Lecanemab

关注并星标CPHI制药在线 礼来的阿尔茨海默病（AD）单抗疗法donanemab正在经历的监管审查再次凸显了大脑生物标志物在疗法开发中的重要地位。Donanemab和之前已经获得FDA批准的阿尔茨海默病单抗疗法Aduhelm和Leqembi一样，都靶向患者大脑中的淀粉样蛋白沉积物，此类生物标志物对于阿尔茨海默病等神经退行性疾病的疗法开发非常重要。 不仅是donanemab，生物标志物在近期最重要的脑病研究突破中都扮演着非常关键的角色，从阿尔茨海默病到帕金森病无不如此。除了让医生更好地诊断和治疗阿尔茨海默病和帕金森病等疾病外，生物标志物还通过帮助科学家了解疾病的原因和进展，以圭臬的姿态来推动相关研究。 1. 生物标志物是什么 简单地说，生物标志物是任何可测量的物质或生物过程，可说明体内正在发生的事情。生物标志物可能显示疾病的存在、患病风险或身体对药物或环境因素的特定反应。 更狭义的生物标志物通常指可以在生物体内测量的特定分子、基因、代谢产物或其他生物特征，用于指示或衡量生理过程、疾病状态或药物反应的物质。这些标志物可以在血液、尿液、组织样本或其他体液中检测到。生物标志物可能是血液或脊髓液中发现的物质（称为液体生物标志物），例如阿尔茨海默病患者体内的毒性淀粉样蛋白质或糖尿病患者的血糖水平。此外，生物标志物也可以是特定基因，甚至是测试结果本身，如 MRI 或 CT 扫描的图像。 生物标志物可以分为多种类型，包括但不限于以下种类： ● 遗传标志物：例如特定基因的突变或多态性可以影响疾病的易感性或药物代谢。 ● 蛋白质标志物：特定蛋白质在疾病发生或发展中的表达水平变化，例如心肌肌钙蛋白在心肌损伤后的释放。 ● 代谢产物：例如血液中的脂质、糖类、激素等可以反映代谢状态和疾病风险。 ● 细胞标志物：例如白细胞计数或血小板计数可以反映炎症状态或血液系统疾病的发展。 FDA 根据帮助医生和研究人员了解疾病的具体方式，定义了七种不同类型的生物标志物（图1）：        图1. FDA定义的七类生物标志物。 医学领域对生物标志物的依赖性很高。曾经闹出轩然大波的"滴血验癌"就是由前 Theranos首席执行官Elizabeth Holmes搞出的所谓"革命性创新"。尽管这项技术被认定为骗局，但已经锒铛入狱的Holmes当时甚至被誉为"新生代乔布斯"，并且Theranos 从投资者那里筹集了近 10 亿美元的投资，种种现象也从一定程度上证明了人们对于开发生物标志物的热情与渴望。 生物标志物的作用可以大致体现在以下方面： ● 疾病诊断与筛查：生物标志物可以帮助医生诊断疾病或评估疾病的严重程度。例如，特定的蛋白质标志物在肿瘤患者的血液中可以帮助确定肿瘤的类型和进展程度。 ● 疾病预后与预测：某些生物标志物可以预测疾病的进展和患者的预后。例如，在心脏病患者中，心肌损伤标志物如肌钙蛋白可以预测心肌梗死的发生及其严重程度。 ● 药物治疗反应：生物标志物可以用来监测药物治疗的效果。例如血糖水平是衡量糖尿病治疗效果的生物标志物。 ● 疾病进程监测：生物标志物可以用来跟踪疾病的进展和治疗效果。例如，在癌症患者中，血液中的肿瘤标志物可以用来监测肿瘤的生长和治疗反应。 2. 大脑生物标志物 大脑生物标志物指的是可以在大脑组织、脑脊液 (CSF) 或血液中测量的特定分子、代谢产物或其他生物特征，用于指示或衡量大脑功能、神经系统疾病或神经系统损伤的物质。这些生物标志物可以帮助医学研究人员和临床医生了解大脑疾病的发生机制、评估病情严重程度，甚至指导治疗策略。 常见的大脑生物标志物大致可以分为以下几种类型： ● 蛋白质生物标志物 ✓ Tau蛋白：在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，Tau蛋白异常聚集，并可通过脑脊液检测。 ✓ β-淀粉样蛋白：同样是阿尔茨海默病的生物标志物，其在脑组织中的沉积与疾病发展密切相关。 ● 代谢产物 ✓ 神经递质：例如多巴胺和谷氨酸等，可以反映神经元功能和突触传递的变化。 ✓ 炎症标志物：如C-反应蛋白、细胞因子等，在神经炎症性疾病（如多发性硬化症）中可能增高。 ● 影像学标志物 ✓ MRI和PET成像：可以检测到脑部结构和功能的异常变化，如灰质萎缩、白质病变、有毒蛋白沉积等，用于诊断和监测神经系统疾病。 ● 遗传标志物 ✓ 特定基因突变或多态性：如与遗传性神经退行性疾病相关的突变，例如帕金森病的α-突触核蛋白基因突变。 3. 开发大脑生物标志物的重要性及挑战 开发神经系统疾病的大脑生物标志物的重要性体现在多个方面，包括早期诊断和预测、提前干预机会、增加个性化治疗、提升精准医学应用、有效监测疾病进展和治疗效果、对治疗反应进行早期评估、加速新药开发、确定有效的临床试验终点、深入理解疾病机制等众多领域。 生物标志物日益推动着药物研究和精准医疗的发展，但并非所有领域都处于平等地位。虽然医生可以使用成熟的心脏病生物标志物（如肌钙蛋白）快速诊断心脏病发作，但对于脑部疾病，挑战则要大得多。 30 年来，心脏病学领域一直拥有良好的诊断测试和高效药物，然而在神经病学领域，尤其是阿尔茨海默病领域，针对潜在病因的药物才刚刚开始发挥作用。在Aduhelm退市，donanemab尚未获批上市的如今，市场上只有一款Leqembi药物治疗阿尔茨海默病。比药物稀缺更严重的是，在可靠的生物标志物开发方面存在大量空白，这主要是由于大脑和神经系统疾病的复杂性设置了重重阻碍。 诸如阿尔茨海默病、帕金森病这样的神经系统疾病在早期阶段症状不明显，临床诊断通常是在症状明显后进行，这时疾病可能已经较为严重。特定的生物标志物，如Tau蛋白、β-淀粉样蛋白等在脑脊液或血液中的变化可以早期反映疾病的发生和进展，有助于提前进行诊断和干预，但行业内对于这些生物标志物的有效性仍然存在很大的争议。 由于神经系统疾病涉及到多种复杂的生物学和病理生理机制，例如蛋白质异常聚集、神经递质失调、免疫反应等，这些机制不仅相互交织，还因疾病类型和个体差异而有所不同，使得寻找通用的生物标志物变得极为复杂。 不同的神经系统疾病可能表现出截然不同的临床特征和病程。例如，阿尔茨海默病和帕金森病虽然都是神经系统疾病，但其病理机制和临床表现却迥然不同。这种多样性使得单一生物标志物往往难以覆盖所有疾病类型和阶段。 目前用于生物标志物研究的技术和方法有限。例如，检测神经系统特定蛋白质或代谢产物的高灵敏度和高特异性的生物学和影像学技术仍在不断发展，并且需要更高的成本和技术能力，这限制了其广泛应用。 生物标志物的发现和验证需要经过严格的标准化和验证过程，确保其在不同实验室和不同人群中的稳定性和可靠性。这一过程通常非常耗时，并且需要大量的临床样本和长期的跟踪数据。 尽管许多生物标志物在科学研究中显示出潜力，但它们要想在临床实践中广泛应用，还需要克服许多障碍，包括医学社区的接受度、治疗指南的更新和改变、保险支付的支持等。 4. 大脑生物标志物开发进展 今年 4 月，FDA 授予罗氏的阿尔茨海默病血液检测 Elecsys pTau217 "突破性设备"（breakthrough device）称号。Elecsys pTau217由罗氏与礼来两大巨头联袂开发，可检测血浆中的 tau 蛋白片段，tau 蛋白是阿尔茨海默病的生物标志物。当检测结果呈阳性时，表明患者的大脑中可能积聚了这种有害蛋白质，这成为阿尔茨海默病的标志。Elecsys pTau217检测可以帮助医生区分阿尔茨海默病患者和其他类型失智患者，尽早诊断出阿尔茨海默病。要知道目前市场上唯一可用的针对阿尔茨海默病病因的药物Leqembi的主要适用群体就是早期阿尔茨海默病患者。礼来开发的另一款药物donanemab针对的同样是这类患者群体。这足以证明了尽早诊断出阿尔茨海默病对于这些疗法发挥最大功效的关键性，因为只有患有淀粉样蛋白病理并确诊患有阿尔茨海默病的人才能真正从这些药物中受益。 然而目前阿尔茨海默病通常是在后期根据症状和其他评估进行诊断的。而且阿尔茨海默病的诊断通常是排除性的，通过认知检查、实验室测试和神经影像等多项评估排除非 AD 症状原因来筛选AD患者。据罗氏称，至少有 23% 的阿尔茨海默病患者被误诊。使用脑脊液生物标志物可以对阿尔茨海默病的临床诊断产生积极影响。早期阿尔茨海默病诊断的脑脊液生物标志物测试包括β-淀粉样蛋白 (1-42) (Abeta42)、磷酸化 tau 蛋白 (pTau) 和总 Tau 蛋白 (tTau)。这些生物标志物的变化反映了特定的阿尔茨海默病病理，例如异常β淀粉样蛋白和tau蛋白在斑块、神经原纤维缠结中的积累，随后出现神经退化。 Elecsys pTau217可以帮助医生在诊断早期阿尔茨海默病患者的过程中取得更快更有效的预测性结果。如果结果为阳性，则表示淀粉样蛋白的正电子发射断层扫描 (PET)/脑脊液 (CSF) 结果为阳性的可能性很高。虽然需要 PET/CSF 结果才能得出最终的阳性淀粉样蛋白结果，但如果获得批准，pTau217 检测可能作为阿尔茨海默病患者的筛查测试。pTau217 检测可以定量测定 60 岁及以上人群血浆中的磷酸化 Tau (pTau217) 蛋白。它也可能作为阿尔茨海默病的诊断方法，因为它可以在目前的临床环境中将该疾病与其他神经退行性疾病区分开来。 作为Elecsys 产品组合的一部分，罗氏还拥有 FDA 批准的阿尔茨海默病病理其它的生物标志物检测，即 Elecsys β-淀粉样蛋白 (1-42) CSF II (Abeta42) 和 Elecsys Total-Tau CSF (tTau) 检测。通过这两项检测可以得到tTau/Abeta42 比率，有助于测量 55 岁及以上成年人的两种阿尔茨海默病病理生物标志物，即β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白。2022年，罗氏还获得了 FDA 的另一项510(k) 批准，允许 Elecsys β-淀粉样蛋白 (1-42) CSF II (Abeta42) 和 Elecsys Phospho-Tau (181P) CSF (pTau181) 检测，以获取 pTau181/Abeta42 比率。这两项生物标志物比例的数据，即tTau/Abeta42和pTau181/Abeta42，目前是可以并行测试的。 5. 未来展望 鉴于阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病在全球范围内的高发率和严重影响，早期诊断和有效治疗变得至关重要。大脑生物标志物作为衡量疾病状态和预测病程的关键工具，正在成为研究和临床实践中的焦点。这些标志物包括特定的蛋白质（如β淀粉样蛋白和Tau蛋白）和影像学特征（如脑部MRI扫描和PET扫描）。通过监测这些生物标志物的变化，医生能够更早地发现病理变化，甚至在临床症状出现之前就做出诊断。 未来，随着生物技术和神经影像学技术的不断进步，人们有望发展出更加精准和敏感的生物标志物，这些标志物可以帮助区分不同亚型的疾病，预测病情的进展速度，以及评估治疗效果。这种个性化医疗的方法将使得治疗更加精确和有效，避免不必要的药物治疗和减少患者的不良反应风险。此外，生物标志物的应用还有助于加快新药研发过程，通过更有效的临床试验设计和筛选方法，加速新疗法的上市时间，为患者提供更多选择和希望。 Ref.        Roche secures FDA approval for new Alzheimer's disease assays. 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