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艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV），亦称艾滋病病毒。AIDS是影响公众健康的重要公共卫生问题之一。《中国艾滋病诊疗指南（2024版）》重点对抗病毒治疗、全程管理、机会性感染、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染合并肿瘤、HIV感染的预防与干预等内容进行了更新，并新增“艾滋病免疫重建不全（INR）”内容，首次提出了“艾滋病脆弱人群”的概念，增加了诊治推荐意见及其推荐证据和推荐强度。 新版指南包括流行病学、实验室检测、常见机会性感染、抗病毒治疗、免疫重建炎性综合征、INR、HIV母婴垂直传播阻断及单阳家庭生育等内容。 流行病学 推荐意见1 对HIV/AIDS患者的配偶和性伴、与HIV/AIDS患者共用注射器的静脉药物依赖者、HIV/AIDS患者所生子女，以及具有疑似HIV感染高危行为和/或临床症状的临床就诊者，医务人员应主动提供HIV相关检测及相应的咨询服务（C1）。 实验室检测 推荐意见2 HIV筛查试验阳性者需进一步通过补充试验包括抗体补充试验（HIV-1/2抗体确证试验）和核酸补充试验（HIV-1核酸定性和定量检测）来确认HIV感染（A1）。 推荐意见3 初治HIV感染者在启动抗反转录病毒治疗（ART）之前应进行基因型耐药检测。新确诊HIV感染者或使用长效卡替拉韦（CAB-LA）进行PrEP后仍感染HIV的患者，如考虑存在HIV对INSTI耐药，则应进行整合酶基因突变检测（C1）。 诊断标准 推荐意见4 HIV感染的全过程可分3个期，即急性期、无症状期和AIDS期；HIV/AIDS的诊断需结合流行病学史、临床表现和实验室检查结果进行综合分析，慎重做出诊断，并进行临床分期（A1）。 常见机会性感染 肺孢子菌肺炎（PCP） 推荐意见5 PCP的病原治疗首选复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP），甲氧苄啶 （TMP）15～20 mg/（kg·d），磺胺甲噁唑（SMZ）75～100 mg/（kg·d），分3～4次用，疗程为21 d；重症患者（PaO2＜70 mm Hg或肺泡-动脉血氧分压差＞35 mm Hg）早期（72 h内）可应用糖皮质激素（泼尼松或静脉用甲泼尼龙）治疗，激素总疗程为21 d（A1）。 推荐意见6 CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μL的HIV/AIDS患者应使用SMZ-TMP预防PCP，一级预防为1片/天，二级预防2片/天；ART后CD4+T淋巴细胞计数增加到＞200个/μL并持续≥3～6个月可停止预防用药（A1）。 结核病 推荐意见7 HIV/AIDS患者在每次就诊时均应系统接受结核病筛查，临床上应注意结合病史、结核病典型症状和体征，以及影像学和实验室检查，系统筛查结核病的可能（B1）。 推荐意见8 HIV/AIDS患者结核病的治疗原则与普通结核病患者相同，但抗结核药物使用时应注意与抗病毒药物之间的相互作用及配伍禁忌（A1）。 推荐意见9 所有合并结核病的HIV/AIDS患者无论CD4+T淋巴细胞计数水平的高低均应尽早接受ART，推荐在抗结核治疗后2周内尽早启动ART。合并耐药结核病，在使用二线抗结核药物后8周内开始ART；对于中枢神经系统结核病患者，通常建议在抗结核后的4～8周启动ART（C1），使用糖皮质激素治疗的AIDS合并结核性脑膜炎的患者，建议在启动抗结核后2周内启动ART（C1）。 活动性结核病或非结核分枝杆菌（NTM）感染 推荐意见10 HIV/AIDS合并NTM感染主要为鸟分枝杆菌（MAC）感染，确诊MAC病有赖于从患者血液、淋巴结、骨髓及其他无菌组织或体液中培养出MAC（A1）。 推荐意见11 MAC病首选病原治疗方案为：克拉霉素500 mg/次，2次/天（或阿奇毒素500 mg/d）+乙胺丁醇15 mg/（kg·d），同时联合应用利福布汀（300～600 mg/d）。严重感染及严重免疫抑制（CD4+T淋巴细胞计数＜50个/μL）患者可加用阿米卡星［10 mg/（kg·d），肌内注射，1次/天］或喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星或莫西沙星（B1）。疗程通常至少为12个月。抗MAC治疗开始2周后尽快启动ART（B1）。 巨细胞病毒（CMV）感染 推荐意见12 CMV视网膜炎的确诊有赖于检眼镜检查，治疗可选择更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠，疗程为2～3周；局部治疗：玻璃体内注射更昔洛韦或膦甲酸，每周重复1次，疗程到视网膜病变被控制、病变不活动为止（A1）。 推荐意见13 不推荐HIV/AIDS患者对CMV感染进行一级预防。二级预防方案推荐首选更昔洛韦（1.0 g，3次/天，口服），在CD4+T淋巴细胞计数＞100个/μL且持续3～6个月以上时可考虑停止二级预防（B1）。 弓形虫脑病 推荐意见14 弓形虫脑病病原治疗首选乙胺嘧啶（负荷剂量为100 mg，口服，2次/天，此后50～75 mg/d维持）+磺胺嘧啶（1～1.5 g，口服，4次/天），替代治疗：SMZ-TMP（3片，每日3次，口服）联合克林霉素（600 mg/次，静脉给药，每6小时1次）或阿奇霉素（0.5 g/d）。疗程至少为6周（A1）。 推荐意见15 对无弓形虫脑病病史但CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μL且弓形虫IgG抗体阳性的HIV/AIDS患者应使用SMZ-TMP（2片/次，1次/天）来预防弓形虫脑病（B1）。接受ART后，CD4+T淋巴细胞计数增加到＞200个/μL并持续＞3个月，可停止预防用药（A1）；或ART后CD4+T淋巴细胞计数在100～200个/μL，病毒载量持续低于检测下限3～6个月，也可考虑停止预防用药（B1）。 推荐意见16 对既往患过弓形虫脑病者要长期使用乙胺嘧啶（25～50 mg/d）联合磺胺嘧啶（2～4 g/d）预防，直至CD4+T淋巴细胞计数增加到＞200个/μL并持续≥6个月（A1）。一旦CD4+T淋巴细胞计数下降到＜200个/μL，需重启预防用药（C1）。 真菌感染 推荐意见17 HIV/AIDS合并隐球菌性脑膜炎的病原体治疗分为诱导期、巩固期、维持期3个阶段，诱导期首选两性霉素B［0.5~0.7 mg/(kg·d)］或两性霉素 B 脂质体（L-AMB）［3~4 mg/(kg·d)］+氟胞嘧啶［100 mg/(kg·d)］，诱导期至少4周，巩固期首选氟康唑（600～800 mg/d）治疗至少6周，维持期选择氟康唑（200 mg/d），维持期至少1年，持续至患者通过ART后CD4+T淋巴细胞计数＞100个/μL并持续至少6个月时可停药（A1）。 推荐意见18 HIV/AIDS合并隐球菌性脑膜炎诱导期可首选单次L-AMB 10 mg/kg联合使用2周的氟胞嘧啶［100 mg/(kg·d) ］和氟康唑（600~800 mg/d）进行治疗（A1）。 推荐意见19 HIV/AIDS合并隐球菌性脑膜炎患者正规抗隐球菌治疗4～6周后启动ART (A1)。 推荐意见20 合并隐球菌性抗原血症的HIV/AIDS患者建议给予氟康唑400～800 mg/d口服10周，而后改为200 mg/d口服预防性治疗，总疗程为6～12个月（C1）。 推荐意见21 HIV/AIDS合并马尔尼菲篮状菌病诱导期抗真菌治疗方案首选两性霉素B［0.5～0.7 mg/(kg·d) ］或L-AMB［3～5 mg/(kg·d) ］或两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物［3~4 mg/(kg·d) ］，静脉滴注2周（A1）；巩固期为口服伊曲康唑或伏立康唑200 mg，每12小时1次，共10周；随后进行二级预防，口服伊曲康唑200 mg，1次/d（B1），至患者通过ART后CD4+T淋巴细胞计数＞100个/μL，并持续至少6个月可停药（B）。一旦CD4+T淋巴细胞计数＜100个/μL，需要重启预防治疗（C1）。 抗病毒治疗 成人及青少年抗病毒治疗时机与方案 ①成人及青少年启动ART的时机： 推荐意见22 所有HIV感染无论CD4+T淋巴细胞水平高低均建议尽早开始ART，以降低发病率和病死率，并预防HIV传播（B1）；有条件患者建议快速启动ART（确诊后7 d内）或确诊当天启动ART（A1）。 ②成人及青少年初始ART方案： 推荐意见23 成人初治患者推荐ART方案通常由2种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）类骨干药物联合第三类药物组成，第三类药物可以为整合酶链转移抑制剂（INSTI）或非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）或者增强型蛋白酶抑制剂（PI，含利托那韦或考比司他）；也可以选用复方单片制剂（STR）（A1）；对于HBV表面抗原（HBsAg）阴性、病毒载量＜5×105拷贝/mL的初治患者可首选多替拉韦/拉米夫定的ART方案（A1）。 特殊人群抗病毒治疗 儿童： 推荐意见24 儿童一旦确诊HIV感染，无论CD4+T淋巴细胞水平高低，均建议立即开始ART（B1）。 推荐意见25 儿童初治患者ART方案推荐为2种NRTI类骨干药物联合第三类药物治疗，第三类药物可以为INSTI或NNRTI或者增强型PI（含利托那韦或考比司他）（B1）。 合并结核分枝杆菌感染者： 推荐意见26 HIV/AIDS合并结核病患者推荐首选ART方案为替诺福韦（齐多夫定）+拉米夫定（恩曲他滨）+依非韦伦或多替拉韦（A1），与利福平合用时，多替拉韦的剂量建议加倍（50 mg，2次/天）（A1）。 合并HBV感染者： 推荐意见27 HIV/HBV合并感染者不论CD4+T淋巴细胞计数水平如何，均建议尽早启动ART，ART方案中应包含2种具有抗HBV活性的抗病毒药物，ART骨干药物中的核苷类药物推荐选择替诺福韦（或丙酚替诺福韦[TAF]）+拉米夫定（或恩曲他滨）（B1）。 合并HCV感染者： 推荐意见28 HIV合并HCV感染者应尽早启动ART和积极抗HCV治疗，抗HCV治疗的方案和疗程与单纯HCV感染者相同，应注意与ART药物间的相互作用（A1）。 抗病毒治疗监测 推荐意见29 启动ART后建议每3～6个月进行病毒学、免疫学和临床情况随访以评价ART的疗效，及时发现抗病毒药物的不良反应及是否出现病毒耐药等，以便及时更换药物而保证ART成功（C1）。 药物相互作用 推荐意见30 推荐病毒载量检测作为发现和确认抗病毒治疗失败的首选方法（C1）；一旦确认抗病毒治疗失败，则应尽快进行HIV耐药检测（C1）。 推荐意见31 病毒出现病毒学失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物相互作用，尤其服药依从性是治疗成败的决定因素。ART失败的患者应根据HIV耐药检测结果来进行ART方案调整，方案选择的原则是更换至少2种ART药物，最好选择3种具有抗病毒活性的药物；新的ART方案通常应包括1种具有完全抗病毒活性的增强PI或INSTI或未曾使用过的新的作用机制药物如衣壳抑制剂和FI，或上述药物联合应用（A1）。 推荐意见32 低病毒血症（LLV）需评估患者的依从性、耐受性和药物不良反应、药物相互作用（A1）。LLV通常不需要改变治疗方案（B1），但需每3个月监测1次HIV RNA，以评估是否需要调整ART方案（C1）。 IRIS 推荐意见33 HIV感染者接受ART后出现如发热、潜伏感染变成活动性感染、原有感染的加重或恶化等炎症相关表现时，应考虑存在IRIS的可能，但应注意排除由HIV疾病进展、新发感染、HIV相关肿瘤、药物不良反应、治疗失败等情况带来的干扰。临床上应根据IRIS的严重程度，开始或继续治疗相关机会性感染，严重者可短期应用糖皮质激素或非甾体抗炎药（C1）。 免疫功能重建不全 推荐意见34 接受ART 4年以上，外周血病毒载量低于检测下限（＜50拷贝/mL）超过3年，CD4+T淋巴细胞计数仍持续低于350个/μL，同时排除其他可能导致CD4+T淋巴细胞计数长期低下的原因，需考虑为免疫功能重建不全（B1）。 推荐意见35 免疫功能重建不全缺乏明确有效的治疗方法，临床应定期监测，并需根据CD4+T淋巴细胞水平进行机会性感染的预防和NADE的筛查。对于已实现病毒学抑制的患者，不建议为改善免疫重建而随意进行ART调整（B1）。 AIDS相关肿瘤 推荐意见36 HIV感染者在随访过程中应注意筛查AIDS定义性肿瘤和非AIDS定义性肿瘤。年龄在25岁以上的女性HIV感染者，建议定期进行宫颈癌的筛查（C1）。所有AIDS合并肿瘤的患者均建议尽早启动ART，需注意抗病毒药物和抗肿瘤药物之间的相互作用，应选用骨髓抑制作用和药物相互作用小的ART方案。提倡MDT模式来为HIV合并肿瘤患者提供标准化诊疗（C1）。 HIV母婴传播阻断及单阳家庭生育 抗反转录病毒药物干预 推荐意见37 所有感染HIV的孕妇不论其CD4+T淋巴细胞计数多少或疾病临床分期如何，均应尽早终身接受ART（B1）；孕妇ART首选包含多替拉韦或拉替拉韦的三联ART方案（A1）。 推荐意见38 HIV感染母亲所生婴儿应在出生后尽早（6 h内）预防性服用抗病毒药物，并根据暴露风险来确定服药方案（B1）。 产后喂养指导 推荐意见39 HIV阳性孕产妇所生婴儿推荐科学喂养，避免母乳喂养，杜绝混合喂养（A1）；对因不具备人工喂养条件而选择母乳喂养的感染产妇及其家人，要做好充分的咨询和知情，指导其坚持正确的纯母乳喂养，且在整个哺乳期间必须坚持ART，喂养时间不超过6个月（A1）。 HIV暴露前后预防与阻断 暴露后预防（PEP） 推荐意见40 HIV预防阻断前检测建议进行HIV RNA检测，尤其对既往有阻断用药史的求询者（A1）；在发生HIV暴露后尽可能在最短的时间内（尽可能在2 h内）进行预防性用药，最好在24 h内，但不超过72 h，连续服用28 d（C1）；暴露后阻断方案首选 恩曲他滨/替诺福韦（FTC/TDF）或恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）联合INSTI（比克替拉韦[BIC]或多替拉韦或拉替拉韦）的方案（C1）。 暴露前预防（PrEP） 推荐意见41 实施PrEP前应做好HIV暴露风险评估和医学及适应性评估（C1），PrEP的口服方案有两种，分别为每日服药方案和事件驱动服药方案，药物可选择FTC/TDF（或FTC/TAF）（A1）；不能选择口服药物的可选择长效卡替拉韦（CAB-LA）肌内注射的方案（A1）。 HIV感染的全程管理 推荐意见42 所有HIV感染者均推荐按照全程管理的模式来进行管理（C1）。 推荐意见43 对于晚发现的HIV感染者尤其是处于HIV感染疾病晚期的患者要进行各种机会性感染的筛查，应将结核病和隐球菌病的筛查作为临床诊疗常规（A1）。 推荐意见44 推荐对CD4+T淋巴细胞计数＜200个/μL的HIV感染者开展血清CrAg筛查，阳性者应进行脑脊液检查以排除隐球菌性脑膜炎的可能（B1）。 推荐意见45 启动ART之前，建议进行相应的基线检测和评估，这些检测包括：HIV RNA、CD4+T淋巴细胞计数、HIV耐药检测、血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、是否存在合并感染（如病毒性肝炎、隐球菌病、结核病、STI等）的相关检测等（C1）。 推荐意见46 需特别关注脆弱人群抗病毒治疗和随访的相关问题，脆弱人群主要包括：年龄超过50岁的老年患者；儿童患者；孕妇；具有多种基础疾病的患者；免疫高度抑制的患者如CD4+T淋巴细胞计数＜50个/μL；ART后免疫功能重建不全的患者。这类患者要更为积极地进行ART，积极治疗基础疾病，注意多学科协作诊治（C1）。 推荐意见47 对于ART后病毒得到有效抑制的患者，不建议随意进行治疗方案的调整。优化治疗应当以维持病毒抑制为基础，并且不对未来的药物选择构成威胁。在进行ART方案优化时，应特别注意患者之前是否存在HIV耐药及有无合并HBV或HCV感染的情况（A1）；病毒学抑制且无传播性或获得性HIV耐药史的HIV感染者，通常可以转换为任何首选推荐的初始ART方案并维持病毒学抑制（A1）。 推荐意见48 所有HIV感染者均应定期接受CVD风险评估、筛查和预防干预，对于CVD风险高的患者，应相应调整ART方案，同时积极控制相关CVD风险因素如戒烟、血糖、血脂、肥胖和血压等（C1）。 推荐意见49 应创造各种条件促进HIV/AIDS患者便利接受各种诊疗服务，确保医疗服务的可持续性（B1）；应对HIV/AIDS患者进行疫苗接种指导（C1）。 通信作者 北京协和医院 李太生 感染内科主任，教授，主任医师，博士生导师。中国国家卫生健康委艾滋病专家咨询委员会临床组组长，中华医学会感染性疾病分会副主任委员兼艾滋病学组组长，曾任中华医学会热带病和寄生虫分会主任委员。共发表学术论文200余篇，其中在SCI收录的杂志上发表论文50余篇，被他人引用超过2500次。 推荐阅读 每月一次，效果可维持11个月！《自然-医学》：三联抗体组合长效抑制HIV 80%的中风可预防！权威指南：降压、降糖、地中海饮食……关注10大要点更新 全球约30%的人有脂肪肝！《柳叶刀》子刊：3大危险因素、4类治疗策略 JAMA子刊：结直肠癌肝转移一线治疗，“简化方案”有望成为首选 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料 [1] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组, 中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2024版)[J]. 协和医学杂志, 2024, 15(6): 1261-1288. DOI: 10.12290/xhyxzz.2024-0766 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 《协和医学杂志》倡导尊重和保护知识产权，欢迎转载、引用，但需取得本平台授权。如您对文章内容及版权存疑，请发送邮件至medj@pumch.cn，我们会与您及时沟通处理。图文内容仅供交流、学习使用，不以盈利为目的；科普内容仅用于大众健康知识普及，读者切勿作为个体诊疗根据，自行处置，以免延误治疗。治病就医相关需求请于北京协和医院APP线上或线下就诊。 分享，点赞，在看，传递医学新知

Ionis原名为Isis Pharmaceuticals，成立于1989年，总部位于美国加州，截至2024年，已有7个Ionis开发的反义寡核苷酸（ASO）药物获得了国际权威监管机构的批准，其创始人Stanley T. Crooke还获得了2022年的盖伦（Galien）奖。作为治疗赛道的开辟者和集大成者，Ionis的发家历程是ASO技术迭代和行业变迁过程的缩影，从Ionis的发家历程中，不仅可以看到先驱者的艰辛，也能看到成功biotech必备的坚持与不懈。 一、先驱者的苦恼 Crooke毕业于贝勒医学院，是一名医生和药学家，在创业之前已是史克贝克曼公司的高管。在一次偶然的机会中，Crooke接触到一种名为“反义”的“小众”技术——一种通过增强人体免疫反应和抑制致病蛋白表达来寻找和验证药物靶点的新方法。他认为该技术可能为一些缺乏治疗选择的疑难杂症带来全新的疗法，而且相比传统的小分子药物，以RNA为中心的反义技术将使药物研发更快、更精准、更安全可控。1989年初，44岁的Crooke筹集500万美元在加州组建了Isis Pharmaceuticals。 1978年，Zamecnik、Stephenson等人合成了一条可与肉瘤病毒基因相互配对的短链RNA，并成功阻止了病毒的复制。这开启了一条全新的治疗路径，即“反义”疗法。简单来说，这是一类可与信使RNA（mRNA）或病毒RNA相互配对、并阻断基因表达的RNA或单链DNA片段。由于早期的ASO生物学活性较低而毒性较高，且当时被人们所认知、可干预的靶点非常少，在很长的一段时间里，ASO一直被视为冷门技术。为了提升ASO的稳定性，降低毒性，科学家进行了大量的化学修饰和跨膜递送研究。80年代后期，第一代ASO修饰技术趋于成熟，RNAse H的作用机制逐渐被阐明，加之“人类基因组计划”的提出，也为这种技术新增了更多的想象空间。除了Ionis，吉利德在80年代也布局了这种技术。 起初，Ionis的技术开发非常顺利，很快就确定了ASO的最佳核苷酸链长度。在成立之后的第二年，Ionis成功确定了多个候选药物，ISIS-3521和ISIS-5132还与汽巴嘉基建立了合作，ISIS-2922与卫材建立了合作。1991年4月，Ionis挂牌上市，并在随后不久，又与Kaketsuken建立了合作。这些合作让Ionis在1992年的营业收入达到了852万美元。1993年，Ionis取得了重大进展，不仅首次证实了ASO的体外活性，还将ISIS-2922推上了临床试验，并成功构建了2′MOE gapmer——二代ASO修饰技术。 90年代初期是美国biotech行业的投资低谷，融资非常困难，而Ionis的资金链也非常紧张。直到1995年，勃林格殷格翰（BI）与Ionis达成了合作协议，除了技术合作，BI还进行了股权投资，Ionis的财务状况才有所缓解。然而，随着临床试验项目的增加，Ionis的净亏损幅度也在逐年加大，到1996年时，Ionis已累计净亏损1.23亿美元，不过此时的Ionis已经建立起7个项目的研发管线，其中进展最快的项目ISIS-2922（Fomivirsen），已经推进到了三期临床试验。 为了缓解资金压力，Ionis四处找合作，到处股权融资，并将fomivirsen的销售权益授权给了汽巴嘉基的子公司视康（CIBA Vision）。1998年8月，FDA批准fomivirsen（Vitravene）用于艾滋病患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎治疗，这让长期在黑暗中摸索的Ionis看到了一线光明。同年底，吉利德放弃了ASO的研发，并将相关的技术专利打包卖给了Ionis。虽然Vitravene的获批为Ionis带来了少量的里程碑付款，但巨大的研发投入和收购吉利德专利让其净亏损4300万美元，财务报表也出现了上市以来的首次“资不抵债”，净资产为-419万美元。 二、转瞬即逝的成功 Vitravene的获批让Ionis在漫长的黑暗中看到一丝光明，但注定是一个刚上市就要被淘汰的药物。一则随着抗逆转录病毒药物的大量出现和鸡尾酒疗法的问世，艾滋病已有了很好的控制，CMV的治疗需求大幅减少；二则FDA在同一时期还批准了多个药物，而且fomivirsen仅限用于二线治疗，适用患者群更是少之又少；三则fomivirsen本身存在缺陷——fomivirsen是基于一代ASO技术（基于RNase H1的机制）开发的产品，半衰期短而且只能局部用药——开发者只能将给药方式设计为极其复杂的玻璃体内注射，而且必须两周给药一次，患者也非常痛苦。鉴于诸多不利因素，fomivirsen相对西德福韦、更昔洛韦等产品毫无竞争力，很快就被市场淘汰。 在fomivirsen失败后，Ionis将重心放在了ASO二代修饰技术的产品开发。2000年以后，ASO的热度高涨，Ionis又收获了多个客户，Crooke相继与默沙东、阿斯利康、雅培、Elan、安万特、罗氏、强生、辉瑞等制药巨头签下了合作协议，2001年的营业收入首次突破了5000万美元。受此影响，Ionis的股价在2002年创下了一个历史性的小高峰，但噩耗很快又传来——aprenocarsen和alicaforsen的三期临床试验都未能达到终点——Ionis的股价再次步入低谷，巨大的亏损也让该公司再次出现了资不抵债，2004年的净资产为-7200万美元。 为了维持生存，Ionis调整了战略，加大了对外合作，减少了独立开发项目的比例。这不仅有效地增加了收入来源，还降低了临床试验支出，降低了项目开发失败为公司带来的运营风险。在此后的多年里，Ionis都坚守着类似的战略。 2005年以后，行业里多个前沿性项目相继开发失败，ASO的研究热度大幅降低，Ionis的合作收入也明显下降。2007年，ISIS-301012（mipomersen）进入了三期临床试验，而持续的亏损又让Ionis再次面临“资不抵债”。为了维持生计，Ionis将子公司Ibis Biosciences卖给了雅培，将mipomersen的商业化权益授权给了Genzyme。Ibis是Ionis的基因研究业务，旗下有一种可用于临床诊断的T5000生物传感器系统。两次出售Ibis的股权让Ionis共获得2.1亿美元的收入，而转让mipomersen的权益让Ionis获得了1.75亿美元的授权费+1.5亿美元的股权投资。两笔交易让Ionis暂时地度过了危机，而且实现了成立21年来的首次盈利。 四、屡败屡战 2001年，fomivirsen撤市，随后的两三年里，aprenocarsen和alicaforsen又相继开发失败，不仅Ionis出现了资不抵债，合作伙伴也遭受了巨大的损失。因为项目的失败，ASO的前途受到了质疑，行业也逐渐转冷。Ionis并没有因此气馁，而是选择屡败屡战。 Ionis在2000年布局了心血管疾病的治疗，但与当时火热的小分子药物不同，Ionis瞄准的是小分子药物不能解决的罕见病。首个项目ISIS-301012在2003年启动了临床试验，这是一种靶向与载脂蛋白B-100（apoB-100）的药物。ISIS-301012也是Ionis首个使用第二代修饰技术（2′-MOE Gapmer修饰）开发的ASO，相比第一代修饰技术开发的产品，第二代修饰技术赋予了ASO更高的靶点亲和力和更强的核酸酶抗性，而且Gapmer能激活细胞内RNAse H1，引发对所结合靶mRNA的裂解。 2004年，Ionis的研究领域又拓展至中枢神经系统，首个项目ISIS-SOD1Rx（tofersen）在2008年进入了临床试验，适应症是肌萎缩侧索硬化症（ALS）。为了缓解拮据的财务状况，Ionis将其授权给了Genzyme。ISIS-SMNRx（nusinersen）是第二个药物，在2011年进入了临床试验，适应症是进行性脊髓性肌萎缩症（SMA），随后不久，该项目被授权给了百健艾迪（现为渤健）。 2010年，Ionis开始使用2.5代化学修饰技术开发药物，这种技术不仅有望大幅提升药效，还有望实现口服化给药。随着技术的逐渐成熟和治疗领域的不断拓宽，Ionis的研发管线数量快速增长。由于Ionis在战略上坚持对外合作——利用专业特长发现和开发药物，开发到价值拐点就授权出去，手中仅保留少量的权益——2010年以后，营业收入出现了明显的上涨。虽然合作经费的增加让公司财务状况得到一定的改善，但依然改变不了持续亏损的境地。2013年1月，FDA批准mipomersen（Kynamro）用于治疗纯合子家族性的高胆固醇血症 (HoFH)。虽然Ionis对该产品寄语了厚望，但这又是一个商业化失败的药物。一方面，因为引发转氨酶升高、脂肪肝等严重不良反应而被FDA加黑框警告，另一方面，Kynamro刚获批两年，赛诺菲（2011年收购Genzyme）的PCSK9抑制剂也批准上市了，而且疗效相比Kynamro有一定的优势。最终，赛诺菲终止了合作协议，Ionis仅获得约5000万美元的里程碑付款。 四、风雨后的彩虹 由于mipomersen的获批，Ionis的股价大幅上涨，虽然该产品因商业化失败而被赛诺菲退回，但该公司的2.5代ASO修饰技术已趋于成熟，加之2014年新开发成功的配体偶联反义药物技术(ligand-conjugated antisense, LICA) 可大幅提升药物的组织靶向性，因此，mipomersen的商业化失败并未给Ionis的股价带来致命的影响。2016年底，FDA批准了该公司与渤健联合研发的nusinersen（Spinraza）。由于nusinersen的成功，渤健又签下了多个项目的合作协议，其中还包括被赛诺菲退回的tofersen，该项目最终在2023年获得了FDA批准。 Nusinersen并未像前两个药物那样昙花一现，而是销售额快速增长，仅在上市后的第二个完整财年（2018），销售额就突破了10亿美元，Ionis也因此实现了盈利。此后不久，Ionis又迎来了第四个药物Tegsedi（inotersen）和第五个药物Waylivra（volanesorsen），2019年的营业收入和净利润分别达到了11.23亿美元和3.03亿美元。在一切形势利好的情况下，Ionis市值达到历史最高点，一度超过了80亿美元。 随着技术的不断成熟和财务能力的逐渐提升，Ionis在战略上开始强调最大比例保留项目的商业化权益，强调产品组合建设，并大幅增加了研发管线投资。小核酸药物的研发不同于传统小分子，主要是平台化技术，只要确定了治病基因、拥有先进的化学修饰技术和递送技术，很快就能获得新项目。随着项目数量的快速增加，Ionis的研发投入飞速上涨，2022年-2024年的研发支出更是超过了营业收入，这导致了该公司尚未抹平的历史累计亏损再一次拉大。 2020年之后，由于Ionis“不惜血本”地投资研发，进入三期临床试验的项目达到了10个，但投资人似乎并不买账。一则Tegsedi和Waylivra的商业化效果不理想，两大产品的销售额都未超过1亿美元，加之nusinersen的销售额因竞争加剧而快速下滑，Ionis的营收压力较大；二则大规模地投资研发，让企业再次陷入持续亏损，投资者在短期内得不到回报；三则随着技术的逐渐成熟，新进入的企业越来越多，各自建立起了特色的化学修饰技术和递送技术平台，Ionis将面临激烈的竞争；四则小干扰RNA逐渐发展成熟，而且在部分适应症和部分靶点上表现出更优越的性能，资本市场已明显地往该领域倾斜。 五、Ionis带来的启示 据文献报道，目前人类药物（小分子或蛋白质）干预的靶点主要是蛋白质，而人类仅有1.5%的基因组可编码蛋白质，且在人体两万多种蛋白质中，仅有10%-15%与疾病相关。不仅如此，大部分相关蛋白还不具备成药性，所以可成药的靶点非常少。截至2018年上市的全部药物，仅可与不足700个基因组发生相互作用，仅占人类基因组的0.05%。如果绕开蛋白质，直接干预基因，可开发的靶点数量有望提升几个数量级。而随着ASO和siRNA技术的不断成熟，人类将能够直接干预核酸上的靶点，创新药研发的瓶颈将得到突破。 然而任何新技术都有一个漫长的发展过程，企业在赛道布局时，不仅要注重技术的发展前景、商业价值，还要关注技术的发展速度和成熟度。布局太早则技术开发时间漫长，难免长期持续亏损——Ionis的亏损长达30多年，累计亏损额度超过了20亿美元，而布局太晚则赛道拥挤，商业价值有限，甚至还将面临未上市或刚上市就被淘汰的境地——Ionis的多个药物就因此而商业化失败。 此外，从Ionis的发家过程中，我们看到了成功创办一家biotech公司的艰辛。这不仅要求创始人有敏锐的眼光和强大的融资能力，还要求有不畏失败、屡败屡战的精神。Ionis多次因项目开发失败而资不抵债，创始人也饱受质疑，但通过拉合作、授权产品、出售股东权益等方式一次次挺了过来。30多年的创业生涯让Crooke从“不惑”到“耄耋”，虽没有赚得盆满钵满，但收获了有“生物技术领域诺贝尔奖”之称的盖伦奖。 本文节选自新版《跨国药企成功启示录》，任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者：魏利军，北京药眼信息咨询有限公司创始人，著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》，从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年，担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误，请不吝赐教，作者微信Voyager88 药事纵横征稿启事