Lecanemab

李昀 | 撰文高翼 | 编辑近日，阿斯利康宣布退出CNS（中枢神经系统）类药物的开发，引发业界热议。4月29日，公司在投资者电话会议上宣布了这一消息。同时发布的2025年一季度财报显示，公司已经终止了多项相关管线，包括与礼来合作开发治疗阿尔茨海默症的MEDI1814、处于2期临床的偏头痛单抗MEDI0618、治疗糖尿病神经痛的双抗MEDI7352，至此公司神经科学在研管线全部清零。对这一结果，业内其实早已有预料。CNS的开发从来都泥泞不堪，去年许多MNC也都折戟：比如强生连续终止了3个相关临床项目，艾伯维则在去年 11 月宣布其收购 Cerevel 的核心药物、一款用于治疗精神病症状急性加重的精神分裂症新药的两项临床试验失败。然而，像阿斯利康这样公开表示不再碰CNS的情况比较罕见。一名投资人分析称：公司之所以会做这种声明，大概率表示转型并不是由于项目失败，而是战略收缩和优化配置。也是在引导市场从更加积极的角度进行解读。从二级市场表现来看，公司的业务调整得到了投资者的认可：消息宣布当日，公司股价不跌反涨：涨 2.55%，报 71.71 美元。不过，其中一部分原因在于财务情况：阿斯利康当天发布的2025Q1财报给出了一个交代：2025 年 Q1 总营收 135.88 亿美元，同比增长 10%。净利润增长更明显，同比增长33.99%。“他们的新产品在美国市场推广得不错，”上述投资人提到，“尤其是R&I业务，这几年都在加大投入。”而R&I也确实贡献了Q1季报中最亮眼新药：哮喘药特泽利尤单抗增长明显，报告期内收入 2.17 亿美元，增长 85%。阿斯利康的相关高层也表示：放弃神经科学领域将使公司能够专注于核心治疗重点，资助“高价值项目”。并提到了“核心治疗”的几大领域：体重管理、血脂异常、呼吸系统疾病和免疫学适应症。公司的目标是到 2030 年实现年收入 800 亿美元以及推出 20 种新药。上述投资人分析称，这两个目标几乎不太可能同时实现。“从目前的增长速度来看，破800亿美元依然需要一到两款新的重磅炸弹。但是20款新药不是一个小数字，加上市场推广费用，非常牵拽资源。”因此，砍掉CNS业务，其实算是砍掉了一些阻碍前行的重量，让阿斯利康在奔向短期目标的道路上跑得更快。一名关注过CNS投资的业内人士也提到：尽管从未满足的临床需求来说，CNS潜力巨大，但五年内诞生重磅炸弹的概率相对其他领域更小。“能不能成功看的还是新的机制和技术手段，比如基因治疗。但同样的技术，在其它应用领域起步更早、基础更深，收获期应该会更早到来。“-01-业绩支撑点对于阿斯利康而言，其实已经从去年几年的战略调整上吃到了甜头。2024 年，阿斯利康全年营收同比增长 21% ，达到 540.73 亿美元，在全球制药企业营收 TOP10 排名中跃升至第 5 位，这是阿斯利康近几年来的最好成绩。复盘来看，公司其实从一些调整中收获颇丰。继续加大肿瘤领域的投资力度，其对ADC领域的投资，即使在掷金如土的新药领域也算得上激进：和第一三共的三笔交易总值超150亿美元，并且为该领域专门打造高级管理团队。同时，公司也在其他领域精简资源：比如2020年，公司将心血管及糖尿病代谢业务合并重组，心血管与糖尿病两大治疗领域正式合并为心血管糖尿病代谢业务部。这种调整在2024财年取得了不错的效果：ADC Enhertu不负众望成为新王牌，销售增长速度最快，全年销售额增长 58%，达到19.82亿美元。肿瘤业务依然是阿斯利康表现最强劲的板块，实现营收223.53亿美元，同比增长24%，占总营收的41%。其余三大业务板块：疫苗与免疫、罕见病和心血管、肾脏及代谢疾病 2024 年分别实现营收14.62亿美元、87.68亿美元、125.17亿美元；分别同比增长 8%、16%、20%。上述投资人称，阿斯利康能有如今的表现，和公司CEO帕斯卡离不开关系。“尽管这个人争议比较大。但是有一点是公认的：他是MNC高管中比较难得的战略家，扭转了之前公司的颓势，主要靠的就是做减法+大并购。”这种战略的实行，必须依赖成本控制和业务之间的重组与平衡。从目前公司的布局和市场趋势来看，阿斯利康已经为自己的研发日程表排得满满当当：体重管理代谢类药物、ADC 、放射性药物、下一代 IO 双特异性抗体、细胞治疗和 T 细胞接合剂、基因治疗和基因编辑等方面，阿斯利康都处在研究的白热化阶段。如果其中一两个能够进展顺利，未来几年公司并不缺增长驱动力。显然，在阿斯利康的战略规划中，CNS 业务难以在资源分配上与这些具有高增长潜力的核心业务竞争，成为一张弃牌的结果也就不难理解了。-02-CNS的命运2024年，精神分裂症药市场迎来了35年以来的首款新药：KarXT。这是一种选择性毒蕈碱 M1/M4 受体激动剂，为该病症的治疗打开了新的思路。然而，独木难支。一款新药的成功上市解决不了该领域的底层问题。上述相关领域投资人认为，该药的临床成功有运气成分。“整个大环境都还处于试错阶段，偶尔一次试对了并不能代表什么。但总归是个开始。”CNS的底层问题在于研发缺乏机制基础。精神疾病常常缺乏生物标志物，诊断依赖症状描述，异质性很强，被形容为“在黑屋子里找黑猫”。同时，大部分的化合物无法有效穿透进入脑组织。这就导致，很多在动物实验有效的新药进入临床后往往失效。由于可应用的产品有限，加上其疗效一直饱受争议，因此新药即使上市，显性或隐性的限制也会比较多。比如治疗阿尔茨海默症的Lecanemab、Aduhelm虽获批，因高昂价格受限于医保政策，商业化进展缓慢。卫材公司设定的目标是在 2024 财年前让 10000 名患者接受Lecanemab治疗，但截至次年1月 ，美国只有 2000 名患者接受了这种淀粉样蛋白抗体治疗。由于学界对该药疗效并具有普遍信任，根据Spherix Global Insights的一项调查：少于一半的美国神经科医生会向患者推荐Lecanemab。因此，过去数间，辉瑞、安进、默沙东等 家药企相继缩减CNS 投入，就连一直专注该领域的渤健也在拓展其他领域。这种集体性的战略调整，凸显出CNS在药物研发方面的艰难处境。2024年也是CNS“事故”频发的一年。除了上文提到的强生和艾伯维以外，被终止的比较重要的临床管线还包括：Neurocrine的精神分裂症药物 luvadaxistat ，Neumora的靶向毒蕈碱受体 M4 的高度选择性正变构调节剂NMRA - 266 ，Sage 的新药Dalzanemdor阿尔茨海默症和帕金森病相关认知障碍这两项适应症的临床研究。 而终止原因，要么是被FDA叫停，要么则是临床研究未达到主要终点。“虽然退出CNS对阿斯利康这家公司没有太大影响，甚至好处大于坏处。但对专注于这个领域的biotech来说，算得上是一个噩耗，因为又少了一家可以买单的MNC。”上述相关领域的投资人说。在他看来，对于这些biotech来说，未来并不一定是死局。还有一些留存业务的MNC，如BMS、罗氏、诺华等，可能会因为阿斯利康的退出加大研发投入、加快推进相关管线进程，争取在新的竞争格局中占据有利地位。但从投资角度来看，MNC依然是投资风向标：尽管业内依然存在对CNS抱有好感和期待的MNC，但是整体的退出趋势对高风险做出了提示。尤其是在现在的寒冬环境下，未来对该领域的投资会变得更加谨慎。“未来的投资主流看的可能还是公司有没有前沿的技术平台。比如基于人工智能的研发技术，平台对靶点的精准筛选和设计能力。这是一个对创新度要求、复合研究能力要求非常高的领域，投资策略也会更激进。”投资人说到。-03-MNC的顾虑在过去几年里，MNC普遍体验到一种危机四伏感：专利悬崖的阴影始终盘旋，但同时研发难度曲线不断攀升，成本高涨，每个新药上市的平均成本已超过25亿美元；而医保支付压力加大，尤其是在欧美国家，药价谈判趋严。整体而言，MNC的困境可以被总结成“研发风险上升”和“增长速度放缓”的双面夹击，也就是成本端和收入端的失衡。在这种情况下，大部分MNC都选择收缩战线、聚焦核心。MNC有几条道路可以走，视其实力和已有管线矩阵而定：可以选择“高风险/高利润”路线，比如诺华，虽然外围业务都砍得一个不剩了，但依然保留了一些高风险业务线，在CGT、AI驱动靶点发现等方面持续大投入；当然，企业也可以选择“低风险/中高利润”路线，比如赛诺菲就是稳健地将K药开发一条路走到底。对RNA、细胞治疗等领域投资较少，未来虽然可能错过风口，但靠着已有的围绕K药展开的研发管线，也不会过得太差。但显然，从上述的分析来看：CNS目前还处于“高风险/低利润”的区间里，因此很多MNC都会选择将其进行冷处理。此外，监管环境的日益严格也促使 MNC 更加谨慎地对待研发项目。在 CNS 等复杂领域，新药获批难度加大，使得 MNC 在权衡风险与收益时更加保守。而在自身具有优势的核心领域，MNC 凭借已有的技术积累和临床经验，更容易满足监管要求，提高新药获批的成功率。总的来说，最近几年MNC的研发选择已经不如过去急速上升期那样具有多元化的趋向。随着市场的扩容，“多元化”的角色被越来越多地交给biotech和风投基金。那些如CNS一般被MNC“放弃”的领域，还需要后者的继续哺育，才能最终回到巨头们的餐桌上。 ......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820