This is a phase IV clinical study to demonstrate the non-inferiority of Manzanilla Sophia® compared to Meticel Ofteno® 0.5% in providing restful sensation to the eyes. This will be evaluated by measuring the incidence of unexpected adverse events related to the interventions, the incidence of conjunctival hyperemia and the incidence of sensation of comfort with the application, when applied by the Principal Investigator (PI).

开始日期2024-06-30

申办/合作机构

Laboratorios Sophia SA de CV

NCT05999630 / Recruiting临床3期IIT

The Use of Artificial Tears to Prevent Nasolacrimal Duct Obstruction in Patients Who Are Treated With Radioactive Iodine for Thyroid Cancer

The association of radioiodine therapy for the treatment of thyroid cancer with nasolacrimal duct obstruction has been well documented in the medical literature. Prior case reports have documented radioactive iodine detection in the tears of patients following radioiodine therapy. It is possible that radioactive uptake by the cells in the lacrimal sac and nasolacrimal duct lead to inflammation, fibrosis, and obstruction of the tear duct over time. A recent study has shown that the administration of artificial tears decreases the level of detectable radioiodine in the tears of patients undergoing radioiodine therapy for thyroid cancer. The purpose of this study will be to assess whether administering tears after radioactive iodine therapy for thyroid cancer decreases the incidence of nasolacrimal duct obstruction in the two years following radioactive iodine treatment.

开始日期2023-08-21

申办/合作机构

Vanderbilt University Medical Center

CTRI/2023/04/051788 / Not yet recruiting临床3期IIT

COMPARATIVE STUDY OF PAIN PERCEPTION ASSESSMENT USING VISUAL ANALOGUE SCALE IN PATIENTS UNDERGOING CATARACT SURGERY BY PHACOEMULSIFICATION UNDER TOPICAL ANESTHESIA- WITH AND WITHOUT USE OF LUBRICATION BETWEEN TWO TYPES OF EYELID SPECULUMS

开始日期2023-04-21

申办/合作机构-

100 项与羟丙甲纤维素相关的临床结果

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100 项与羟丙甲纤维素相关的转化医学

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100 项与羟丙甲纤维素相关的专利（医药）

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2,805

项与羟丙甲纤维素相关的文献（医药）

2024-03-01·Journal of the mechanical behavior of biomedical materials

Remineralizing effects of hydroxypropyl methylcellulose film-loaded amorphous calcium phosphate nanoprecursors on enamel artificial caries lesions

Article

作者: Zheng, Haiyan ; Cui, Zihan ; Wu, Zhifang ; Zhou, Zihuai ; Fu, Baiping ; Zhang, Zhixin ; Zhang, Jianping ; Wang, Zhe

OBJECTIVES:

This study was to investigate hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) film as a carrier for amorphous fluorinated calcium phosphate (AFCP) nanoprecursors to continuously deliver biomimetic remineralization of enamel artificial caries lesions (ACL).

MATERIALS AND METHODS:

The AFCP/HPMC films were comprised of 25 wt% AFCP nanoparticles and 75 wt% HPMC. They were characterized by transmission electron microscopy (TEM), Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction (XRD), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS), and biocompatibility tests. Forty enamel ACL were prepared and randomly divided into four groups (n = 10): The enamel surfaces were covered with a pure HPMC film, Tooth Mousse Plus (contains 10% CPP-ACP and 0.2% NaF), and AFCP/HPMC film, or without any things (serving as negative control). Subsequently, all samples were alternatively kept in artificial saliva and a modified pH-cycling before they were characterized by Micro-CT, scanning electron microscopy (SEM), energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDX), attenuated total reflectance (ATR)-FTIR, XRD, and nanoindentation.

RESULTS:

After the enamel ACL was challenged by pH cycling, Tooth Mousse Plus and AFCP/HPMC film groups exhibited less lesion depth and mineral loss than the negative control and pure HPMC film groups. Additionally, the AFCP/HPMC film group revealed a highest remineralization rate of 55.34 ± 3.10 % among the all groups (p < 0.001). The SEM findings showed that the enamel ACL were densely deposited with minerals in the AFCP/HPMC film group, and the EDX results suggested a higher content of fluorine in the remineralized tissues. In particular, the AFCP/HPMC film group exhibited the best nanomechanical performance after 2 weeks of pH cycling (p < 0.05), with the hardness (H) restored from 0.29 ± 0.19 to 2.69 ± 0.70 GPa, and elastic modulus (Er) restored from 10.77 ± 5.30 to 68.83 ± 12.72 GPa.

CONCLUSION:

The AFCP/HPMC film might be used as a promising strategy for arresting or reversing incipient enamel caries lesions.

2024-03-01·International journal of biological macromolecules

Zein and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate microfibers combined with metronidazole benzoate and/or metronidazole-incorporated cellulose nanofibrils for potential periodontal treatment

Article

作者: Zambuzi, Giovana C ; Camargos, Camilla H M ; Ferreira, João O ; de Freitas, Osvaldo ; Carvalho, Ana C W ; Francisco, Kelly R ; Ferreira, Maíra P ; Rezende, Camila A

The development of flexible and porous materials to control antibacterial delivery is a pivotal endeavor in medical science. In this study, we aimed to produce long and defect-free fibers made of zein and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) to be used as a platform for the release of metronidazole (MDZ) and metronidazole benzoate (BMDZ) to be potentially used in periodontal treatment. Microfibers prepared via electrospinning under a 2:3 (w/w) zein to HPMCAS ratio, containing 0.5 % (w/w) poly(ethylene oxide) (PEO) and 1 % (w/w) cellulose nanofibril (CNF) were loaded with 40 % (w/w) MDZ, 40 % (w/w) BMDZ, or a combination of 20 % (w/w) of each drug. The addition of CNF improved the electrospinning process, resulting in long fibers with reduced MDZ and BMDZ surface crystallization. MDZ- and BMDZ-incorporated fibers were semicrystalline and displayed commendable compatibility among drugs, nanocellulose and polymeric chains. Release tests showed that zein/HPMCAS/PEO fibers without CNF and with 20 % (w/w) MDZ/ 20 % (w/w) BMDZ released the drug at a slower and more sustained rate compared to other samples over extended periods (up to 5 days), which is a favorable aspect concerning periodontitis treatment.

2024-03-01·Drug delivery and translational research

Guar gum as a microbially degradable component for an oral colon delivery system based on a combination strategy: formulation and in vitro evaluation

Article

作者: Moutaharrik, Saliha ; Caloni, Francesca ; Meroni, Gabriele ; Gazzaniga, Andrea ; Maroni, Alessandra ; Cerea, Matteo ; Foppoli, Anastasia ; Palugan, Luca ; Martino, Piera Anna ; Soggiu, Alessio

Oral colon delivery has widely been pursued exploiting naturally occurring polysaccharides degraded by the resident microbiota. However, their hydrophilicity may hinder the targeting performance. The aim of the present study was to manufacture and evaluate a double-coated delivery system leveraging intestinal microbiota, pH, and transit time for reliable colonic release. This system comprised a tablet core, a hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) inner layer and an outer coating based on Eudragit^® S and guar gum. The tablets were loaded with paracetamol, selected as a tracer drug because of the well-known analytical profile and lack of major effects on bacterial viability. The HPMC and Eudragit^® S layers were applied by film-coating. Tested for in vitro release, the double-coated systems showed gastroresistance in 0.1 N HCl followed by lag phases of consistent duration in phosphate buffer pH 7.4, imparted by the HPMC layer and synergistically extended by the Eudragit^® S/guar gum one. In simulated colonic fluid with fecal bacteria from an inflammatory bowel disease patient, release was faster than in the presence of β-mannanase and in control culture medium. The bacteria-containing fluid was obtained by an experimental procedure making multiple tests possible from a single sampling and processing run. Thus, the study conducted proved the feasibility of the delivery system and ability of guar gum to trigger release in the presence of colon bacteria without impairing the barrier properties of the coating. Finally, it allowed an advantageous simulated colonic fluid preparation procedure to be set up, reducing the time, costs, and complexity of testing and enhancing replicability.

项与羟丙甲纤维素相关的新闻（医药）

2024-05-29

·Science Daily

Could a medicated foam make gene therapies more accessible?

Bioengineers report that a foaming liquid worked better than a standard liquid formulation at transferring gene therapy components to cells in laboratory studies. Foam mixed with medications is already used to treat conditions such as varicose veins, hemorrhoids, wounds on the skin and even hair loss. Now, Fred Hutch Cancer Center scientists have found that foam might also be used as a vehicle to deliver expensive gene therapies. Published May 28 in Nature Communications, bioengineer Matthias Stephan, MD, PhD, and his Fred Hutch team report that a foaming liquid worked better than a standard liquid formulation at transferring gene therapy components to cells in laboratory studies. "Gene therapies are the new wave of medicine, but they are extremely expensive and difficult to make," said Stephan, a professor in the Translational and Therapeutics Division at Fred Hutch. "Our gene therapy foam shows for the first time that by taking a small amount of an expensive gene therapy drug, increasing its volume by embedding it in a solution that is mostly made of densely packed air bubbles and then applying it to cells, we can achieve a strong and safe transfer of gene therapy agents to cells." Gene therapies in development for cancers, infectious diseases, inherited disorders and other diseases hold tremendous promise for providing long-lasting treatments by fixing the underlying biology. However, they also face major barriers including getting the therapies to the parts of the body where they're needed and the high cost of making laboratory-modified viruses called vectors that deliver therapies to diseased cells. Foam could be the key to delivering gene therapies more simply and cheaply. While the study is proof-of-concept, Stephan envisions the gene therapy foam as a possible solution for treating cancers that are in confined spaces, such as ovarian, pancreatic and gastrointestinal cancer and autoimmune diseases that affect the digestive system. "The foam could be applied to confined spaces to push again body tissues that have the disease, and the medication in the foam could adhere to those diseased cells," Stephan explained. "Then as the air bubbles pop, the liquid with the gene therapy can drain away." Stephan has used other materials, such as nanoparticles and a tiny implantable sponge, to deliver genetic instructions to fight disease directly to cells. Looking for a new delivery vehicle, he was inspired by shaving foam. "Foam is mostly gas bubbles separated by thin liquid films and it is already safely used in medicines and the food industry," Stephan said. "We have not seen foam used with genetic materials, and I wondered if it could help solve the problem of gene therapy delivery." In the lab In a series of lab experiments, Stephan and his team examined whether they could take a small amount of very expensive gene therapy vectors, mix them with gene editing materials and different foaming agents, and then apply the mixture to cells to see if the cells would take up the gene edits. To test their approach, the team used another immune-based therapy: the mRNA for a COVID-19 vaccine, which teaches the immune system to attack the virus by showing the immune system the biological code for what the virus looks like. The Fred Hutch team made their own solution of a COVID-19 mRNA vaccine with a biological tweak that allowed it to glow once it was delivered to cells. This way, once the lab-engineered gene therapy product was taken up by cells, the team could see it using a microscope. To develop the foam, the team determined methylcellulose, a food additive used in ice cream and other products, created the best foam for transferring gene therapy product to cells and stayed in place where it was deposited. When the team mixed the foam with cells, the foam substantially boosted gene transfer and outperformed liquid formulations. Then, when the team injected a small amount of foam into the abdominal cavity of mice, within one day the gene therapy transferred from the foam to the targeted cells without significant side effects. Beyond the lab The technology is many years from being used in people. Stephan hopes to attract external academic and industry collaborators to further develop the approach. "The goal of my work is to make modern medicines work better for people everywhere," Stephan said. "I believe that our future medical breakthroughs will arise from our deep understanding of disease biology and our knack for finding innovative solutions in unexpected places."

疫苗基因疗法信使RNA

2024-05-12

·生物制品圈

抗癌纳米药物载体的挑战与展望

摘要癌症是全球第二大常见的死亡原因，仅次于心血管疾病。癌症的特征之一是不受控制的细胞分裂和对细胞死亡的抵抗。已经开发了多种方法来应对这种疾病，包括手术、放疗和化疗。尽管化疗主要用于控制细胞分裂和诱导细胞死亡，但一些癌细胞能够抵抗细胞凋亡，并对这些药物产生耐受性。化疗的副作用往往是患者很难承受得起的，患者可能会经历更多的不良反应而不是收益。此外，用于化疗的药物的生物利用度和稳定性是必须解决的关键问题，因此对确保快速和准确的靶向治疗的可靠输送系统有很高的需求。在本文中，我们讨论了不同类型的纳米载体、它们的特性和配方的最新进展，以及每种载体的相关优点和缺点。前言纳米医学是一个新出现的领域，已经在世界范围内获得了极大的关注。该领域的技术可以深入探索细胞隔室，并可能有助于治疗包括癌症在内的多种疾病（Mushtaq，2021）。治疗性纳米医学递送系统的开发对全世界的研究团体来说都是一个挑战（Bamburowicz-Klimkowska，2019；Bastiancich，2019），人们对将活性成分药物与高效递送载体相结合的系统有很高的要求。传统的化疗递送策略有几个问题，包括潜在的多药耐药性的发展，这损害了这些药物的可靠使用（Karpkird，2020；Ruman，2020）。此外，经典的纳米载体的临床反应往往与抗癌治疗的预期不同。因此，人们开发了对刺激有反应的新材料和智能药物输送平台（Elzoghby，2020；Heinrich，2020；Parayath，2020）。一些临床试验表明，与游离药物相比，这些智能药物输送系统提高了几种癌症的治疗效率（Vergallo, 2021）。因此，需要开发新的纳米载体，能够有效地将特定的药物输送到其目标部位（Ruman，2020）。药物输送系统是改善抗癌药物治疗特性的一种重大策略（图1）。它们有助于克服药物的难溶性和生物利用度问题，这些问题会限制药物的治疗作用（He，2020；Laffleur and Keckeis，2020；Güven，2021；Mitchell，2021）。抗癌药物有几个主要的限制，其中包括（但不限于）：非特异性、广泛的生物分布、短半衰期和全身毒性（Taghizadeh，2015）。使用纳米载体可以帮助最大限度地减少这些与药物有关的障碍，并通过允许在特定的目标部位进行传递和控制释放来改善药物的治疗作用（Sharma & Bhatia，2021；Wang，2021）。图1 用于递送药物的不同类型的纳米载体因此，基于纳米技术的药物递送系统在开发合适的载体方面有很大的潜力，能够有效地、高效地递送药物来对抗包括癌症在内的一些疾病。此外，这些递送系统可以为其他药物的相关问题提供解决方案，包括副作用和疗效（Zheng，2020；Aranda-Lara，2021）。药物输送系统主要是指药理学载体。它们包括纳米乳剂、纳米脂质体、纳米水凝胶、纳米颗粒（nanoparticles，NPs）和纳米纤维，这些分子能够夹带或承载药物并将其运送到目标部位，引起了医学领域的关注（Zheng，2020；Tomeh & Zhao，2020；Baveloni，2021；Hasani，2021）。一般来说，包裹在纳米胶囊内的货物是纳米颗粒（尺寸小于100纳米）。它们的小尺寸使它们能够到达特定的细胞区，在那里沉积装载物（Güngör & Kahraman，2021；Martinelli，2021）。封装的聚合物也可以成功地用作递送系统，并且能够保护药物不受可能导致在胃肠道（gastrointestinal，GI）降解的环境因素的影响（Al-Hashimi, 2021; Calvino, 2021）。天然多糖（natural polysaccharides，NPLS）是最广泛使用的聚合物，其多样化的特性使其比合成聚合物更具优势（Niu，2021）。NPLS也被认为是安全的，因为它有几个独特的特性，包括无毒性、无反应性和生物相容性（Shah，2020；Chen，2021）。因此，NPLS通常被用作纳米载体递送药物的制药配方中的辅料。它们的物理和化学结构可以方便地修饰，以适应不同的应用，而且有些能够抵抗目标细胞经常拥有的酶降解过程。(Chakka and Zhou，2020；Guo，2020；Meneguin，2021；Shokri，2021）。由NPLS输送的药物能够与外层结合，使其具有增加稳定性和可溶性的优势（Salapa，2020；Torres-Pérez，2020）。用于制造纳米涂层药物的最常见的有效NPLS是果胶、淀粉、树胶、壳聚糖、海藻酸盐和纤维素（Niu，2021；Shah，2020）。它们的独特治疗效果在治疗包括癌症在内的几种疾病中是很显著的。本综述阐述了使用纳米载体递送抗癌药物的挑战，并指出了这一前景广阔的研究领域的未来远景。1 天然多糖的合成在形状、大小、结构和合成过程方面，NPs之间存在相当大的差异。存在两种主要的NP合成方法，被称为自上而下和自下而上的方法。下面将讨论这些方法。2 自上而下的方法自上而下的方法也被称为破坏性方法，即在生成所需的NPs之前，将大部分材料降解成小块（Shafey, 2020）。这种方法涉及几种技术，如激光烧蚀、热分解和机械研磨。在NP合成过程中，通过改变反应条件可以很容易地改变尺寸、形状和电荷（Lassalle & Ferreira，2007）。3 自下而上的方法在这种方法中，NPs由较小的结构（如原子）构建，最终生成所需的NPs（Yang，2014）。这种方法通常采用的一种方法是化学气相沉积旋转激光热解法。4 以癌细胞为目标的药物输送系统靶向药物递送系统是最近开发的一种向靶向肿瘤细胞有效递送特定药物的方法（Alshememry，2017；Bokan，2019），具有一些优点和缺点。优点包括由于特异性靶向癌细胞而保护正常细胞不受药物作用的影响，可大幅减少药物副作用，并降低一些肿瘤细胞的耐药率（Ahlawat，2018；Ajithkumar & Pramod，2016）。至关重要的是，药物要以足够的数量传递到其目标部位以发挥其作用，在选择和设计药物传递系统时应考虑这一点。细胞核是大多数药物的主要目标部位。尽管NPs的设计允许它们进入细胞膜，但不能保证它们能够到达细胞核。因此，有两种目标定位的方法，如下所述。5 主动靶向在主动药物靶向中，药物可以利用非常独到的结构，如抗体或肽，来进入受体和靶点。主动靶向包括超声能量和磁场等技术。主动靶向系统由三部分组成：作为靶向分子的配体、作为载体的聚合物和特定的活性药物。抗原拥有作为主动靶向系统的功能，因为它只在肿瘤细胞上表达。这允许该系统通过受体介导的内吞作用内化（Kumar Khanna，2012）。主动药物靶向方法不仅对于药物，而且对于将基因、蛋白质和治疗方法输送到其目标部位都至关重要，使正常细胞免于接触，从而减少潜在的副作用。与普通的药物递送系统相比，该系统还能增加药物递送的数量。当药物积聚在肿瘤细胞周围的间隙中时，可以被细胞的活性机制包裹。这种情况的发生是由于在纳米系统上修饰了独特的转录因子，这些转录因子附着在肿瘤细胞表面过度表达的蛋白质上。这种修饰提高了纳米系统对癌细胞表面的化学和物理亲和力（Attia，2019）。靶点是纳米系统在进入细胞之前所附着的分子。其中包括用于到达脑瘤微环境的转铁蛋白受体，转铁蛋白配体已经通过加载到固体脂质NPs（Jain，2013）、树枝状物（He，2011）、胶束（Zhang，2012）和超顺磁性氧化铁NPs（Jiang，2012）而被用于靶向胶质瘤细胞。6 被动靶向将药物直接注射到血液中是被动药物靶向（也称为物理靶向）的典型例子。在这种机制中，药物是通过身体机制（如代谢、排泄、调理和吞噬）来最大限度地减少其清除的。有充分的证据表明，在某些条件下，包括缺氧和炎症，血管会变得更具渗透性（Torchilin，2011）。肿瘤细胞通常在活跃分裂时通过血管生成过程建立新的血管。这使得新形成的血管更具渗透性，并允许大于40kDa的大分子（包括纳米系统）通过。因此，将小型药物封装成纳米形式可以增强其药代动力学并减少潜在的副作用。这种类型的靶向被称为被动靶向，因为它依赖于纳米载体的使用（Maeda，2001；Fang，2011年）。然而，应该注意的是，发生在肿瘤核心部分的缺氧和坏死病变可以阻止纳米载体和纳米药物进入整个肿瘤。这些坏死性病变是由于与主要肿瘤血液供应距离较远而导致氧气和营养物质输送不足。此外，作用在肿瘤核心部分血管上的间质压力使其渗透性低于外围血管（Fang，2011；Kobayashi，2013）。7 药物纳米递送系统有趣的是，NPLS是一种功能性大分子生物聚合物，通常从几种来源分离，包括植物（果胶和纤维素）、动物（壳聚糖）、细菌（黄原胶、树胶和葡聚糖）和藻类（藻酸盐）。这些多糖通常由十多个单糖单元组成，这些单糖单元通过糖苷以直链或支链连接，具有高度的安全性、稳定性和生物相容性。它们可以根据所需的设计和结构进行简单的修改和操作，以进一步应用于许多领域，包括生物医学和药物研究。NPLS由于其多种生物学特性，包括降血糖、抗癌和抗凝血作用，在生物医学研究中得到了有效的应用。由于存在与靶细胞受体结合的特异性配体，NPLS被用作药物纳米递送系统的候选赋形剂。这些配体参与药物的受控和靶向转运以供递送。此外，NPLS通常是可生物降解的、生物相容的，并且具有较低的毒性水平（图2）。图2 携带药物的纳米粒子与细胞膜之间的相互作用NPLS可以很容易地进行化学或生物化学修饰，以产生多种具有多种功能的活性形式，因为它们的表面结构含有羧基、羟基和氨基等官能团。特别是，这些衍生基团在与活体肌肉相关的非共价键的形成中发挥着重要作用，包括参与生物对接的粘膜和上皮。例如，NPLS海藻酸盐、果胶、淀粉和壳聚糖是有效的生物粘合剂（图3）。图3 细胞膜上的活性位点和靶向药物内化到癌症细胞中当生物粘合剂被用作药物递送系统时，细胞/药物摄取被成功地增强。NPLS的这些突出优点使其成为化疗药物，尤其是癌症治疗药物的首选方法。最近，人们对NPLS进行了广泛的研究，以深入了解其在各种纳米载体制剂中作为稳定剂的用途（Rehman，2020；Gheorghita-Puscaselu，2020；Pejin，2014）。生物聚合物（如多糖）因其高生物相容性和低免疫原性而被用作药物递送的有效纳米载体（Alsheemry，2017）。8 壳聚糖壳聚糖是一种被人熟知的线性阳离子杂多糖，由β-1,4-连接的2-氨基-2-脱氧-吡喃糖和2-乙酰氨基-2-脱氧残基-b-D-吡喃糖组成。它是最突出的天然多糖之一，由于其生物相容性和生物可降解性，被广泛用于纳米药物递送系统（Jhaveri，2021；Narmani & Jafari，2021）。壳聚糖具有多种特性，使其成为一种有效的纳米载体，包括血清中的高稳定性、低免疫原性、长循环时间、生物相容性和高生物利用度（Mushtaq，2021；Narmani & Jafari，2021；Pejin，2014）。壳聚糖是从甲壳类动物中提取的，用于各种药物和临床应用，包括作为纳米药物递送系统。壳聚糖结构中的氨基官能团使其可溶于酸性介质，对药物纳米递送系统中的生物化学适应和静电相互作用至关重要。此外，带正电荷的氨基可以提供具有免疫原性的壳聚糖，从而使其可以用作能够附着到粘膜细胞表面的生物粘合剂材料。壳聚糖的正电荷还能够打开上皮紧密连接，拓宽通过相邻细胞通路的通道，支持含有亲水性化合物的药物转运到靶组织中。壳聚糖已被广泛用作制备纳米载体的载体剂，用于治疗包括癌症在内的各种疾病的药物纳米系统。Akolade等人（2017）进行的一项研究发现，将姜黄素掺入壳聚糖中显示出包封效率的提高，负载能力达到64~76%（Akolade et al，2017）。姜黄素也被封装在壳聚糖纳米脂质体中，与阴道用传统药物结构相比，姜黄素显示出显著的负载量（Saesoo，2016）。其他药物已被掺入壳聚糖包被的藻酸钙纳米颗粒中，包括利拉鲁肽，其包封效率超过925，对糖尿病的治疗非常有效（Shamekhi，2018）。基于壳聚糖的纳米颗粒已被用于对抗几种细菌（Rashki，2021；Abd-El-Hack，2020）和病毒的感染，如冠状病毒（CoVs）（Rasul，2020）。当负载乙二醇时，研究者发现他们会在肿瘤细胞内积聚，这表明它们除了药物递送外，还可以用于其他应用（Ryu，2020）。此外，将壳聚糖与程序性死亡配体1（PD-L1）结合，以使这种参与程序性细胞死亡的蛋白质能够有效地跨粘膜递送（Jin，2021），并与碳量子点和DNA适体结合，用于在乳腺癌细胞中特异性递送5-氟尿嘧啶（5-FU）。这种方法的成功是通过测量不同凋亡相关基因（如BAX和BCL-2）的高表达谱来确定的（Zavareh，2020）。壳聚糖雷洛昔芬是Mohammadi等人首次引入的一种新型靶向治疗乳腺癌的药物，能够携带阿霉素。该制剂被发现具有近95%的载药能力（如果药物以高稳定性释放，则为60%）（Mohammadi，2020）。壳聚糖还与pluronic P123聚合物缀合以靶向肺癌细胞，并且由于修饰的脂质体与肿瘤细胞之间的高亲和力，这种缀合的配方显著增强了癌细胞的摄取。在肺癌小鼠模型中观察到了相同的情况，其中将紫杉醇负载到壳聚糖脂质体上导致84%的肿瘤生长抑制（Miao，2021）。壳聚糖作为纳米载体的使用具有许多优点，包括增强药物吸收、膜相互作用、抵抗迁移、刺激免疫反应和延长药物释放（Nandgude & Pagar，2021）。9 纤维素纤维素是最广泛存在的天然多糖元素之一。这种生物化合物主要从细菌、真菌、植物和藻类中获得（Hemmati，2018）。纤维素的结构由以特定方式排列的D-吡喃葡萄糖环组成（Bajpai，2019）。纤维素被认为是一种生物相容的生物大分子，具有低毒性，具有独特的化学和物理特性，使其在医学上有广泛的应用，包括将药物运送到目标部位。然而，这种生物大分子的原始形式不溶于水，这限制了其应用。各种类型的改性纤维素已经被创造出来以解决这个问题并增加其应用。其中有几种，如纳米纤维素、纤维素醚、甲基纤维素和羟丙基纤维素，可作为治疗各种疾病的纳米药物包装和输送。由于其功能特点，重组形式的纤维素被用作增稠剂、稳定剂，并用于制造特定药物的纳米载体。用聚乙烯吸附的纤维素已被用来制造以植物为基础的蛋白质负载的纳米脂质体，它在胃肠道中提供了磷脂蛋白的控制释放（Patel，2020）。在类风湿性关节炎中，纤维素纳米粒子已经与钠结合，在该疾病的小鼠模型中作为外用软膏递送氯喹进行治疗。使用这种递送系统的结果显示，明显比药物本身的效果好（Bhalekar，2015）。纤维素是自然界中最常见的多糖之一，其惰性和生物相容性使其成为新型纳米载体的有力候选材料。基于纤维素诱导的复合材料、涂层和薄膜，已经开发了几种配方，并以纳米形式使用。这些基于纤维素的配方被用于各个领域，包括医学、生物学，甚至电子和能源（Carvalho，2021）。纤维素可以被配制成一种细长的生物基纳米结构，称为纤维素纳米晶体。它拥有新颖的特性，可以治疗各种疾病，包括癌症（Pinto, 2021）。10 淀粉环境友好的纳米复合材料已经被开发出来，作为安全和可生物降解的纳米载体应用。这些纳米载体包括淀粉（Li，2019），一种有前途的天然多糖，由大分子量的葡萄糖长链的生物聚合物制成（Duan，2020）。最近，为了不同的应用，淀粉被进行了各种修饰，包括附着L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-苯丙氨酸。这种修饰形成的球形分子适合作为包括萘普生在内的几种药物的纳米载体（Namazi & Abdollahzadeh, 2018）。一般来说，天然淀粉由于具有几个显著的优点，包括生物相容性、低毒性、不敏感和增加药物溶解度，已经被用来实现药物的控制释放。淀粉的一个局限性是它的乳化能力低，可以通过改性来提高胃肠道的吸收。这些修饰包括酶解、化学和物理活化（BravoNúñez，2019年）。在化学上，原生淀粉被乙酰化、氧化或羟丙基化，以获得能够显著给药的改性分子（Bai & Shi，2016；Zhu，2017）。近年来，纳米技术的发展拓宽了包括淀粉在内的几种生物聚合物的应用。为了优化使用这些改性聚合物，有必要在纳米尺度上更深入地了解其结构（Torres，2019）。与姜黄素偶联的淀粉最近在纳米尺度上被用来有效地输送前者的生物制剂。这种成分被发现具有很高的药物装载能力，增强了胶体稳定性和对酸敏感的释放曲线。此外，与游离的姜黄素相比，这种纳米配方大大增加了姜黄素的溶解度，并在暴露于紫外线和高温时保护其不被降解。这种配方已被用于治疗几种疾病，包括癌症（Chen，2020）。胆固醇和咪唑是用于氧化淀粉的生物大分子。最终产品是与胆固醇和咪唑相连的氧化淀粉，通过透析转化为纳米颗粒。这种配方被用来有效地将姜黄素送入癌细胞，其中加载的姜黄素在pH值7.4时被释放（相比之下，单独使用姜黄素时的pH值为5.5）（Zhu, 2017）。淀粉也被用来封装氧化铜纳米颗粒，并促进其在乳腺癌细胞（MDAMB-231）中的目标释放。数据显示，这种纳米配方在细胞中诱发了细胞毒性，其IC50接近21 μg/mL。细胞毒性是由活性氧（ROS）的产生和线粒体膜电位的降低引起的（Mariadoss，2020）。同样，甘露糖与5-FU偶联并加载到淀粉纳米粒子上，以锁定肝癌细胞。当加载时，发现5-FU的药物吸收效率在64.2和82.3%之间。体内研究表明，与NPs共轭的甘露糖延长了5-FU的血浆水平。此外，血浆分析显示肝脏中的5-FU水平升高，表明这种纳米载体将药物输送到目标部位的效率（Jain, 2021）。表观遗传药物（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂CG-1521）也被封装在淀粉纳米颗粒中，以提高其生物利用度和可溶性。数据显示，CG-1521的封装降低了释放率，增加了药物在乳腺癌细胞MFC-7中的细胞毒性。这种纳米配方诱导了细胞周期停滞和细胞凋亡，表明将这种药物封装在淀粉纳米载体中可以大大改善其传递（Alp, 2019）。11 果胶果胶是一种天然存在的生物聚合物，具有由α-(1-4)-D-半乳糖醛酸组成的线性多糖，并显示出用于不同应用的前景，包括药物输送（Rehman, 2019）。果胶在胃肠道中不能被消化，其溶解度会降低。然而，通过共生细菌产生的果胶分解酶的作用，它可以在结肠中被吸收（Shishir，2019）。果胶的特点是疏水性，这一特性使它可以作为纳米载体使用，因此它已被用于一些药物的透皮给药。果胶还被用来合成纳米颗粒、纳米乳剂和纳米脂质体形式的药物负载纳米载体。一些药物已经被加载到果胶纳米载体上，包括姜黄素（Alippilakkotte & Sreejith，2018）、头孢唑啉（Shahzad，2019）和二甲双胍（Chinnaiyan，2019）。癌细胞的抗性限制了化疗药物的疗效。这个问题可以通过使用精油来解决，尽管生物利用度低仍然是一个关键因素。因此，纳米乳化剂代表了克服这一障碍的一个有前途的工具。一项研究将柑橘黄酮与多花紫草精油结合起来，以确定其抗增殖特性。该制剂被发现通过触发ROS的激活、线粒体膜电位的丧失和细胞周期在G2/M期的停滞来诱导乳腺癌细胞凋亡（Salehi，2020）。由于其自愈性，用氧化果胶、壳聚糖和γ-Fe2O3合成了复合水凝胶，将药物送入目标细胞。该配方被发现具有高溶解性和生物相容性，以及自愈性和抗增殖性，特别是当加载5-FU时，该复合材料能够在12小时内持续释放（Li, 2020）。果胶还可以与壳聚糖偶联以提高输送效率。一项研究开发了加载西妥昔单抗的果胶-壳聚糖纳米颗粒，并发现这种配方在结肠癌细胞中的细胞摄取得到了加强。这导致了癌细胞繁殖的减少和细胞周期在G2/M期的停滞，表明这种纳米配方具有抗增殖的特性（Sabra，2019）。除了其改性形式，果胶还显示了肿瘤靶向药物输送的前景。一些研究已经调查了果胶纳米颗粒与不同金属（如金）的纳米颗粒的组合，作为乳腺癌细胞的抗癌治疗（Suganya，2016）。细胞凋亡的增加和彗星试验的结果表明，这种组合作为一种抗增殖的纳米配方是有效的（Suganya，2016）。12 藻酸盐藻酸盐是线性阴离子水溶性多糖，通常天然存在于褐色海藻中。海藻酸盐具有二价阳离子，这在合成纳米药物输送系统中是很有利的。它们的安全性和生物相容性使它们对几种药物的封装很有用。阳离子（如钙离子）的存在使藻酸盐成为良好的纳米载体，并使它们可以用于制造水凝胶。利用水凝胶运输药物的过程主要依赖于pH值，由藻酸盐封装的药物在胃的酸性环境中不会释放。当化合物到达肠道，pH值增加时，药物就会被允许开始释放。由于藻酸盐的低毒性、高生物相容性和生物降解性，可以作为抗癌药物的传递工具（Jayapal & Dhanaraj，2017）。它们还可以与其他天然多糖，如壳聚糖和果胶相结合。许多研究表明，基于海藻酸盐的NPs平台有可能用于成功传递一些抗肿瘤药物（He，2020）。在一项研究中，姜黄素被加载到磁性海藻酸盐/壳聚糖NPs上，以提高其在乳腺癌细胞中的生物利用率和细胞毒性。结果表明，用负载的姜黄素处理的细胞对药物的吸收效率提高了3~6倍，表明这种纳米载体提供了一种可靠的药物输送方法（Song, 2018）。在另一项研究中，多柔比星（一种常见的化疗药物）被加载到海藻酸盐纳米水凝胶上，发现这种配方能在肿瘤细胞中使得多柔比星得到持续的释放（Zhou，2018）。其他研究人员将胰岛素加载到海藻酸盐纳米颗粒上以治疗糖尿病大鼠，发现它能使葡萄糖水平降低40%，持续时间超过18小时（Sarmento, 2007）。为了评估作为乳腺癌的治疗，口服化疗药物依西美坦被加载到海藻酸盐NPs上。体外实验的结果表明，海藻酸盐纳米颗粒（ALGNPs）作为一种可靠的药物输送系统用于乳腺癌（Jayapal & Dhanaraj，2017）。在另一项研究中，顺铂被胶结在海藻酸盐水凝胶和金NPs上进行传递；发现这种组合产生了更高的肿瘤抑制水平（Mirrahimi，2020）。研究人员还表明，儿茶酚功能化的海藻酸盐NPs可用于治疗膀胱癌。这种纳米配方是用耦合化学法制造的，体内分析显示，与未改性的形式相比，它在猪膀胱组织粘膜中的保留率有所提高。此外，这种组合还显示出较高的装载效率和容量。因此，这种纳米配方可以作为治疗膀胱癌的粘附性纳米剂（Sahatsapan，2020）。姜黄素戊二酸是活性形式姜黄素的前体，与活性形式相比，它的特点是高溶解度。为了加强这些特性，姜黄素戊二酸被封装在壳聚糖/海藻酸盐纳米粒中。这种纳米配方在结直肠癌细胞中显示出很高的细胞摄取率，与游离形式相比具有更好的抗增殖活性。因此，口服这种纳米形式可用于治疗一些癌症类型（Sorasitthiyanukarn，2018）。一项研究根据油包水乳化原理，将多柔比星以纳米形式装入海藻酸/壳聚糖中。在小鼠乳腺癌细胞中评估了这种新配方的功效，结果显示，与游离多柔比星（0.13 lg/mL）相比，纳米形式的IC50为0.15 μg/mL，表明纳米配方在传递细胞毒性药物方面更有效率（Rosch，2019）。13 透明质酸透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是一种天然存在的多糖，存在于动物和人类的所有结缔组织中。研究人员将喜树碱与HA外壳偶联，发现这种配方能够消除小鼠的原发性乳腺癌细胞（Sun，2019）。另一项调查治疗CD44-表达的乳腺癌细胞的研究准备了HA、壳聚糖和硫辛酸NPs的组合。使用MTT、TUNEL、CASP3和罗丹明123检测确定这些组合NPs的有效性。该组合显示了持续释放、高细胞内化和在乳腺癌细胞（MCF-7）内快速释放药物。这些数据表明，这种纳米配方可能是一个有希望的平台，用于靶向输送治疗癌症的药物（Rezaei，2020）。基于HA的聚合物NPs也被用来封装IR780，用于乳腺癌治疗。这种纳米配方与多柔比星共包，以增强其治疗活性。二维和体外分析表明，与非恶性细胞相比，乳腺癌细胞对该纳米配方的细胞内化程度更高。这些结果证明了这种纳米配方在输送治疗癌症的药物方面的有效性（Alves，2019年）。多西他赛是一种常用的化疗药物，在CYP1B1的作用下失活，CYP1B1是一种由MDR乳腺癌细胞过度表达的酶。HA与纳米形式的聚乙烯亚胺相结合，加载多西他赛和a-萘酮（CYP1B1的抑制剂），以克服乳腺癌细胞中CYP1B1引起的MDR。该配方可以通过下调癌细胞中的CYP1B1来逆转MDR，从而提高多西他赛的治疗活性（Zhang，2019）。化疗药物的输送遇到了一些障碍，包括对目标细胞缺乏特异性，细胞内化率低，肝脏累积率较高。为了解决这个问题，研究人员准备了一种HA-紫杉醇-甲氧基聚乙二醇的复合纳米配方，并在表达CD44的肺癌细胞中进行了测试。结果发现，与游离药物形式相比，这种配方减少了肝脏蓄积，并在体内增强了抗肿瘤活性。因此，这种复合纳米配方可以直接应用于改善癌症治疗药物在体外和体内的传递（Luo，2020）。5-FU是一种常用的抗癌药物，其生物利用度有限。在他们的研究中，Mansoori等人开发了HA修饰的脂质体，将5-FU送入表达CD44的乳腺癌和结直肠癌细胞。凋亡试验表明，经处理的细胞在细胞周期的G0/G1期被逮捕。此外，他们的结果显示，与游离药物相比，给予5-FU-HA和5-FU-lipo时，菌落形成减少（Mansoori，2020）。HA也被用来修改Au-Ag合金NPs，以专门针对表达CD44的4T1乳腺癌细胞。该合金的过氧化物酶样活性有助于在肿瘤部位产生更多的OH并释放Ag+，从而导致该合金的高效治疗作用（Chong, 2020）。奎纳克林主要用于治疗疟疾，但也被发现具有抗癌特性。奎纳克林的主要挑战是它的肝毒性；为了克服这个问题，利用HA和乳铁蛋白制备了一种纳米复合材料，以胰腺癌细胞（PANC-1）为目标。该复合材料的IC50下降了3倍，表明其具有强大的抗癌活性。体内研究表明，该复合材料减少了肿瘤体积，提高了大鼠的生存率，对重要器官没有任何不利影响（Etman，2020）。最近，雷洛昔芬已被用于治疗肺癌和预防肝癌。雷洛昔芬耐药性仍然是使用这种药物的一个重要障碍。为了解决这个问题，研究人员将雷洛昔芬装入HA和壳聚糖纳米颗粒中，以增加药物的半衰期并增强其释放。这种配方在非小细胞肺癌（A549）和肝细胞癌（HCC）细胞上进行了测试，结果显示，它的药物吸收能力高于单独的自由药物。这是首次评估雷洛昔芬在HA和壳聚糖NPs中的装载效率的研究（Almutairi等人，2019）。在制备多西他赛时，HA与金纳米粒子（AuNPs）的组合已被证明是有用的，用于治疗癌细胞。与游离的多西他赛相比，这种组合在肿瘤模型中表现出更大的细胞毒性和对癌症生长的抑制作用（Gotov，2018)。研究人员通过在磷酸锆NPs中加入HA，将磷酸锆的药物装载特性和HA的癌细胞靶向能力结合起来。然后，该系统被加载了紫杉醇作为抗增殖药物来靶向肺癌细胞。与单独的自由药物相比，加载的药物显示出在目标细胞内的积累增加，体内分析表明抗癌活性增加（Li，2017）。14 右旋糖酐研究人员将葡聚糖与壳聚糖NPs相结合，并将其与NIK/STAT3特异性siRNA和BV6加载，以诱导不同癌症的细胞死亡，包括乳腺癌和结直肠癌。结果表明，这种组合诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少细胞迁移、血管生成和肿瘤细胞的集落形成（Nikkhoo，2020）。抗HER2抗体是一种有前途的靶向分子，用于肿瘤特异性癌症治疗。在一项研究中，这种抗体以纳米形式与葡聚糖和精胺偶联，并评估了这种配方对癌细胞的效率。结果表明，该偶联抗体对SKBR3和人类成纤维细胞没有毒性作用。当用于热疗时，发现偶联的抗HER2-精胺-葡聚糖NPs能够靶向并诱导所研究细胞的凋亡（Avazzadeh，2017）。为了提高5-FU和紫杉醇的效率，研究人员将这些分子加载到壳聚糖/葡聚糖NPs上，以促进双重药物输送。体外分析显示，该配方表现出可控的药物释放。评估了这种纳米配方对肝细胞癌细胞（HepG2）的细胞毒性作用，结果显示，这种双重药物抑制了细胞增殖并诱导细胞凋亡。此外，细胞摄取分析表明，紫杉醇和5-FU在肝癌细胞中的药物内化率很高（Wang，2020）。在另一项研究中，研究人员将甲氨蝶呤加载到葡聚糖-姜黄素纳米系统上，以促进有效输送到乳腺癌细胞（MCF-7）。他们的研究结果表明，该纳米系统能够控制甲氨蝶呤的释放，并在这些细胞中产生较高的药物内化率（Curcio, 2019）。已进行了进一步的研究，调查使用葡聚糖来改善药物输送。葡聚糖和叶酸包被的超顺磁性氧化铁的组合被用来提高长春花碱在胰腺癌细胞中的靶向效率和药物摄取。合成的纳米载体呈球形，发现该系统可以激活胰腺癌细胞中的PDL1、Casp3和NF-1，进而诱导细胞凋亡并减少细胞增殖（Albukhaty，2020）。为了克服癌细胞（尤其是乳腺癌）普遍获得的对多柔比星的抗性，多柔比星被封装在葡聚糖-壳聚糖NPs中。这种配方在癌细胞中显示出更高的细胞毒性，而对正常细胞不产生影响。此外，这种纳米配方通过增加Bax/Bcl-xL的比例以及上调p53和p21，增强了药物的吸收和诱导细胞凋亡（Siddharth, 2017）。葡聚糖还与聚乙胺和氧化铁NPs结合使用，作为磁性基因载体的一部分，将miR-320b送入骨肉瘤细胞。磁场的产生使这种纳米配方能够进入裸鼠的OS细胞，并揭示了miR-320b的抗骨肉瘤作用，它可能通过YOD1调节Hippo途径而减少增殖（Gong，2020）。葡聚糖包裹的磁性NPs也被用来高效和选择性地传递miR-29a到乳腺癌细胞中，它导致了几个抗凋亡基因的下调（Yalcin, 2019）。卡培他滨是一种抗肿瘤药物，可以加载到阳离子葡聚糖-丝氨酸聚合物上，有效地输送到胶质母细胞瘤细胞中。细胞毒性数据显示，与游离药物相比，负载药物的毒性增加，胶质母细胞瘤的吸收增强（Ghadiri, 2017）。通过将5-FU加载到结肠酶反应性的葡聚糖基寡糖NPs上，已经证明了5-FU的可控药物释放。葡聚糖酶触发了封装药物的释放，这种酶的作用可能是导致治疗结肠直肠癌的纳米配方的生物利用度增加和毒性升高的原因（Abid，2020）。右旋糖酐也被涂上Goldman NPs，用于将多柔比星送入肝癌细胞。该纳米配方表现出较高的延长多柔比星释放的能力，从而增强了药物的治疗作用。它还减少了多柔比星的不良反应，并抑制了肝癌细胞的生长和增殖。因此，该配方代表了通过改善药物输送来治疗癌症的一个有希望的步骤（Li，2018）。硫酸葡聚糖-壳聚糖NPs已被用于将拉帕替尼送入癌细胞，细胞毒性实验表明，与单独的药物相比，加载的拉帕替尼在治疗48小时后表现出强大的抗癌活性。这些结果表明，纳米载体以可控的方式有效地释放疏水药物（Mobasseri，2017）。紫杉醇最主要的问题是其低溶解度和生物利用率。Bakrania等人（2018）证明，当紫杉醇以DEAE-葡聚糖纳米配方输送到三阴性乳腺癌细胞时，这些问题可以得到解决。他们的结果显示，封装的紫杉醇通过β-干扰素诱导抑制ROS的作用更强。此外，该纳米配方还被发现可以抑制血管内皮生长因子和NOTCH1的过度表达。因此，该配方显示了对TNBC的全面抗癌活性（Bakrania，2018）。结论使用纳米载体进行药物输送为治疗包括癌症在内的一些长期被认为无法治疗的疾病提供了可能性。这些纳米制剂提高了药物的生物利用度、溶解度和吸收率，从而在增加细胞毒性的同时减少了治疗副作用。这篇评论揭示了几种类型的纳米载体，特别是生物聚合物及其在癌症治疗中的药物输送潜力。未来的研究应集中在开发新一代的纳米载体，以促进越来越多的针对不同疾病（包括癌症）的药物的输送。参考文献Jhaveri, 2021. 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杨森（Janssen）制剂决策树：打通临床前向临床配方转化之路

▲5月30-31日第八届广州生物医药创新者峰会扫码立即报名注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。研究背景口服给药是患者最常用的给药途径。然而，药物物质的缓慢或不完全溶解以及难溶性药物在整个胃肠道中的潜在沉淀可能会阻止患者口服给药后的治疗药物暴露。众所周知，药物研发中的大多数候选药物都是难溶性和亲脂性的，获得足够的口服生物利用度是治疗成功的先决条件，但往往具有挑战性。为了应对这一挑战，需要适当的制剂策略选择指导，以确保通过合理适当的资源分配实现所需的治疗暴露。在候选药物的整个开发过程中，必须对口服给药系统做出许多决定。在过去的十年里，开发了许多体外、计算机和体内工具来支持制药行业口服制剂的开发。由创新药物倡议（Innovative Medicines Initiative，IMI）资助的口服生物药剂学工具（OrBiTo）项目以开发新的和进一步完善现有工具为中心，旨在提高对药物吸收的洞察力，更好地指导口服制剂开发，并预测体内性能。参与的12家医药巨头应用动物模型进行配方开发，特别是在药物发现或早期开发阶段，狗和大鼠是最受欢迎的物种。仅次于动物研究，超过一半的参与者表示，他们经常或总是在制剂开发中应用人体研究。总体而言，调查清楚地表明，公司的制剂开发严重依赖动物模型，也依赖人类模型。杨森公司基于企业内部的化合物数据库数据，其中包含动物（大鼠和狗）生物有效性研究的详尽分析，建立乐内部基于溶液和混悬液制剂的绝对和相对生物有效性数据的制剂决策树，以供在杨森内部使用。此外，还考虑了活性药物成分（API）的物理化学性质的数据（例如电离行为、体外溶解度和渗透性），并试图将这些数据与可用的动物体内生物利用度信息联系起来。同时，也考虑将人体生物利用度数据的特定案例进行了更广泛的研究，以将临床前工作的结果与人体使用的最终制剂配方联系起来。该结果导致了早期提出的基于动物生物有效性数据选择临床制剂开发策略的决策树的改进，以及基于API溶解度数据的额外制剂决策树。杨森公司以文章的形式将以上结果以公布，向我们讲述了其内部对于如何打通临床前药物分子理化性质到临床动物制剂处方开发，临床前动物体内吸收结果助力于最终人体临床实验以及商业化制剂开发策略。值得期待，杨森公司更多的数据积累和理论与实践的更多的模拟与联动。杨森制剂决策树实操在早期药物开发过程中，通过临床前研究来指导制剂开发策略的选择，确定药物在Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬的溶液的绝对生物利用度（Fabs,sol）和混悬液/溶液的相对生物利用度（Frel,susp/sol）。PEG400和环糊精通常用作口服溶液制剂中的增溶剂，而甲基纤维素通常用作助悬剂。由于仅基于体外和/或体内动物药理学模型时，在发现和临床前研究阶段进行的治疗剂量估计具有不确定性，因此建议的临床前生物利用度研究是用标准剂量进行的。该临床前混悬液/溶液生物利用度研究中的常用给药剂量为标准剂量，例如大鼠为5mg/kg，狗为10mg/kg。但是然而，该剂量可能不能反映预期的临床剂量。如果已知临床剂量与建议的标准剂量有显著偏差，则可以使用更具代表性的剂量进行临床前研究。大鼠和狗的口服剂量通常分别为10 mg/kg和5 mg/kg。这些剂量被认为是对人类的合理代表，因为相应的人类等效剂量（HED）7对大鼠为113mg，对狗为194mg。狗和大鼠的给药体积分别为20和2.5 mL。使用各自血浆API浓度-时间曲线下的面积计算绝对（Fabs，sol）和相对（Frel，susu/sol）口服生物利用度值：高于0.7的Fabs，sol被用作体内高肠道吸收的替代物，而低于0.7的Fab，sol则被认为反映了不完全吸收、首过效应或两者的组合。在当前的分析中，假设肠道中的首过效应可以忽略不计。使用高于或低于0.8的Frel,susp/sol来区分来自混悬液的溶解度/溶出无限制或溶解度/溶出有限制的吸收。基于体内数据应用以下类似BCS的API分类：•BCS I样：动物中Fab，sol高于0.7，Frel,susp/sol高于0.8；•BCS II样：Fab，sol高于0.7，Frel,susp/sol低于0.8；•BCS III类：Fab，sol低于0.7，Frel,susp/sol高于0.8；•BCS IV样：Fab，sol低于0.7，Frel,susp/sol低于0.8。以上给药策略的设计可以这么尝试去理解：溶液给药药物以完全溶解于给药介质中，药物不存在晶型，粒度等因素去影响药物的溶解和溶出，药物溶液分别进行注射和口服给药，两者可以获得药物在该种属的绝对生物利用度；与之相对的是，药物配置成混悬液，给药介质中除了已经溶解的药物，还包括药物晶体，药物晶体的晶型，粒度大小，将会影响药物的溶解、溶出甚至吸收，相同药物给药于相同种属比较药物的相对生物利用度情况。获得以上数据，就可以获知溶液给药与混悬液给药对于药物吸收的影响。该研究的结果可以提供一种指示，说明临床研究必须开发哪种制剂类型，揭示药物体内吸收的限速步骤。图1 杨森制剂开发决策树13正如杨森内部对于制剂开发决策树所描述的，基于体内评估的API溶解度和渗透性以及与API静脉内清除有关的临床前混悬液/溶液生物有效性数据的逐步方法，以支持制剂决策。图1显示了从API溶解度开始的策略，并根据100 mg的标准人体剂量或更具代表性的临床剂量估计（如果可用）计算Do。API的溶解度和Do首先在水性介质中测定。如果含水Do较高，则可测定API在FaSSIF和/或FeSSIF介质中的溶解度，以计算禁食和/或进食状态下的生物相关Do。如果Do较低，常规制剂可能就足够了。对于生物相关性高的Do，可以在狗身上进行临床前悬浮液/溶液生物利用度研究，这是最具鉴别力的物种，以评估对增溶或赋能制剂的需求。对于具有高Frel,susp/sol（≥0.8）的化合物，当Fabs,sol高（≥0.7）时，或者由于高的首过效应，Fabs,sol低时，可以开发常规制剂。由于溶解的API的低有效渗透性（Peff）或发生沉淀进而导致Fabs,sol较低的情况下，提出了增强渗透性或增溶策略/赋能制剂(enabled formulation,EF)。对于具有低Frel,susp/sol的化合物，当Fabs,sol较低时，应考虑EFs，而当Fabs,sol较高时，可能适合使用增溶制剂。如果已知或估计临床（dose number，DN）较低，则在提出增溶或EF的情况下，可以开发传统制剂。在杨森的决策树对常规配方技术、增溶技术或EF技术进行了区分，因为它们决定了开发成本和时间表。常规配方是指没有经过深思熟虑来改变药物溶解性、释放/溶出速率、渗透性和/或稳定性（例如直压（DC）、干/湿法制粒、粉末直接灌胶囊技术）的配方；增溶或增渗配方使用常规技术来分别提高API的溶解性/溶出（例如成盐、添加溶解度或溶出增强辅料）或渗透性（例如添加渗透促进剂）；当使用复杂的制造技术（例如固体分散剂、纳米混悬液、基于脂质的系统）来提高API的溶解性/溶出时，即表明使用“EFs”。图2 杨森制剂开发决策树23必须值得注意的是，在药物研发的早期阶段，API粒度大小和固态形式以及溶液和混悬液的辅料变化会影响所测试化合物的溶解度和/或溶出行为，从而影响体内生物利用度研究的结果。如果这些参数在开发过程中发生变化，则必须评估变更带来体内吸收的影响。案例分享化合物19是难溶性的弱两性化合物（logP为1.93；碱性pKa为3.37；酸性pKa是11.32）。对于所测试的临床剂量（300或400 mg），FaSSIF-Do（3.5或4.7）高于FeSSIF-Do（2.7或3.6）。与禁食状态下给药的溶液相比，传统固体制剂（直接压片）的相对生物利用度（AUCsolid/sol）约为0.6，而与API在含有PEG400和D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）的进食状态下的溶液相比AUCsolid/sol为1.0−1.2，食物给药增加了API的口服吸收（图3）。在进食条件下给药的具有溶解度增强技术（添加表面活性剂）的固体制剂的AUCsolid/sol为1.2−1.3，而在禁食条件下，溶解度赋能技术（自乳化给药系统）相对于溶液的暴露量提高了10−40%（AUCsolid/sol为1.1−1.4）。图3 在禁食或进食条件下给药于人类的各种制剂类型的化合物19的相对生物利用度。标记颜色和形状分别代表临床配方类型和餐后状态3总结在之前的三篇文章中，“拜尔制剂配方决策树：速释向左，增溶向右”，“勃林格殷格翰制剂配方决策树：大道至简”，“百时美施贵宝制剂决策树：体内体外相关性开发的典范”，我们分别介绍了拜尔，勃林格殷格翰以及百时美施贵宝的制剂开发决策树，与之前三个决策树进行对比来看，杨森决策树更加具有体系化和完整性，而且已经联系到临床，并通过临床结果去验证决策树的有效性。杨森公司通过摸索与积累，慢慢地打通临床前药物分子理化性质到临床动物制剂处方开发，临床前动物体内吸收结果助力于最终人体临床实验以及商业化制剂开发策略。值得期待，杨森公司更多的数据积累和理论与实践的更多的模拟与联动。当然，各巨头得决策树重视点略有不同，学习和应用之时还需“因地制宜”。奈何作者所识之浅薄，全文行文如有不妥之处，还请谅解！如觉得不错，还请帮忙转发一下！在最后，感谢“药物研发客”提供的一些文字资料！参考文献1.诺华：“特种部队”评估新药项目可开发性2.In vivo models and decision trees for formulation development in early drug development: A review of current practices and recommendations for biopharmaceutical development3.Preclinical Bioavailability Strategy for Decisions on Clinical Drug Formulation Development: An In Depth Analysis版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会关键词：小分子，XDC，多肽及GLP-1热点话题，80+行业专家（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

100 项与羟丙甲纤维素相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D04481	羟丙甲纤维素	S01KA02	DB11075

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
眼睛疼痛	中国	Alcon-Couvreur NV	-

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
干眼综合征	临床2期	中国	李氏大药厂控股有限公司	2018-05-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01812044 (CTgov)	N/A	斜视 \| 术后疼痛	57	topical control - 0.5 cc of Hypromellose 0.3% gel+subtenons anesthetic - preservative-free bupivacaine 0.75% (Subtenons Anesthetic and Topical Control)	醖繭遞網膚膚獵鏇襯淵(廠願夢繭壓蓋淵簾鏇齋) = 觸齋廠膚鏇築築鏇憲鹹鑰鹽觸鏇觸糧鹹餘壓壓 (觸鬱淵網夢範醖積繭願, 選糧餘襯憲選積鬱鹽窪 ~ 醖獵壓夢憲艱獵夢鹹衊) 更多	-	2016-04-26
				subtenons control - 0.5 cc of Normal Saline+topical anesthetic - 0.5 cc of lidocaine 3.5% ophthalmic gel (Topical Anesthetic and Subtenons Control)	醖繭遞網膚膚獵鏇襯淵(廠願夢繭壓蓋淵簾鏇齋) = 鹹觸築醖膚艱積壓獵遞鑰鹽觸鏇觸糧鹹餘壓壓 (觸鬱淵網夢範醖積繭願, 製鬱廠艱觸築鬱觸範鏇 ~ 蓋觸願繭繭膚鹽襯網鬱) 更多
NCT00598689 (CTgov)	临床4期	角膜上皮缺损	80	0.3% hypromellose (Lubricant)	構淵顧簾範醖積鹹膚簾(鏇獵選蓋壓簾膚築窪願) = 網襯網鹽夢衊鏇鏇鹹夢積襯憲製遞範簾餘願選 (餘衊簾襯遞壓蓋觸艱願, 淵餘製遞憲醖顧選製願 ~ 製膚襯鑰鹽構膚膚築鬱) 更多	-	2016-03-07
				hypromellose (No Lubricant)	構淵顧簾範醖積鹹膚簾(鏇獵選蓋壓簾膚築窪願) = 製築憲襯範艱遞衊窪廠積襯憲製遞範簾餘願選 (餘衊簾襯遞壓蓋觸艱願, 襯壓壓蓋衊壓繭糧簾網 ~ 鹽鹹壓糧築餘鬱壓壓遞) 更多
NCT02097719 (CTgov)	临床4期	青光眼	100	hypromellose 0.3%+bimatoprost 0.01% (Bimatoprost 0.01% and Hypromellose 0.3%)	糧簾構鑰憲觸憲顧壓襯(願襯鏇獵餘壓壓鹽積鑰) = 鹹繭鬱繭鏇構構淵襯鏇繭夢簾夢餘襯範觸鑰鹹 (齋齋廠廠繭壓醖鬱選鑰, 醖淵廠構鏇鏇窪網齋顧 ~ 選鹹鹽構衊壓範壓製窪) 更多	-	2016-01-14
				timolol 0.5%+travoprost 0.004% (Travoprost 0.004% and Timolol 0.5%)	糧簾構鑰憲觸憲顧壓襯(願襯鏇獵餘壓壓鹽積鑰) = 觸獵鑰鬱餘鬱淵鹽簾襯繭夢簾夢餘襯範觸鑰鹹 (齋齋廠廠繭壓醖鬱選鑰, 憲簾艱艱壓餘積夢鹹鹹 ~ 遞範醖網選壓廠積觸範) 更多
NCT01881126 (CTgov)	临床4期	青光眼	93	hypromellose 0.3%+bimatoprost 0.01% (Bimatoprost 0.01% and Hypromellose 0.3%)	鹽廠遞壓齋齋鬱鹽範鏇(網憲鑰願齋壓構構選範) = 餘願糧遞鹽獵鹽窪艱艱壓糧鑰願艱繭餘憲衊選 (淵選蓋衊蓋鹽積製淵齋, 簾餘獵艱夢鬱膚製衊醖 ~ 醖鬱鏇選醖鏇選觸膚壓) 更多	-	2015-11-30
				timolol 0.5%+travatan 0.004% (Travatan 0.004% and Timolol 0.5%)	鹽廠遞壓齋齋鬱鹽範鏇(網憲鑰願齋壓構構選範) = 範製觸糧鑰選範鬱醖壓壓糧鑰願艱繭餘憲衊選 (淵選蓋衊蓋鹽積製淵齋, 獵願壓構製淵鑰餘製憲 ~ 餘壓窪鏇餘艱鹹膚製壓) 更多
NCT01525173 (CTgov)	临床4期	青光眼	137	0.01% bimatoprost ophthalmic solution+latanoprost 0.005% ophthalmic solution+0.1% brimonidine tartrate ophthalmic solution (ALPHAGAN® P and LUMIGAN®)	構衊築築糧鏇壓獵夢網(鬱鑰築廠糧壓糧積窪網) = 觸淵淵鬱齋構蓋壓選鑰獵廠鬱鏇製顧網鏇壓廠 (膚鬱鏇繭網衊膚鹹鹽餘, 顧構製製艱鑰觸蓋簾餘 ~ 鑰觸鑰範鑰夢壓顧網窪) 更多	-	2013-12-04
				0.2% hypromellose lubricant eye drops+0.01% bimatoprost ophthalmic solution+latanoprost 0.005% ophthalmic solution (LUMIGAN® Alone)	構衊築築糧鏇壓獵夢網(鬱鑰築廠糧壓糧積窪網) = 鹹鹽製製蓋構壓淵夢憲獵廠鬱鏇製顧網鏇壓廠 (膚鬱鏇繭網衊膚鹹鹽餘, 網鹹襯襯鏇壓壓餘夢範 ~ 壓鏇繭構鬱範繭壓鬱蓋) 更多
NCT01280110 (CTgov)	临床4期	干眼综合征	44	Hydroxypropylmethylcellulose (Preserved (BAK 0.006%) Lubricating Drop)	衊鏇構遞觸繭願願淵窪(襯夢窪鹽製鏇顧繭網鹹) = 衊膚淵憲膚糧衊遞網鹽餘網鑰淵顧築蓋觸夢廠 (蓋鑰壓醖網憲廠壓醖觸, 繭齋範艱糧鬱襯鏇艱顧 ~ 餘糧築鑰鏇鏇鑰製糧艱) 更多	-	2012-07-12
				Carboxymethylcellulose (Preservative-free Lubricating Drops)	衊鏇構遞觸繭願願淵窪(襯夢窪鹽製鏇顧繭網鹹) = 醖獵積繭願顧遞鹽鬱窪餘網鑰淵顧築蓋觸夢廠 (蓋鑰壓醖網憲廠壓醖觸, 醖積衊蓋鬱繭齋鹽鑰窪 ~ 繭壓憲夢繭簾窪憲襯襯) 更多
NCT00909324 (CTgov)	临床4期	干眼综合征	170	Pre-LASIK 0.3% hypromellose (Pre-LASIK 0.3% Hypromellose)	鹹繭壓齋蓋糧窪齋鑰顧(膚醖醖淵糧壓窪鏇餘膚) = 鹽觸淵壓範築獵齋蓋願膚鑰淵鏇膚遞壓鏇醖憲 (繭願衊鑰顧壓鏇願範糧, 糧顧築築獵積窪顧淵獵 ~ 齋簾齋網選遞鬱鹽願齋) 更多	-	2011-03-24
				Post-LASIK 0.3% hypromellose (Post-LASIK 0.3% Hypromellose)	鹹繭壓齋蓋糧窪齋鑰顧(膚醖醖淵糧壓窪鏇餘膚) = 膚壓鹽糧構顧鹹遞憲鹽膚鑰淵鏇膚遞壓鏇醖憲 (繭願衊鑰顧壓鏇願範糧, 壓廠艱獵遞選糧願夢艱 ~ 膚鑰網壓餘糧製糧衊鬱) 更多