Hematopoietic stem cell transplantation

近日，《罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）》（以下简称为“共识”）在中华医学会旗下《白血病·淋巴瘤》杂志全文发布。作为全球首个罗普司亭合理应用《共识》，它将为罗普司亭临床合理应用提供权威指导意见。 《共识》由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授牵头，全国50余家医院的67位血液病、血液肿瘤、实体肿瘤领域权威专家共同参与，中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会、中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会共同编写。 《共识》从罗普司亭的作用机制、药代动力学、药效动力学、有效性、安全性、临床应用注意事项等方面对罗普司亭进行了全面阐述。《共识》同时汇总整理了罗普司亭在成人原发免疫性血小板减少症 （ITP）、儿童 ITP、再生障碍性贫血（AA）、肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）、移植（HSCT）后血小板减少、骨髓增生异常综合征（MDS）、计划/择期手术的血小板减少、慢性肝病的血小板减少症（CLDT）、遗传性血小板减少症（HT）和急性放射综合征（ARS）等疾病领域的研究证据，为罗普司亭在多种原因导致的血小板减少症患者的临床应用提供了参考。 目前，罗普司亭在全球范围内已获批用于成人和儿童ITP、AA、ARS等疾病领域，并被CSCO《CTIT诊疗指南（2024版）》推荐用于CTIT的预防和治疗，同时罗普司亭也是唯一被NCCN指南推荐用于CTIT管理的TPO-RA类药物。 2024年4月，齐鲁制药注射用罗普司亭N01（瑞立升®）获批上市，为国内首个获批上市的罗普司亭生物类似药，用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成人（≥18周岁）慢性ITP患者，极大改善了罗普司亭在国内的可及性。 目前，国内临床专家正在积极探索瑞立升®治疗重症ITP、儿童ITP、ITP一线、难治性CTIT、AA、HSCT后血小板减少等多个疾病领域的临床疗效，同时瑞立升®用于CTIT治疗的随机对照研究也正在进行，有望为CTIT的治疗提供新的治疗选择。 撰稿：阿立翔、王蒙 点击下方关键词 获取更多资讯  ↓↓ | 李燕总裁 | 全国人大代表 |  | 中国医药百强 | 伊鲁阿克 |  | 雷珠单抗 | 1类新药 | 患者招募 |  | 董事长的二十万个蛋糕 | 社会责任企业 |

摘要：呼吸道合胞病毒（RSV）仍然是导致5岁以下儿童和65岁以上成人住院和死亡的主要原因。RSV对全球的影响使得寻找RSV疫苗成为优先事项，大多数研究都针对关键的融合（F）蛋白。然而，关于RSV进入宿主细胞的机制以及RSV F蛋白触发和促进融合的过程仍存在疑问。这篇综述强调了这些问题，特别是围绕F蛋白内部一个被切割的27个氨基酸长的肽段，即p27。 1.呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白：切割位点和p27肽段 呼吸道合胞病毒（RSV）仍然是导致5岁以下儿童和65岁以上成人住院和死亡的主要原因。RSV是一种包膜的、单链、负义RNA病毒，属于肺病毒科。与副黏病毒类似，肺病毒由核蛋白复合体（一个包裹遗传物质的核蛋白（N）、聚合酶（L）和聚合酶辅助因子P（磷酸蛋白））、连接核蛋白复合体与磷脂包膜的基质（M）蛋白层，以及三种跨膜糖蛋白组成。融合蛋白（F）和附着（G）糖蛋白促进膜融合和病毒进入。功能性和结构研究表明，肺病毒小疏水（SH）蛋白形成pH依赖性病毒孔蛋白，调节膜通透性、感染力，并防止宿主细胞凋亡。RSV F作为不活跃的前体（F0）合成，通过宿主细胞蛋白酶切割产生两个二硫键连接的亚基，F1和F2，它们具有融合能力。活跃的F蛋白处于一种亚稳态的“前融合”状态，直到触发事件诱导构象变化，暴露融合肽，插入目标膜，随后形成六螺旋束，推测这将推动膜融合。这一过程对所有副黏病毒和肺病毒都是相似的；然而，RSV F有几个差异尚待完全理解。Collins等人（1984年）和Elango等人（1985年）首次对RSV F进行了测序，显示它由574个氨基酸组成，具有一个多碱基序列（KKRKRR136），对应于furin共识位点。与密切相关的副黏病毒F蛋白不同，多碱基序列为六个氨基酸长，导致Bolt等人提出其他蛋白酶可能参与切割（例如前蛋白转化酶5和7）并激活RSV F。然而，直到2001年，González-Reyes等人（2001年）和Zimmer等人（2001a）独立证明RSV F在两个多碱基位点（RARR109和KKRKRR136）被切割，产生两个主要亚基：F2亚基（20 kDa，AA 26至109）和F1（50 kDa，AA 137至574），并释放一个内部27个氨基酸的肽段，称为p27（AA 110-136）（图1A）。切割后这个片段的命运仍然未知。 图1 RSV F蛋白在前融合和后融合构象中的结构。(A) 一级结构显示了F1和F2亚基（细线）之间的二硫键，N-糖基化位点（▽），以及F1 N端的融合肽（FP）；p27肽段显示在R109和R136切割位点之间（箭头）。在(B) 前融合和(D) 后融合构象中的F蛋白三聚体，N-糖基化位点N27、N70和N500被建模为棒状。前融合(C)和后融合(E)构象中的F1+F2原体。在病毒进入过程中，前融合三聚体(B)经历结构重排，形成最终的后融合构象(D)。FP（F1 N端）、β3/β4发夹和α2、α3和α4螺旋重新排列，与α5（C）融合形成延伸的后融合螺旋α5post（E）；前融合β22平行链解开，以便α10螺旋（C）可以与α5post相遇，完成最终的后融合构象（E）。尽管在晶体结构中未显示，但当部分切割时，p27肽段仍然位于F1 N端，封闭融合肽，这阻碍了融合效率。根据McLellan等人（2013b年）。RSV融合糖蛋白三聚体的结构，结合于前融合特异性中和抗体。《科学》杂志（80-）340:1113–1117。经AAAS许可转载。 通过牛呼吸道合胞病毒（BRSV）的位点定向突变，Zimmer等人确定furin在R109位点的切割损害但并未完全消除体外融合活性，突出了R136位点切割的重要性，这暴露了F1亚基N端的融合肽。Rawling等人生成了仙台病毒（SeV）融合的嵌合突变体，包括一个或两个RSV furin识别位点，而不是SeV F中通常的单一切割位点。SeV F通常需要HN附着蛋白来触发融合，而RSV F可以在没有G蛋白的情况下在细胞培养中促进融合。有趣的是，所有SeV F/RSV切割位点嵌合突变体在没有HN蛋白的情况下形成了合胞体，表明RSV F在没有附着蛋白的情况下融合的能力，至少部分是由额外的切割位点促进的。已知有两种RSV亚型，A型和B型，根据与RSV/A Long株（历史上用于体外研究和疫苗开发的原型株）的抗原轮廓差异进行分类。Hause等人（2017年）比较了1000多个RSV A型和B型序列与RSV/A Long的序列变异性，表明尽管F蛋白在RSV基因型中高度保守，但RSV/B株的p27区域的非同义氨基酸变化显著多于RSV/A株。然而，熵分析——每个氨基酸位置的变异性测量——揭示了在同一亚型内，RSV/As的p27序列中的几个氨基酸位置的变异性比RSV/Bs更大。正如Rajan等人（2022年）所报告的，RSV感染HEp-2或A549细胞（通常用于体外研究）在感染RSV/A或B时具有不同的病毒生长动力学和宿主反应。此外，p27的切割效率显示出细胞系依赖性，因为在RSV感染的HEp-2细胞表面发现了更高水平的成熟F蛋白保留p27，与RSV亚型无关。另一方面，p27的切割也取决于亚型，因为与感染RSV/B的细胞表面表达的F蛋白相比，RSV/A的F蛋白切割效率较低（保留更多p27）。此外，作者表明对于两种亚型，p27的切割效率随时间下降。这些研究强调，尽管RSV亚型和基因型之间F蛋白序列高度保守，但p27的切割依赖于宿主因素（例如，酶周转、囊泡运输、翻译后修饰和先天免疫）而不仅仅是切割位点的酶学可及性。 2.p27糖基化位点的见解 糖基化是一种关键的翻译后修饰，因为它影响结构、功能、稳定性和向细胞表面的转运。RSV F具有五个N-糖基化位点，在亚型间高度保守（N27、N70、N116、N126和N500）；某些株系还有一个额外的N120糖基化位点。两个，对于某些株系是三个糖基化位点位于p27段内（N116、N120和N126；图1A）。Zimmer等人（2001b年）和Leemans等人（2018年）使用系统性N-Q突变表明，p27段的糖基化不影响F蛋白的切割或向细胞表面的转运。此外，含有突变N116Q或N126Q的F蛋白与野生型相比没有显示出分子量差异。因此，Leemans等人得出结论，p27在成熟F蛋白中被完全切割掉。两个研究小组都观察到，转染突变体N116Q的BSR T7/5细胞中形成了较大的合胞体。病毒蛋白可以使用糖基化来屏蔽抗原位点，逃避抗体识别；然而，Leemans等人证明，p27在N116和N126的糖基化并没有显著影响Palivizumab或其他针对前融合构象的中和抗体的结合。Leemans等人（2019年）将相同的突变纳入重组病毒。在感染HEp-2细胞期间，编码突变N116Q或N126Q的病毒表达的F蛋白的分子量与野生型病毒的F相当。然而，与野生型RSV相比，感染突变体病毒RSV F N116Q的合胞体形成减少。尽管未确认糖基化p27的存在，但体外和体内的合胞体形态变化表明，p27上至少一个位点的糖基化可能在RSV生物学中具有重要作用。 3.p27对RSV进入的影响 细胞表面的RSV F通常被认为是被切割和具有融合活性的。在RSV感染模型中，无法检测到F0在细胞表面的存在。然而，最近有报道称p27存在于感染细胞的细胞表面，这表明未切割或部分切割的F可能存在于细胞表面。Krzyzaniak等人（2013年）也提出RSV F以部分切割的状态存在于病毒表面（图2）。他们通过液相色谱与质谱联用（LC/MS）分析，在纯化的RSV/A颗粒上检测到对应于p27区域的肽段。对感染HeLa细胞的西方印迹分析与在病毒组装前在R109位点发生切割一致，而在病毒进入后通过病毒微囊泡吞噬作用后仅在R136位点发生切割。然而，与密切相关的人类偏肺病毒（HMPV）不同，RSV融合不依赖于pH值，表明内体酸化可能不是F切割和因此RSV进入所必需的。两个切割事件何时发生的问题一直存在争议，需要进一步的研究来澄清不同的研究结果。 图2 两种提议的RSV进入机制。(A) 在巨胞吞饮进入方式中，F仅在高尔基体转运途中的FCS1处被切割，以半切割状态表达在病毒表面。新合成的病毒通过巨胞饮作用进入宿主细胞，允许FCS2在内体内的溶酶体L中被切割。这激活了F，促进与内体膜的融合，并将病毒遗传物质释放到宿主细胞质中。(B) 在直接血浆膜进入方式中，F通过分泌途径转运，在FCS1和FCS2处都被furin切割，以完全切割状态表达在病毒表面。通过受体结合发生进入，导致病毒和宿主细胞膜的融合，由F促进。 4.p27对F蛋白三聚体影响的见解  具有融合能力的RSV F由三个二硫键连接的F1和F2原体通过非共价相互作用形成（图1B-E）。Gilman等人在2015年鉴定了一种识别切割后的三聚体前融合F的RSV中和抗体AM14。AM14的结合依赖于furin切割，要么是因为p27通过空间抑制干扰AM14的结合，要么是因为F在切割前无法三聚体化。同年，Krarup等人的一项研究确定p27使蛋白三聚体不稳定。在室温下将可溶性F蛋白在0.1% SDS中孵育时，不含p27的三聚体中有50%被单体化，而含p27的三聚体中有97%被单体化。 Gilman等人使用特异性抗体评估了三聚体化F的稳定性，该抗体特异性针对可溶性的前融合F三聚体。细胞表面的F1+F2异源二聚体三聚体存在于关联-解离三聚体的动态平衡中，这表明三聚体化存在一种“呼吸”机制。 5.p27对F蛋白结构的影响  RSV F四聚体结构的首个证据研究是在2000年，当时Calder等人使用电子显微镜显示RSV/A Long株的F蛋白三聚体聚集成蔷薇状结构，呈锥形或棒棒糖状棒。将RSV F蛋白与副流感3型和5型（PIV3和PIV5）F蛋白结构进行形态比较表明，锥形三聚体可能对应于前融合F（触发前），而棒棒糖形三聚体对应于后融合F（触发后）蛋白。 Gozáles-Reyes等人和Ruiz-Argüello等人报告说，F0的完全酶促切割（释放p27）或仅在R136处的部分切割（p27未从F2切割）导致蔷薇状结构的形成，以及从锥形到棒棒糖形结构的形态变化。然而，Chaiwatpongsakorn等人表达RSV/A D53株的F蛋白三聚体时发现，p27的切割并不是形态变化的驱动因素，而是热力学和物理化学因素（例如，温度和低摩尔浓度）是触发因素。 在2011年，McLellan等人和Swanson等人独立确定了RSV/A A2株F蛋白后融合构象的晶体结构。两个构建体都截断了融合肽的初始部分，以最小化聚集，同时保持furin切割位点完整。与副流感病毒类似，后融合F单体的柄部分由F1亚基的N-和C-末端形成的两个反平行螺旋组成，将融合肽和跨膜区域并置。棒棒糖形后融合F的柄由六个α-螺旋束组成，形成一个热力学稳定的结构。后融合结构中缺少p27归因于蛋白合成过程中两个furin位点的完全切割（图1）。 在2012年，Smith等人报告了基于RSV/A A2株的近全长F蛋白的表达和纯化，通过突变furin切割位点R136（从KKRKRR136突变为KKQKQQ136，仅在R109处切割F0）和删除F1亚基N末端的前十个氨基酸进行优化。该构建体产生了针对前融合和后融合RSV结构特异的抗原位点的抗体，包括与Palivizumab共享相同抗原位点的抗体。 McLellan等人在2013年首次发表了RSV F前融合构象的部分结构，通过与前融合特异性D25抗体共晶与RSV/A A2株的近野生型F蛋白。同年，该研究小组发表了不与单克隆抗体共晶的前融合构建体的结构，命名为DS-Cav1。前融合单体结构紧凑，由两个叶（一个靠近病毒膜，一个远离病毒膜）通过两个平行β-链（一个来自F1，一个来自F2）连接，由几个单体间接触稳定。邻近单体的膜近叶稳定了F1亚基N末端的高度疏水的融合肽。在2015年，Krarup等人的突变分析得出了一个模型，其中p27切割是允许三聚体化和融合肽埋藏在疏水腔中所必需的。 RSV F三聚体从前融合到后融合的构象变化需要剧烈的重排，这导致Gilman等人研究了F在溶液中和脂质膜上的动态。他们观察到前融合三聚体在呼吸样运动中在离散的开放和闭合状态之间交替，类似于HIV Env蛋白，并且在表达全长RSV F蛋白的细胞表面观察到相同的动态。此外，在转染野生型RSV F蛋白或携带Foldon三聚体化基序的F变体的永生化细胞系表面，作者得出结论，F蛋白在细胞膜上自然存在于单体和三聚体之间的平衡状态。 到目前为止，还没有结构确定方法能够表征F蛋白最灵活的区域（跨膜域、细胞质段和p27肽段）。然而，在2021年，Krueger等人使用小角中子散射和小角X射线散射技术（SANS和SAXS），确定了基于Polysorbate 80纳米颗粒的prefusogenic F的四聚体结构，并在三聚体结构内模拟了这些区域的定位。在纳米颗粒上配方时，三聚体prefusogenic F被特异性单克隆抗体识别，这些抗体针对前融合或后融合排列。最重要的是，保留部分切割的p27的prefusogenic F表明，p27的灵活性并未破坏F蛋白三聚体排列的稳定性。此外，显示部分切割原体的F蛋白三聚体的RSV感染细胞在前融合构象上显示出更高水平的表面F蛋白；可检测到p27的F蛋白三聚体比完全切割的F蛋白原体组成的三聚体更热稳定，尽管需要更多的研究来评估p27对RSV感染力和复制周期的影响。 根据Krueger等人的说法，在前融合结构中，F1亚基N末端的p27将暴露于溶剂中，这支持了Krarup的观察结果，即融合肽+p27无法适应前融合结构内形成的腔室。另一方面，部分切割的RSV F蛋白可以在没有Foldon三聚体化基序的帮助下形成三聚体。 6.自然感染期间对p27的体液和粘膜免疫反应  在2016年，Fuentes等人发表了第一份报告，证明了在自然RSV感染期间对p27的免疫反应。研究者们观察了五名婴儿在首次RSV感染前后的血清，使用全基因组-噬菌体展示库（GFPDL）鉴定了新的抗原位点，这些噬菌体展示库编码覆盖F全长的肽段。一个新的抗原位点映射到p27。然后，作者合成了覆盖p27区域的肽段，并使用表面等离子共振（SPR）技术调查了来自儿童（<2岁）、青少年（10-14岁）和成人（30-45岁）的血清样本。尽管在所有年龄组中都发现了结合p27的抗体，但儿童的反应性高于青少年，成人最低。作者提出对p27的免疫反应来自于未切割的F0前体，在不成熟的病毒粒子和垂死的感染细胞中存在。基于Tapia等人的工作，p27区域高突变率引起的免疫压力可能是对p27高抗体反应的驱动因素。 在RSV感染的造血细胞移植（HCT）受者中发现了对p27的体液和粘膜免疫。Fuentes等人再次使用GFPDL和SPR检查了11名感染RSV/A的HCT患者的血液血清和鼻腔冲洗液，这些患者病毒脱落少于14天（早期恢复）或超过14天（晚期恢复）。两组都产生了识别p27的抗体。然而，早期恢复的患者产生的粘膜抗体与p27的结合高于晚期恢复的患者。 Leemans等人评估了对缺乏N116或N126糖基化的重组F蛋白的免疫反应。用编码F N116Q的质粒免疫的BALB/c小鼠产生了比对照组更强的中和抗体反应。用带有N116Q突变的重组感染性RSV免疫BALB/c小鼠，产生了比野生型RSV F病毒更高的中和抗体滴度。 Ye等人量化了33名HCT患者在RSV感染期间（急性）和感染后（恢复期）的血清和鼻腔冲洗液中IgG、IgA和类似p27抗体（P27LA，能够与单克隆抗p27竞争的天然抗体）的数量。血清和鼻腔冲洗样本中抗p27 IgG和IgA的浓度大约比其他F特异性位点低1000倍。P27LA也显示出比免疫相关性PCA（Palivizumab竞争性抗体）低1000倍的浓度水平。抗p27抗体似乎并没有提高针对RSV的整体中和抗体活性。然而，恢复期HCT患者鼻腔冲洗样本中抗体浓度的降低表明粘膜抗p27抗体可能与释放的病毒或病毒感染的上皮细胞结合，有助于控制呼吸道的感染。 在2019年，Patel等人证明，纳米颗粒配方的前融合F蛋白被前F特异性单克隆抗体（抗原位点Ø和VIII - 也称为V）以及针对前F和后F构象共享的抗原位点（位点II和IV）的单克隆抗体所识别。前融合F蛋白还在挑战棉鼠模型中诱导了显著水平的功能中和抗体和竞争性抗体，以抗原位点Ø、VIII、II、IV和p27，预防肺部病毒复制，无显著组织病理学变化。前融合纳米颗粒配方进一步开发成疫苗候选物，用于孕产妇免疫，诱导强烈的、广泛的抗体反应和中和抗体活性。这是第一个针对通过在晚孕期接种孕妇来保护新生儿的RSV疫苗候选物，显示了有效的抗体经胎盘转移。 Blunck等人（2022年）报告了在2018-2019年RSV季节期间，65岁以下健康成年人对p27的免疫反应动力学，这些成年人自然感染了RSV/A或RSV/B。19名受试者根据中和抗体滴度水平被分为未感染、急性感染和最近感染的个体。正如在HCT患者中观察到的，所有受试者都呈现可检测的抗p27 IgG和IgA水平。在整个研究过程中，未感染个体维持恒定的血清IgG抗p27水平，而急性感染和最近感染的个体分别经历了抗p27抗体的增加和减少。然而，在这个健康成年人队列中，p27并不是免疫优势表位。 7.在体外和体内的p27：首次在感染细胞表面和组织病理学切片上检测到p27的证据  为了更好地了解F内保护性抗原位点，Lee等人（2022年）化学合成了跨越整个F蛋白的肽段。用这些肽段免疫的BALB/c小鼠通过鼻内挑战RSV/A A2株。在挑战后5天，与模拟免疫小鼠相比，免疫p27区域的小鼠的肺病毒滴度和病理评分显著降低，这表明p27可能引发保护性免疫反应；然而，保护作用不太可能是由于中和抗体活性。作者反而推测p27可能诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和T细胞介导的效应功能。 此外，用抗F-p27抗血清免疫染色的肺组织显示了感染后p27表面表达。与RSV/A A2感染的A549细胞显示出可比的表面染色，证实了体外p27表面表达。作者将这归因于感染细胞表面F0的表达，与2013年Krzyzaniak等人（2013年）看到的结果一致。然而，其他研究已经确定F0在到达细胞表面方面效率低下或无法到达。关于p27如何在细胞表面表达的机制理解尚未揭开。 8.知识空白和未来方向  在过去20年中，电子显微镜、晶体学和结构建模的重要工作增加了我们对RSV F蛋白结构的理解；然而，p27的生物学角色和命运仍然难以捉摸。 p27的切割不是细胞转运的要求，因为F蛋白可以在细胞表面以未切割、部分切割和完全切割的F蛋白的异质群体存在。然而，目前尚不清楚完全切割的p27是否作为游离肽分泌，或者它是否具有改善病毒适应性的细胞内角色。此外，尽管F蛋白序列在RSV亚型和基因型之间高度保守，但p27区域是可变的；因此，解决这些序列差异的未来研究可能会阐明F蛋白结构、进入机制和感染力。 目前尚不清楚F蛋白的完全切割是否需要F1+F2异源二聚体的三聚体化，尽管人们接受部分切割的p27在F蛋白腔内会破坏三聚体化。另一方面，“呼吸”运动的F蛋白三聚体和前融合F三聚体模型表明，RSV F蛋白可能在携带部分切割的p27的同时三聚体化。 虽然免疫学数据显示p27在所有年龄段的RSV感染个体中引发血清抗体反应，但抗p27 IgG抗体的中和活性不佳提出了保护可能来自ADCC或其他细胞介导的免疫机制的可能性，这值得进一步调查。同样，粘膜抗p27 IgA抗体在病毒清除中的作用需要额外的研究。最后，对p27的体液和粘膜免疫反应可能是RSV感染的潜在强大的生物标志物。

为促进血小板减少症（TCP）临床实践前沿学术与研究成果的不断推广，全面提高我国肝病、血液、肿瘤等领域TCP临床诊疗及全程管理水平，2024年8月26日，由北京中西医慢病防治促进会主办，复星医药支持的“聚肆赋能”LEAD欣时代 TCP全程管理高质量发展推进会顺利召开。 8月27日 欣升感染专列 肝病内科专场邀请河北医科大学第三医院南月敏教授、安徽医科大学第一附属医院李家斌教授担任大会主席，安徽医科大学第二附属医院邹桂舟教授、深圳市第三人民医院陈军教授、上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授担任大会执行主席。各位主席在致辞中表示慢性肝病合并血小板减少症是临床上最常见的并发症，大多数肝硬化患者都会合并血小板减少症（TCP），给肝病的临床诊疗带来了很多困难，促进TCP全程管理的高质量发展，非常有助于提升患者生存获益。阿伐曲泊帕是中国首个获批用于慢性肝病相关血小板减少症（CLDT）的药物，为CLDT患者侵入性操作保驾护航。 欣进展篇章首先由浙江大学医学院附属第一医院黄建荣教授主持。解放军总医院第五医学中心孟繁平教授分享了“肝病相关血小板减少症临床管理共识解读”，分享了肝病相关血小板减少症的定义及患病率、病理生理、诊断及鉴别诊断、治疗等相关内容，相关临床研究证明阿伐曲泊帕拥有更优药代动力学特性，是充分平衡血小板提升后风险获益的精准选择。之后，进入第一轮巅峰对话，由上海交通大学医学院附属瑞金医院汤伟亮教授、中南大学湘雅二医院田沂教授、四川大学华西医院王丽春教授、首都医科大学附属北京地坛医院王艳斌教授、南昌大学第二附属医院席文娜教授聚焦指南共识标准及规范，结合临床应用与实践展开积极讨论，认为阿伐曲泊帕能平稳快速提升血小板计数水平，可以有效预防肝病，尤其是肝硬化治疗中可能发生的血小板减少情况。之后，由解放军总医院第五医学中心纪冬教授主持。首都医科大学附属北京佑安医院刘梅教授分享了“肝硬化择期侵入性操作合并血小板减少症患者的首选治疗药物”，从肝硬化伴血小板减少症的现状、临床危害等角度出发，指出血小板减少的存在会导致慢性肝病患者侵入性操作及手术延迟或取消，阿伐曲泊帕通过激活TPO-R促进血小板生成，可有效提升血小板计数，帮助患者平稳度过围手术期，减轻经济负担，获得国内外多项指南共识推荐。接下来，第二轮巅峰对话，由南方医科大学南方医院陈怀宇教授、⾸都医科⼤学附属北京佑安医院杜晓菲教授、安徽理工大学第一附属医院王严忠教授、安徽医科大学第二附属医院夏国美教授、昆明医科大学第二附属医院胥莹教授围绕慢性肝病、肝硬化临床血小板减少症预防与治疗等相关问题展开讨论，论证了最新学术研究与临床实践数据的可靠性，表示肝病、肝硬化患者长期服用阿伐曲泊帕可有效维持血小板计数在安全水平。 实战新篇章首先由首都医科大学附属北京地坛医院江宇泳教授主持。南京市第二医院叶伟教授分享了“实战病例-荟萃分析”，以医院诊疗病例数据为依托，结合阿伐曲泊帕临床研究最新进展，深入解读阿伐曲泊帕作用机制和临床实践效果，得出不同类型疾病研究均证实阿伐曲泊帕治疗能够有效减少有创操作前血小板输注的结论。之后，进入第一轮真知灼见，由重庆医科大学附属第二医院康娟教授、湖南省人民医院廖金卯教授、南通市第三人民医院明芳教授、南京鼓楼医院周文三教授、深圳市第三人民医院朱质斌教授针对荟萃分析数据精辟提问，从不同疾病治疗效果角度分享了各自医院应用阿伐曲泊帕预防并治疗肝硬化患者血小板减少的经验和成果，认可阿伐曲泊帕快速强效的升板效果，期待更多临床方案的推进和应用。之后，由空军军医大学唐都医院康文教授主持。吉林大学第二医院杨岚岚教授分享了“实战病例分享”，分享了一例典型肝癌肝硬化患者治疗病例，换着通过间断性口服阿伐曲泊帕有效提升肝病患者血小板计数，减少出血风险，使有创操作及手术顺利进行。接下来，第二轮真知灼见，由中南大学湘雅医院黄泽炳教授、浙江大学医学院附属第一医院连江山教授、大同市第四人民医院王鹏教授、华中科技大学同济医学院附属协和医院赵雷教授、贵州医科大学附属医院朱霞教授围绕病例治疗中血小板减少的原因、传统治疗手段优劣势及效果欠佳的原因等问题展开激烈讨论与思辨，强调了复杂病例重视MDT沟通合作的重要性，积极分享了各自TCP全程管理实践以及阿伐曲泊帕临床应用经验。 会议最后，大会执行主席邹桂舟教授、陈军教授、陆伦根教授首先总结，大会主席南月敏教授、李家斌教授压轴发言，对大会的圆满举办表示了肯定，高度赞扬了各与会嘉宾在TCP管理经验和最新技术方案应用方面的积极分享，一致认可阿伐曲泊帕在慢性肝病血小板减少的治疗中的明显优势，期待与诸位同道一起助推TCP全程管理再攀新高峰。 8月28日 欣聚介智专列 介入专场邀请西安国际医学中心消化病医院韩国宏教授、中山大学肿瘤防治中心范卫君教授、湖南省肿瘤医院向华教授担任大会主席，各位主席在致辞中表示介入治疗是微创治疗，治疗过程对血小板的数量和质量都有一定的要求，需要针对围术期的出血情况进行关注和及时干预，阿伐曲泊帕是国内首个拥有CLDT、ITP双适应症的TPO-RA，快速强效、使用安全便捷，是介入临床升血小板的良好选择。 随后，主席团及与会专家共同参与LEAD欣时代TCP全程管理高质量发展推进会点亮仪式，点亮TCP全程管理的高质量发展之路，照亮TCP患者带来康复欣希望。 热点欣篇章首先由吉林大学第一医院李佳睿教授主持。复旦大学附属中山医院刘嵘教授分享了“中期肝癌治疗策略和争议”，从TACE在中期肝癌治疗中的重要地位、中期肝癌治疗决策、TACE+规范化、精细化、个体化综合治疗等角度阐述了介入治疗在中期肝癌治疗中的重要作用，点出阿伐曲泊帕在保障介入操作，预防出血风险方面具有优良效果。之后，进入第一轮巅峰对话，由湖南省肿瘤医院李国文教授、中山大学附属第三医院李名安教授、南京市第二医院邱洁教授、解放军总医院第五医学中心张爱民教授 围绕“对中期肝癌治疗策略和争议的看法和建议”、“各中心在中晚期肝癌的最近研究数据及进展”及“对于未来肝癌治疗的展望”等话题展开讨论，分享了临床实践中有效治疗策略和辅助治疗方案，通过临床数据肯定了阿伐曲泊帕在肝癌介入治疗过程中预防和治疗TCP方面所起到的出色效果。之后，由福建医科大学附属第一医院林征宇教授主持。首都医科大学附属北京世纪坛医院王磊教授分享了“阿伐曲泊帕在肝癌介入诊疗中的价值”，通过分享经皮影像引导下穿刺活检及消融在肝癌诊疗中价值及风险、肝癌患者肝活检时的出血风险、中晚期肝癌的介入及系统治疗关注血小板全程管理的重要性等，总结得出阿伐曲泊帕具有快速强效、安全便捷的特点，是肝癌合并血小板减少症患者优选治疗药物。接下来，第二轮巅峰对话，由哈尔滨医科大学附属肿瘤医院何东风教授、常州市第一人民医院何忠明教授、广西医科大学附属肿瘤医院黄德佳教授、天津医科大学肿瘤医院司同国教授、吉林省肿瘤医院于士龙教授、解放军总医院第五医学中心周青教授围绕“阿伐曲泊帕在介入围术期的治疗经验”、“对于操作联合靶免 阿伐曲泊帕的应用分享”及“阿伐曲泊帕未来应用方向的建议及看法”等问题展开激烈对话与碰撞，分享与探讨各自中心在TCP诊疗方面的临床经验，肯定了阿伐曲泊帕快速强效、安全便捷的特性，为临床血小板减少症的诊疗提供新思路、新方案。 实战欣篇章首先由湖南省肿瘤医院古善智教授主持。浙江省肿瘤医院曾晖教授分享了“阿伐曲泊帕与部分脾栓塞治疗肝癌伴脾肿大伴血小板减少症的比较研究数据分享”，通过对阿伐曲泊帕与部分脾栓塞治疗肝癌伴脾肿大伴血小板减少症的比较研究，提示阿伐曲泊帕可作为脾栓塞的替代方案，在有出血风险的诊断或治疗操作前预防性应用，表现出良好的耐受性、安全性，并分享一例患者经阿伐曲泊帕治疗后3-5天观察到血小板计数增加，10-12天左右达峰值。之后，进入第一轮真知灼见，由云南省肿瘤医院丁荣教授、大庆市中医院付朝军教授、山西省人民医院高峰教授、湖州市中心医院纪鹏天教授、天津市肿瘤医院李勇教授、北京大学肿瘤医院徐亮教授围绕“对于课题分享的研究数据的建议及看法”及“脾栓围手术期血小板减少症管理的经验”两个问题展开讨论，聚焦研究数据进行了精准提问和点评，分享了脾栓围手术期利用阿伐曲泊帕有效预防和管理TCP的经验，表示阿伐曲泊帕让需进行有创操作的患者获得最大获益。之后，由常州市第一人民医院王祁教授主持。吉林大学第一医院吕滨教授分享了“阿伐曲泊帕在中晚期肝癌围手术期的价值研究数据分享”，分享了吉林大学第一医院单中心阿伐曲泊帕的试验研究数据、研究指出阿伐曲泊帕在改善血小板计数方面显示出优越的疗效，能有效降低出血风险，在维持肝功能方面具有潜在获益。之后通过两例病例的真实数据显示出阿伐曲泊帕起效时间快，安全性好，将成为血小板低的患者行介入操作手术的优选药物之一。接下来，第二轮真知灼见，由南昌大学第二附属医院冯龙教授、浙江大学医学院附属第二医院金凯教授、中国科技大学附属第一医院施长生教授、阜阳市人民医院谢军教授、桂林市人民医院张黎教授围绕“对相关研究数据的看法和建议”及“对于中晚期肝癌血小板减少症，如介入操作及靶免治疗的管理经验？”两个问题展开讨论，分享了介入治疗中血小板减少症相关数据和治疗经验，针对血小板减少症的危害及全程管理分享了自己的实践体会，认为阿伐曲泊帕能快速提升血小板计数，可以有效减少中晚期肝癌围手术期间的出血风险。 会议最后，王祁教授进行大会总结发言，表明本次会议内容丰富，着重聚焦于中期肝癌患者介入治疗围术期血小板减少症的全程管理进行深入探讨，通过大量循证医学证据进一步证实阿伐曲泊帕的临床疗效及安全性，为广大临床医生的诊疗工作提供了可靠安全的TCP诊疗手段，期待更多临床循证依据推动TCP全程管理的进一步落地与实施。 8月28日 欣术靶免专列 肝脏外科专场邀请复旦大学附属中山医院孙惠川教授、中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授、中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授担任大会主席，中南大学湘雅医院周乐杜教授、中国科学技术大学附属第一医院王继洲教授担任大会执行主席。各位主席在致辞中表示肝癌患者常并发血小板减少症，在进行各种临床操作时，有较大的出血风险，影响治疗进程，危害患者生命安全。阿伐曲泊帕可有效升高血小板，可随餐服用，安全便捷的同时，还能更加持久的维持血小板计数，在临床应用中将会造福更多患者。 欣进展篇章首先由清华大学附属北京清华长庚医院杨世忠教授主持。天津医科大学肿瘤医院张伟教授分享了“肝癌治疗进展专题”，对比术前新辅助治疗与肝癌治疗后辅助治疗的优缺点，强调夹心方案具有的明显优势，表明采用阿伐曲泊帕等措施进行术前术后TCP全程管理，能有效增加手术安全性、降低复发率。之后，进入第一轮巅峰对话，由广东医科大学附属医院陈念平教授、云南省第一人民医院晋云教授、复旦大学附属华山医院陆录教授、贵州医科大学附属医院朱海涛教授聚焦肝癌治疗进展专题进行深入探讨，分享临床实践中术前新辅助治理及术后辅助治疗的有效措施，交流采用阿伐曲泊帕进行肝癌围术期TCP全程管理的实践经验。之后，由天津医科大学肿瘤医院宋天强教授主持。曹明溶教授分享了“CLD相关血小板减少症管理优化”，介绍了我国肝病情况，指出慢性肝病相关血小板减少症疾病负担严重，亟需优化治疗选择，CLDT治疗已进入TPO-RA+时代，阿伐曲泊帕具有良好的药物结构特性和药代动力学特性，起效快，应答比例高，安全性良好、使用便捷，深受指南共识广泛推荐，现已纳入国家医保目录，是更具性价比的治疗选择。接下来，江西省肿瘤医院魏小勇教授主持并引导各位专家进行了第二轮巅峰对话，由四川大学华西医院廖明恒教授、北京大学肿瘤医院钱红纲教授、南京医科大学附属苏州医院徐敏晖教授、浙江大学明州医院徐建狄教授、中山大学附属第三医院张剑教授、中国医学科学院肿瘤医院深圳医院黄小准教授结合临床经验分享肝癌合并TCP管理模式，实践证明阿伐曲泊帕能显著提升血小板计数，真实世界研究证据显示出良好的一致性，为TCP全程管理提供了良好升板欣选择。 实战新篇章首先由解放军总医院第五医学中心朱震宇教授主持。中国科学技术大学附属第一医院宋瑞鹏教授分享了“肝外病例”，分享了1例乙状结肠癌多发肝转移治疗病例，患者术后2天出现血小板降低，口服阿伐曲泊帕治疗后，血小板提升显著，保障了围手术期安全，促进了术后肝功能的恢复。之后，南方医科大学珠江医院潘明新教授引领各讨论专家展开第一轮真知灼见，由自贡市第四人民医院陈杰教授、北京大学肿瘤医院徐达教授、江西省肿瘤医院徐国辉教授、广西医科大学第一附属医院叶新平教授围绕分享的病例进行了激烈探讨，聚焦结直肠癌肝转移强化化疗转化机会，避免大范围肝切除、保留复发后局部治疗机会，积极局部治疗，获得长期生存等问题表达了看法和建议，强调多学科协作及进行TCP全程管理的重要性。之后，由北京大学人民医院黄磊教授主持。树兰（杭州）医院庄莉教授分享了“肝移植病例”，表明肝衰竭与多器官功能衰竭重症患者治疗中均会遭遇血小板生成减少、破坏增多、消耗增加，病理生理学机制复杂多样，严重影响诊疗与预后，早期干预，采用阿伐曲泊帕联合用药，在治疗同时管理TCP，能有效提升患者治疗效果，增强生存获益。接下来，吉林大学第一医院邱伟教授主持了第二轮真知灼见，由厦门大学附属第一医院陈景熙教授、四川大学华西医院孔凌祥教授、中南大学湘雅二医院李亭教授、南京鼓楼医院彭进教授、郑州大学附属第一医院温培豪教授、昆明医科大学附属第一医院王丹教授围绕病例展开了激烈讨论，探讨重症与免疫性相关血小板低下的处理措施，分享应对肝功能突发异常的有效手段，交流如何安全开展有创诊疗，肯定了治疗中应用阿伐曲泊帕进行TCP管理，具有起效快，应答比例高，安全性良好、使用便捷等优势。 会议最后，大会主席孙惠川教授、陈敏山教授、刘连新教授进行总结发言，表示本次推进会对肝癌、肝病治疗中TCP管理难题进行了深刻剖析，并提出了创新性的解决策略，展现了极高的学术水准与前瞻性视野，肯定了阿伐曲泊帕在TCP治疗中所起到的积极效果，期待更多多学科探讨机会，进一步推动TCP全程管理高质量发展。 8月28日 欣筑血液专列 血液综合专场邀请中山大学附属第一医院李娟教授、中国医学科学院血液病医院姜尔烈教授、中国医学科学院血液病医院张凤奎教授、浙江大学医学院附属第一医院金洁教授担任大会主席，各位主席在致辞中表示原发免疫性血小板减少症（ITP）患者、再生障碍性贫血（AA）患者、接受大剂量化疗的急性白血病患者以及接受造血干细胞移植（HSCT）的患者均会遭遇血小板减少情况，阿伐曲泊帕应答率高、疗效稳定，能有效改善出血症状，不会额外增加不良风险，是血液科临床预防血小板减少症的优选方案。 欣进展篇章首先由北京大学人民医院王昱教授主持。北京大学人民医院唐晓文教授分享了“EMBT&EHA-国际前沿解读”，分享了2024年EBMT&EHA血小板减少症、再生障碍性贫血、造血干细胞移植领域精选文献，深入解读了有关阿伐曲泊帕的最新进展，研究显示阿伐曲泊帕可提高患者有效性、便捷性、总体满意度，且不良反应发生较少。之后，进入第一轮巅峰对话，由南方医科大学珠江医院贺艳杰教授、南昌大学第二附属医院李慧慧教授、福建医科大学附属协和医院李晓帆教授、中国医学科学院血液病医院彭广新教授、上海市第一人民医院童茵教授、安徽省安庆市立医院吴有智教授围绕临床患者血小板管理中的痛点和难点及对于未来TPO- RA的研究方向的意见及建议两个问题展开讨论，围绕前沿学术成果和临床实践表明阿伐曲泊帕在儿童ITP领域、AA领域、移植后植入不良领域具有潜在优势。之后，由南方医科大学珠江医院李玉华教授主持。广州市第一人民医院陈小卫教授分享了“阿伐曲泊帕是TCP标准治疗划时代欣选择”，表示TCP是临床常见病症，治疗管理仍存在诸多不足，阿伐曲泊帕在多领域TCP治疗当中拥有丰富证据，具有良好的安全性和依从性，是TCP治疗的优选。接下来，第二轮巅峰对话，由哈尔滨医科大学附属第二医院常玉莹教授、苏州大学附属第一医院顾斌教授、中国医学科学院血液病医院隋伟薇教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院祝洪明教授围绕阿伐曲泊帕在临床实践中的经验及建议及临床工作中，优选阿伐曲泊帕的患者类型两个问题展开讨论，表明治疗ITP升板迅速，联合IST治疗SAA患者血液学反应早，转换治疗TPO-RA难治性AA疗效优异，治疗CTIT具有促进血小板恢复的潜力，治疗 HSCT 后血小板减少症缓解率高，可有效促进allo-HSCT术后血小板恢复、提高生存率，在血液疾病的TCP管理中极具实力和潜力。 实战新篇章首先由中国科学技术大学附属第一医院王兴兵教授主持。中国医学科学院血液病医院王轶教授分享了“实‘例’绽放”，分享了一例弥漫大B细胞淋巴瘤治疗后血小板减少的原因辨析及治疗，阿伐曲泊帕是没有金属螯合基团和肝毒性基团的TPO-RA，保证药效的同时兼顾安全性，对ITP疗效显著。之后，进入第一轮真知灼见，由江苏省中医院李峻教授、北京京都儿童医院刘红艳教授、空军军医大学第二附属医院秦炜炜教授、东台市人民医院王小勇教授、南通大学附属瑞慈医院徐红新教授、中国医学科学院血液病医院翟卫华教授围绕病例展开了激烈的讨论，以临床实践和诊疗经验为基础，围绕患者出现血小板下降原因、治疗相关不良事件的发生机制、治疗策略、疗效一致性等内容进行了经验交流与思想碰撞，分享TCP全程管理实践以及阿伐曲泊帕临床应用。之后，由河北燕达陆道培医院卢岳教授主持。成都医学院第一附属医院曹璐佳教授分享了“‘欣’路‘例’呈”，带来阿伐曲泊帕在慢性肝病、ITP、CTIT等疾病中的临床病例，指出阿伐曲泊帕在多个领域的治疗当中拥有丰富的临床证据，展示了较好的疗效。接下来，第二轮真知灼见，由浙江大学医学院附属邵逸夫医院杜华平教授、中国医学科学院血液病医院郭晔教授、吉林大学第一医院梁新悦教授、武汉协和医院仲照东教授以病例为中心，分享了各自在相关血液病治疗中的有效方案，探讨了慢性肝病的患者停药后血小板反复下降的解决办法与临床经验，表示阿伐曲泊帕获批ITP适应症，为患者带来了高效、可及、经济的治疗方案。 会议最后，大会主席李娟教授、姜尔烈教授、张凤奎教授、金洁教授进行总结发言，指出当前血液科TCP诊疗仍然面临巨大挑战，亟需我们从多角度出发，采取创新策略，对TCP进行全程管理。推进会的开展，不仅加深了与会者对TCP诊疗和临床实践的理解，也为未来TCP全程管理的高质量发展提供了宝贵的指导和思路。