Foscarnet Sodium

摘要：带状疱疹性眼病（HZO）是由水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）在感觉神经节潜伏感染再激活引起的，是带状疱疹（HZ）的一种特殊类型，会累及三叉神经的眼支 。约 4 - 20% 的 HZ 患者会发展为 HZO，其中约 50% 的 HZO 患者会出现眼部疾病，部分患者还会发展为慢性或复发性疾病。常见眼部表现有结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎等，严重时可能导致视力丧失 。早期识别并及时使用抗病毒药物治疗至关重要，接种疫苗是预防 HZO 的有效手段 。目前有重组佐剂疫苗（RZV）和减毒活疫苗（ZVL），RZV 在预防 HZ 和 HZO 方面比 ZVL 更有效，但成人疫苗接种覆盖率仍不理想 。一、引言带状疱疹（HZ）是由儿童时期初次感染水痘 - 带状疱疹病毒（VZV）后，病毒在感觉神经节潜伏，日后重新激活引发的疾病 。带状疱疹性眼病（HZO）则是 HZ 中病毒累及三叉神经眼支的特殊类型，可导致严重的长期眼部并发症，甚至永久性视力丧失 。因此，一旦怀疑 HZO，需紧急进行眼科会诊 。早期识别和治疗对预防严重并发症十分关键，而接种疫苗可以有效预防 HZ 和 HZO 。本文将对 HZO 的负担、并发症、识别、治疗和预防策略进行综述 。二、流行病学HZ 的发病率随年龄增长而增加，这与 VZV 特异性细胞免疫功能下降有关 。全球范围内，50 - 54 岁人群中 HZ 的发病率约为 5.15/1000 人，85 岁及以上人群则高达 11.27/1000 人 。在 HZ 患者中，HZO 的发生率约为 4 - 20% 。HZO 的发病率同样随年龄增长而上升，美国一项回顾性研究显示，21 - 50 岁成年人中 HZO 的发病率为每 10 万人年 13.2 - 32.3 例，50 岁以上人群则为每 10 万人年 54.6 - 131.6 例，且约 70% 的 HZO 病例发生在 50 岁以上人群中 （原文 Fig. 2，展示美国 1994 - 2018 年不同年龄段 HZO 的发病率，直观呈现发病率与年龄的关系）。此外，HZ 和 HZO 在女性中的发病率高于男性，不同种族之间 HZO 的发生率也存在差异，如美国白人中 HZO 的发病率较高，而非洲裔、亚裔和西班牙裔人群发病率较低 。三、危险因素虽然目前尚未明确 HZO 的特定危险因素，但已知一些 HZ 的危险因素，如免疫抑制（如 HIV/AIDS、恶性肿瘤、器官移植、使用免疫抑制药物等）、家族病史、身体创伤、年龄增长等，这些因素大概率也适用于 HZO 。免疫抑制状态与 HZO 的严重表现相关，例如在 HIV/AIDS 患者中，HZO 较为常见（发生率约为 22.1%），且可能出现急性视网膜坏死（ARN）和进行性外层视网膜坏死（PORN）等严重并发症 。另外，有研究表明，COVID - 19 感染后，HZ 的发病风险可能会小幅增加，部分研究也报道了 COVID - 19 疫苗接种后 HZ 和 HZO 的发病风险有所上升，但也有研究持不同观点 。四、临床症状HZO 的典型症状包括单侧面部疱疹性皮疹，常伴有神经痛、发热和头痛，有时疼痛会先于皮疹出现 。皮疹通常在这些早期症状出现 2 - 3 天后出现，形成水疱，数天后结痂 。当皮疹延伸至鼻尖（即 Hutchinson 征）时，表明鼻睫神经分支受累，增加了眼部受累的可能性 。大约 50% 的 HZO 患者会出现眼部病变，可累及从角膜到视网膜的所有眼部结构，引发多种眼部疾病，如结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜炎等（原文 Table 1，展示 HZO 常见和不常见的眼部表现及相应发病率，帮助读者了解眼部病变情况）。眼睑/结膜：皮疹出现 1 - 2 周内，眼睑和结膜通常会受到影响，出现特征性水疱、睑缘炎、单侧结膜炎，有时还会伴有点状出血和眶周水肿 。慢性炎症可能导致后期并发症，如结膜或皮肤瘢痕形成，进而引起干眼、睑位异常和倒睫等问题 。巩膜 / 表层巩膜：发病第一周内，可能出现表层巩膜炎或巩膜炎，表现为局部发红。角膜：HZO 患者的角膜可能会受到多种影响。初期，上皮层受影响，出现浅层点状角膜炎（SPK），之后发展为假树枝状病变，与单纯疱疹病毒（HSV）感染的树枝状病变不同 。疾病后期，更深层的角膜组织可能受累，出现前基质角膜炎、深基质角膜炎和内皮炎等，还可能导致角膜水肿、瘢痕形成，甚至角膜穿孔。此外，还可能引发神经营养性角膜病变，导致慢性角膜溃疡，难以用常规方法治疗 。葡萄膜：前葡萄膜炎可单独出现或与角膜炎同时发生（即角膜葡萄膜炎），通常在 HZO 发病后 2 - 4 周出现 。葡萄膜炎常导致眼压升高，患者会出现眼痛、眼红、视力模糊等症状。在后部节段，HZO 可能导致急性视网膜坏死（ARN），表现为周边视网膜的片状炎症迅速融合，伴有闭塞性血管炎和玻璃体炎症 。免疫功能低下的个体尤其容易发生进行性外层视网膜坏死（PORN） 。其他并发症：HZO 还可能引起其他眼部并发症，如罕见的颅神经麻痹，影响第七、第三（最常见）、第四和第六颅神经；眼眶炎症和肌炎、视神经炎等，这些症状在没有水疱皮疹时也可能是 HZO 的首发表现 。此外，还可能出现带状疱疹后神经痛，表现为皮疹消退后 3 个月以上仍存在的皮节疼痛，并伴有感觉异常等症状 。鉴别诊断：一些疾病的症状与 HZO 相似，需要进行鉴别诊断 。当患者仅出现疼痛时，需排除紧张性头痛、偏头痛、丛集性头痛和巨细胞动脉炎等；出现皮疹时，要考虑接触性皮炎、脓疱疮和 HSV 感染等，其中 HSV 感染通常累及多个皮节，且有典型的角膜树枝状病变，而 HZO 为假树枝状病变；当仅有眼部表现而无皮疹时，需考虑眶蜂窝织炎、眼眶肿瘤、海绵窦血栓形成等多种疾病 。五、视力损害与疾病复发视力损害：HZO 患者中，中度视力丧失并不少见，而严重视力丧失相对较少，完全失明则更为罕见 。多项研究表明，葡萄膜炎、年龄增长、Hutchinson 征阳性、角膜感觉缺失、角膜上皮病变等因素与视力丧失相关，其中葡萄膜炎是视力丧失的重要预测因素 。疾病复发：相当一部分 HZO 患者会经历慢性或复发性疾病，比例高达 25% 。回顾性研究显示，慢性 HZO 患者症状持续时间较长，平均为 304 天，而复发性疾病患者中大多数也患有慢性疾病 。常见的复发性表现包括基质角膜炎、上皮角膜炎、内皮炎和结膜炎 / 巩膜炎等 。白内障手术与 HZO 的复发有关，术后复发的患者发作更频繁，疾病缓解期更短 。六、早期诊断和转诊的重要性HZO 一般通过临床诊断，通常不需要实验室检查来确诊 。当诊断不确定时，如在无疹型带状疱疹或复发性前葡萄膜炎患者中，可考虑对皮肤或眼部病变进行 PCR 分析 。早期将具有特征性眼部疼痛皮疹的患者转诊给眼科医生至关重要，这有助于预防 HZO 相关并发症导致的长期不可逆损伤 。患者可能出现全身症状（如前驱症状、皮疹、皮节疼痛等）和眼部症状（如疼痛、眼红、畏光、视力下降等），当患者出现由第五颅神经第一分支支配区域的丘疹或丘疱疹皮疹，尤其是皮疹出现前有刺痛和触痛加剧，并伴有头痛和全身不适时，应考虑 HZO 的诊断 。HZO 的早期症状（如受影响区域的瘙痒、刺痛或疼痛）可能在典型 HZ 皮疹出现前几天就出现，少数情况下，可能不会出现皮疹（即 “无疹型带状疱疹”），这增加了诊断的难度 。眼部症状通常不具有特异性，且常在皮疹出现几天后才出现 。出现 Hutchinson 征、结膜或睫状疼痛、视力变化（复视、畏光或视力下降）以及异常的眼外肌运动（提示第三、第四或第六颅神经麻痹）时，应及时转诊眼科医生。患者就诊后，需进行全面的眼科检查，包括裂隙灯检查、眼压测定和颅神经检查。目前关于转诊时间的报道并不统一，有研究显示从出疹到就诊并转诊至眼科医生的中位时间为 5 天，也有分析表明 75.8% 的患者在确诊 HZO 后 7 天内就诊 。（原文 Fig. 3，展示 HZO 随时间的进展和并发症，辅助读者理解疾病发展过程）七、早期和适当治疗的重要性HZO 的治疗目标是减轻症状的严重程度和持续时间，促进病变愈合，提高生活质量，对于眼部病变，还需限制眼部结构的受累程度、保护视力并预防疾病复发 。在 HZO 症状出现后 72 小时内开始抗病毒治疗，有助于预防眼部并发症 。抗病毒治疗药物包括口服阿昔洛韦、伐昔洛韦和泛昔洛韦等；对于播散性 HZ 或免疫功能低下的患者，可使用静脉注射阿昔洛韦，若对阿昔洛韦耐药，可考虑使用静脉注射膦甲酸钠 。早期使用抗病毒治疗能有效限制疾病进展，降低慢性眼部并发症的发生风险 （原文 Fig. 4，展示初级护理人员和眼科医生对 HZO 患者的协作护理治疗流程，清晰呈现治疗步骤）。除了抗病毒和止痛药物，全身和局部眼科糖皮质激素可作为辅助抗炎药物使用，但存在一定争议 。美国眼科学会（AAO）建议谨慎使用局部糖皮质激素，并密切监测是否出现基质角膜炎和葡萄膜炎 。然而，在没有抗病毒药物的情况下，不应使用糖皮质激素，因为其可能抑制免疫，促进病毒复制，甚至导致急性视网膜坏死，不过急性视网膜坏死的发病率较低。对于急性视网膜坏死，这是一种进展迅速的眼科急症，可能会扩散到对侧眼睛，建议立即使用静脉注射阿昔洛韦进行治疗，随后口服抗病毒药物，完成 3 - 4 个月的疗程，以阻止病毒复制并防止双眼受累，也可考虑玻璃体内注射抗病毒药物 。对于视神经病变或眼眶病变，可使用静脉注射阿昔洛韦，剂量为 10 - 15mg/kg，每日三次，持续 2 - 3 周，视网膜炎的治疗类似，但需增加数月的口服抗病毒治疗 。目前尚无随机、安慰剂对照研究支持长期使用口服抗病毒药物进行抑制性治疗，相关研究正在进行中 。初次诊断 HZO 后，应根据临床表现安排随访 。若未出现眼部受累，可在 10 - 14 天进行验光评估；若出现眼部受累，随访间隔则取决于眼部受累的类型和严重程度，AAO 建议在急性期每 1 - 7 天随访一次，之后每 3 - 12 个月监测是否出现延迟并发症（如眼压升高、白内障和角膜瘢痕形成等） 。八、预防的重要性预防 HZ 是预防 HZO 的有效方法，因为 HZO 是 HZ 的一种特殊类型 。目前有两种疫苗被批准用于预防成人 HZ，分别是 2006 年获批的减毒活疫苗（ZVL，Zostavax）和 2017 年获批的重组佐剂疫苗（RZV，Shingrix） 。1.疫苗预防 HZ 的效果：在随机、多中心、3 期试验中，单剂量 ZVL 预防 HZ 的效果在 50 - 59 岁成年人中为 69.8% ，在 60 岁及以上成年人中为 51.3% ，但随着时间推移，其效力会逐渐减弱 。ZVL 一般禁用于免疫功能低下的个体，其常见的不良反应包括注射部位反应、头痛和四肢疼痛等，大多为轻度 。RZV 需接种两剂，用于预防 50 岁及以上成年人以及 18 岁及以上 HZ 高风险人群（如免疫功能低下者）的 HZ 。在随机、对照、多中心、3 期试验中，50 岁及以上和 70 岁以上成年人接种 RZV 预防 HZ 的效果分别为 97.2% 和 91.3% ，且在接种后 6 - 10 年仍有 81.6% 的效力 。RZV 可用于免疫功能低下的个体，常见的局部不良反应包括疼痛、发红和肿胀，常见的全身不良反应包括肌痛、疲劳、头痛等，大多持续时间较短 。2.疫苗预防 HZO 的效果：两项荟萃分析评估了疫苗对 HZO 的预防效果 。一项对 9,536,086 名患者的系统评价显示，基于两项研究数据，ZVL 预防 HZO 的效力为 30% 。另一项网络荟萃分析表明，RZV 预防 HZO 的效力显著优于安慰剂，疫苗效力达 88% 。美国的真实世界观察性研究也评估了疫苗预防 HZO 的有效性，ZVL 在 65 岁及以上医疗保险受益人群中，接种后前 3 年预防 HZO 的有效性为 31% ，4 年及以后降至 21%；在 50 岁以上人群中，接种后第 1 年有效性为 71% ，8 - 10 年降至 12%，10 年期间的总体有效性为 37% 。RZV 在 65 岁及以上医疗保险受益人群中的有效性为 67% ；在两项针对商业健康保险数据库、中位随访期为 2 年的研究中，50 岁以上人群接种 RZV 预防 HZO 的有效性分别为 89% 和显著降低发病率（接种者为 11.9 例 / 10 万人年，未接种者为 72.1 例 / 10 万人年） 。然而，目前尚无针对有 HZO 病史个体接种疫苗有效性的评估数据 。九、当前预防 HZ 的指导建议在过去二十年中，针对老年人接种疫苗预防 HZ 的建议不断演变 。最初，ZVL 是唯一可用的疫苗，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）曾推荐 60 岁以上个体接种 。RZV 获批后，ACIP 推荐所有 50 岁及以上成年人接种 RZV，无论之前是否接种过 ZVL，这是因为 RZV 在临床试验中表现出更高的效力，且 ZVL 的效力会随时间减弱 。此外，随着 RZV 被批准用于免疫功能低下的个体，ACIP 推荐 19 岁及以上免疫缺陷和免疫抑制的成年人接种 RZV 以预防 HZ 及相关并发症 。澳大利亚、加拿大和德国等国的权威机构也更倾向于推荐 RZV 。AAO 建议 50 岁及以上患者接种 HZ 疫苗，并倡导眼科医生与其他医疗专业人员合作，推荐符合条件的患者接种 。对于有 HZ 病史的患者，虽然疫苗在这部分人群中的有效性数据有限，但仍建议接种疫苗 。不过，关于接种时间的指导存在差异，ACIP 建议在急性 HZ 病情缓解后接种，而澳大利亚免疫技术咨询小组（ATAGI）则建议在 HZ 发作后至少延迟 12 个月（免疫功能低下者为 3 个月）接种 。对于有 HZO 病史的个体，接种疫苗可能存在疾病加重或复发的风险，有研究报道接种 RZV 后 56 天内疾病加重或复发的风险增加 。因此，AAO 建议这类个体在接种 HZ 疫苗前后几周内接受眼科医生的检查，且在眼部疾病得到良好控制之前，不应急于接种疫苗 。临床医生应根据当前建议，结合患者的 HZO 症状缓解情况和免疫状态，做出专业判断 。尽管有这些建议，但成人 HZ 疫苗的接种覆盖率仍不理想 。接种障碍包括患者对 HZ 的认知（如认为 HZ 风险低、自身很少生病或已有免疫力）、对疫苗的担忧（如对有效性、不良反应或过敏反应的担心，甚至认为疫苗会导致带状疱疹）以及与医疗保健提供者相关的因素（如未与初级保健医生讨论接种需求或难以见到医生） 。其中，患者拒绝接种的一个主要原因是初级保健医生未给予推荐 。因此，初级保健医生应积极主动地向所有符合条件的患者推荐 HZ 疫苗接种，在患者接种季节性流感疫苗时，是推荐和接种 HZ 疫苗的便利时机，护士也应协助识别符合接种条件的患者 。十、结论HZO 是一种可能威胁视力的疾病，且部分患者会经历慢性或复发性病程 。对于出现 HZ 症状且伴有眼部体征或鼻睫神经分支受累的患者，应及时转诊至眼科医生处进行治疗和随访 。及时启动抗病毒治疗并进行随访，对于限制 HZO 的进展和并发症至关重要 。目前有有效的疫苗可用于预防成人 HZ 和 HZO，初级保健医生应将符合条件患者的疫苗接种作为成人综合疫苗接种计划的一部分，积极推进，以降低 HZO 的发生风险，保护患者视力健康 。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。