从1993年到1995年，Chiron开展了两项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验，招募对象为HSV-2感染者的HSV-2血清阴性伴侣，目的为探究其重组蛋白疫苗预防性伴侣间HSV-2感染的保护效力。临床结果表明，在试验的最初5个月中，疫苗组的HSV-2感染率比安慰剂组低50%，而疫苗的总体保护效力仅为9%。对感染HSV-2的疫苗受试者的随访显示，疫苗接种对临床首次生殖器疱疹发作的时间和复发频率没有显著影响[7]。 此后，Chiron为了研究其重组蛋白疫苗治疗复发性生殖器疱疹的潜在有效性，又进一步招募了每年生殖器疱疹复发次数为4~14次的患者，分为疫苗组及佐剂组的治疗实验。在18个月的研究中，分别监测和统计了受试者生殖器疱疹的复发频率和次数、首次生殖器疱疹复发的持续时间和严重程度等。结果表明，接种疫苗并不能改善生殖器疱疹的复发频率，但通过接种疫苗可以显著降低首次生殖器疱疹复发的持续时间和严重程度[8]。 GSK开发的重组蛋白疫苗Simplirix由HSV-2包膜糖蛋白gD和AS04佐剂系统组成。为评估该疫苗预防生殖器疱疹的有效性，GSK筛选了性伴侣有生殖器疱疹病史的受试者，进行了两项双盲、随机试验。第一项受试者为HSV-1和HSV-2 血清呈双阴性；第二项受试者则不限HSV血清学状态。受试者在第0、1和6个月接种疫苗或安慰剂，主要终点为受试者在19个月观察期中生殖器疱疹疾病的发生率。在第一项临床试验中，共入组847名受试者（其中268名是女性），疫苗整体的有效性为38%；在第二项临床试验中，共入组1867名HSV-2血清反应阴性的受试者（其中710名是女性），疫苗的整体有效性为42%。进一步分层分析表明，该疫苗对HSV-1和HSV-2血清双阴性的女性有效，两项临床试验中的有效性分别为73%和74%[9]。基于该疫苗在血清阴性的女性中有效，GSK在女性人群中开展了更多的临床试验，包括Herpevac试验，该临床试验共招募了8323名18~30岁的HSV-1及HSV-2血清双阴性女性。结果表明，疫苗对预防生殖器疱疹的保护效力仅为20%。对预防HSV-1引起的生殖器疾病的保护效力为58%，对预防HSV-1感染的保护效力为35%，针对HSV-2的感染无保护效力[10]。 Agenus Inc.生产的HerpV是HSV-2多肽治疗性候选疫苗。HerpV包含HSV-2病毒的抗原肽混合物和QS-21佐剂。临床II期研究中，共招募80名HSV患者在过去12个月内有1~9次疱疹复发史。其中，70名受试者接种3剂次HerpV疫苗，10名受试者接种安慰剂。结果显示，接种HerpV的受试者的生殖器排毒次数显著减少，在加强注射前的初始治疗期后，病毒排毒次数减少了15%，病毒载量也降低了34%（P=0.08）。与基线相比，安慰剂患者在排毒次数或载量上均未见减少[11]。 GEN-003是一种潜在的治疗性疫苗，含有HSV-2的2种蛋白（gD2和ICP4）以及 Matrix-M2佐剂（M2）。在一项II期临床试验中，招募年龄在18~50岁之间，每年有3~9次生殖器疱疹病病史的HSV-2血清阳性人群，给予3次每次间隔21天肌内注射GEN-003疫苗或安慰剂。受试者每天进行两次生殖器区域拭子取样开展HSV-2病毒排毒检测，并监测12个月内生殖器疱疹复发情况。结果表明，接种疫苗可显著降低疱疹复发的次数（3.60次 vs 7.33次）和持续时间（3.2±1.5天 vs 4.4±2.2天）[12]。但在大约一年的时间里，将生殖器疱疹复发频率和生殖器病毒排毒减少约50%，但疫苗免疫治疗策略能否作为每日服用抗病毒药物的替代方案还有待商榷。 仅仅中和抗体的存在并不能消灭潜伏感染的HSV病毒并阻止复发，强大的T细胞应答对于保护和控制疾病是十分重要的。目前，对于HSV-2疫苗的研发均聚焦在诱导强烈的T细胞免疫应答， gD主要诱导产生CD4+ T细胞免疫反应，UL25和gB等含有CD8+ T细胞特异性表位的抗原被引入到疫苗设计中从而增强CTL反应。此外，疫苗设计靶向早期裂解期表达的分子，如ICP0、ICP4和UL39等，被引入来提高整体T细胞反应[13]。截至目前，BioNTech、Moderna研发的HSV-2 mRNA疫苗均已进入I期临床试验【NCT05432583/ NCT06033261】。尽管还有很多针对HSV-2的疫苗设计，但都处于早期研发或者临床试验阶段，当前仍未有HSV-2治疗性或预防性疫苗成功上市。随着人们对HSV致病机制、HSV基因和蛋白功能、宿主免疫反应等的进一步探索，相信更多安全、有效的疫苗将会被研发出来，使有效控制生殖器疱疹的传播成为可能。 总结 大多数人类疱疹病毒并不引起临床症状或仅引起轻微症状，多为自限性疾病，病毒在宿主体内以潜伏状态持续存在，仿佛一颗埋在体内的定时炸弹，随着宿主免疫力的减弱使得定时炸弹引爆，引起继发性感染。抗病毒药物可以在一定程度上控制病情和传播，但无法从根本上治愈，亟待有效的疫苗来限制疱疹病毒引发的感染、传播及复发。尽管疱疹病毒疫苗的开发依然充满挑战，但通过多学科的协作和新技术的应用，成功研发出有效的疱疹病毒疫苗充满希望。 姜春来教授       百克生物常务副总经理，吉林大学生命科学学院教授，博士生导师。主要从事重大传染病（HIV疫苗、手足口病疫苗研究、重组结核病疫苗、HPV疫苗的研究）的预防及相关研究。以第一作者或通讯作者在PNAS，Journal of Virology，Vaccine等国际一流期刊共发表论文70余篇。作为主要发明人，申请发明专利12项，获得授权7项。担任中国疫苗行业协会疫苗临床研究分会副主任委员，中国疫苗行业协会疫苗基础研究委员会常务委员。先后获吉林省拔尖创新人才（第一层次），长春市突出贡献专家等称号。 —— 供稿专家简介 向上滑动阅览 参考资料 [1] Madavaraju K, Koganti R, Volety I, Yadavalli T, Shukla D. Herpes Simplex Virus Cell Entry Mechanisms: An Update. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Jan 18;10:617578. [2] Bernstein DI, Bellamy AR, Hook EW 3rd, Levin MJ, Wald A, Ewell MG, Wolff PA, Deal CD, Heineman TC, Dubin G, Belshe RB. Epidemiology, clinical presentation, and antibody response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women. Clin Infect Dis. 2013 Feb;56(3):344-51. [3] Xu X, Zhang Y, Li Q. Characteristics of herpes simplex virus infection and pathogenesis suggest a strategy for vaccine development. Rev Med Virol. 2019 Jul;29(4):e2054. [4] Frampton AR Jr, Goins WF, Nakano K, Burton EA, Glorioso JC. HSV trafficking and development of gene therapy vectors with applications in the nervous system. Gene Ther. 2005;12(11):891-901. [5] James C, Harfouche M, Welton NJ, Turner KM, Abu-Raddad LJ, Gottlieb SL, Looker KJ. Herpes simplex virus: global infection prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ. 2020 May 1;98(5):315-329. [6] Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2127-37. [7] Corey L, Langenberg AG, Ashley R, Sekulovich RE, Izu AE, Douglas JM Jr, Handsfield HH, Warren T, Marr L, Tyring S, DiCarlo R, Adimora AA, Leone P, Dekker CL, Burke RL, Leong WP, Straus SE. Recombinant glycoprotein vaccine for the prevention of genital HSV-2 infection: two randomized controlled trials. Chiron HSV Vaccine Study Group. JAMA. 1999 Jul 28;282(4):331-40. [8] Straus SE, Wald A, Kost RG, McKenzie R, Langenberg AG, Hohman P, Lekstrom J, Cox E, Nakamura M, Sekulovich R, Izu A, Dekker C, Corey L. Immunotherapy of recurrent genital herpes with recombinant herpes simplex virus type 2 glycoproteins D and B: results of a placebo-controlled vaccine trial. J Infect Dis. 1997 Nov;176(5):1129-34. [9] Stanberry LR, Spruance SL, Cunningham AL, Bernstein DI, Mindel A, Sacks S, Tyring S, Aoki FY, Slaoui M, Denis M, Vandepapeliere P, Dubin G; GlaxoSmithKline Herpes Vaccine Efficacy Study Group. Glycoprotein-D-adjuvant vaccine to prevent genital herpes. N Engl J Med. 2002 Nov 21;347(21):1652-61. [10] Belshe RB, Leone PA, Bernstein DI, Wald A, Levin MJ, Stapleton JT, Gorfinkel I, Morrow RL, Ewell MG, Stokes-Riner A, Dubin G, Heineman TC, Schulte JM, Deal CD; Herpevac Trial for Women. Efficacy results of a trial of a herpes simplex vaccine. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):34-43. [11] Agenus announces positive phase II study results of HerpV therapeutic vaccine to treat patients with herpes simplex virus-2. Lexington, Massachusetts, Monday, November 11, 2013. [12] Bernstein DI, Flechtner JB, McNeil LK, Heineman T, Oliphant T, Tasker S, Wald A, Hetherington S; Genocea study group. Therapeutic HSV-2 vaccine decreases recurrent virus shedding and recurrent genital herpes disease. Vaccine. 2019 Jun 6;37(26):3443-3450. [13] Kim HC, Lee HK. Vaccines against Genital Herpes: Where Are We? Vaccines (Basel). 2020 Jul 27;8(3):420. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。