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更新于：2025-03-20

Acyclovir

阿昔洛韦

更新于：2025-03-20

概要

基本信息

简介Acyclovir是一种合成嘌呤类似物，商品名为ZOVIRAX，其对疱疹病毒类型1（HSV-1）、2（HSV-2）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）具有体外和体内的抑制活性。Acyclovir的抑制活性是高度选择性的，因为它与HSV和VZV编码的胸腺嘧啶激酶（TK）酶具有亲和力。这种病毒酶将acyclovir转化为一种核苷酸类似物——acyclovir单磷酸。单磷酸经过细胞鸟苷酸激酶的进一步转化，形成二磷酸和三磷酸。体外，acyclovir三磷酸可停止疱疹病毒DNA的复制。ZOVIRAX（acyclovir）适用于初发生殖器疱疹和免疫功能低下患者有限的非危及生命的粘膜皮肤疱疹病毒感染的管理。Aciclovir于1974年由Burroughs Wellcome（现为GlaxoSmithKline的一部分）获得专利，并于1981年获得英国批准。

药物类型

小分子化药

别名

Aciclovir、Aciclovir (JP17/INN)、Acycloguanosine

+ [37]

靶点

DNA-directed DNA polymerase

作用方式

抑制剂

作用机制

DNA-指导DNA聚合酶抑制剂

治疗领域

感染神经系统疾病眼部疾病+ [4]

在研适应症

疱疹性角膜炎唇疱疹单纯疱疹病毒性脑炎+ [4]

非在研适应症

水痘HIV感染

原研机构

Burroughs Wellcome

在研机构

Bausch Health US LLC

Pfizer Australia Pty Ltd.

湖北科益药业股份有限公司

+ [4]

非在研机构

NORVIUM BIOSCIENCEGlaxo Wellcome SA

GSK Plc

+ [1]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

英国 (1981-01-01),

单纯疱疹

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)

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结构/序列

分子式C8H11N5O3

InChIKeyMKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N

CAS号59277-89-3

关联

135

项与阿昔洛韦相关的临床试验

NCT05452928

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Aciclovir for HSV-2 Meningitis: A Double-blind Randomised Controlled Trial (AMEN)

To determine whether active treatment with (val)acyclovir is superior for treatment of viral meningitis compared with placebo assessed by numbers meeting a primary, objective endpoint at 7 days after randomisation

开始日期2025-06-01

申办/合作机构

Aalborg University Hospital

ChiCTR2400093679

/ SuspendedN/AIIT

A single-center, randomized, open, single-dose, two-cycle, two-sequence, cross-over bioequivalence trial of oral acyclovir tablets during fasting and postprandial conditions in healthy Chinese subjects

开始日期2024-12-19

申办/合作机构-

CTR20244523

/ RecruitingN/A

中国健康受试者空腹和餐后状态下口服阿昔洛韦片单中心、随机、开放、单剂量、两周期、两序列、交叉设计的生物等效性试验

主要研究目的研究空腹和餐后状态下单次口服受试制剂阿昔洛韦片（规格：0.4g，浙江京新药业股份有限公司生产，浙江车头制药股份有限公司持证）与参比制剂阿昔洛韦片（规格：400mg，商品名：Zovirax，グラクソ？スミスクライン株式会社生产，Glaxo Smithkline K.K.持证），在健康成年受试者体内的药代动力学，评价空腹和餐后口服两种制剂的生物等效性。次要研究目的评价中国健康受试者空腹和餐后状态下，单次口服受试制剂阿昔洛韦片和参比制剂阿昔洛韦片（Zovirax）后的安全性。

开始日期2024-12-18

申办/合作机构

浙江车头制药股份有限公司

100 项与阿昔洛韦相关的临床结果

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100 项与阿昔洛韦相关的转化医学

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100 项与阿昔洛韦相关的专利（医药）

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14,143

项与阿昔洛韦相关的文献（医药）

2025-12-01·Journal of Clinical Immunology

Novel Compound Heterozygous Variants in the FAS Gene Lead to Fetal Onset of Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (ALPS)

Article

作者: Yu, Meiping ; Wu, Bingbing ; Zhu, Li ; Chen, Yao ; Wang, Chenghao ; Li, Qifan ; Qian, Feng ; Zhou, Weitao ; Liu, Luyao ; Wu, Qi ; Zhou, Qinhua ; Hou, Jia ; Hui, Xiaoying ; Wang, Xiaochuan ; Sun, Bijun ; Wang, Ying ; Sun, Jinqiao ; Ying, Wenjing ; Wang, Wenjie

OBJECTIVEFAS gene defects lead to autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS), which is often inherited in an autosomal dominant and rarely in an autosomal recessive manner. We report a case of a newborn girl with novel compound heterozygous variants in FAS and reveal the underlying mechanism.METHODSWhole-exome sequencing (WES) was used to identify pathogenic variants. Multiparametric flow cytometry analysis, phosflow analysis, and FAS-induced apoptosis assays were used to explore the effects of the variants on FAS expression, apoptosis, and immunophenotype. The HEK293T cells were used to assess the impact of the variants on protein expression and FAS-induced apoptosis.RESULTSThe patient was born with hepatosplenomegaly, anemia, and thrombocytopenia. She also experienced COVID-19, rotavirus infection, herpes simplex virus infection, and severe pneumonia. The proportion of double-negative T cells (DNTs) was significantly elevated. Novel FAS compound heterozygous variants c.310T > A (p.C104S) and c.702_704del (p.T235del) were identified. The apoptotic ability of T cells was defective, and FAS expression on the surface of T cells was deficient. The T235del variant decreased FAS expression, and the C104S protein remained in the endoplasmic reticulum (ER) and could not translocate to the cell surface. Both mutations resulted in loss-of-function in terms of FAS-induced apoptosis in HEK293T cells. The DNTs were mainly terminally differentiated T (TEMRA) and CD45RA⁺HLA-DR⁺, with high expression of CD85j, PD-1, and CD57. The percentage of Th1, Tfh, and autoreactive B cells were significantly increased in the patient. The abnormal immunophenotyping was partially attenuated by sirolimus treatment.CONCLUSIONSWe identified two variants that significantly affect FAS expression or localization, leading to early disease onset of in the fetus. Abnormalities in the mTOR pathway are associated with a favorable response to sirolimus.

2025-07-01·Separation and Purification Technology

Dual-ribavirin-imprinted composite membrane based on MOFs self-assembly design for selective separation studies

作者: Liu, Han ; Wei, Maobin ; Wu, Yilin ; Diao, Zequan ; Zhang, Zhaohan ; Li, Yue

Metal-organic frameworks (MOFs) possess several advantages, including high porosity, a large sp. surface area, tunable structures, and significant adsorption capabilities.However, traditional MOFs materials are vulnerable to the influence of small mols. or structural analogs of the target within complex systems, limiting their ability to selectively sep. specific mols.In this study, we integrated the imprinting technique with MOFs to create imprinted MOFs that exhibit enhanced selectivity and adsorption properties.A bottom-up approach, mediated by polydopamine (PDA), was employed as a linker to improve hydrophilicity and binding activity, thereby establishing a robust and stable adhesion platform for integrated structures.Subsequently, double imprinting was utilized to selectively isolate ribavirin (RBV).The secondary imprinting process involved constructing an imprinted layer of MOFs with specific recognition sites on the surface of a composite membrane, thereby generating specific imprinting sites.We investigated the adsorption isotherms and kinetics, along with permeation selectivity and stability, achieving a desirable rebinding capacity of 61.31 mg/g and permeation selectivity factors of β_ACV/RBV = 12.94, β_LAM/RBV = 14.81 and β_AZT/RBV = 16.91, resp.The water flux of the imprinted membranes produced using the suggested dual-imprinting technique was 16.12 times higher than that of monolayer imprinted membranes.The adsorption and selectivity of molecularly imprinted membranes (MIMs) can be greatly enhanced by the specialized recognition sites in the double-imprinted membranes interacting with RBV more efficiently due to its hydrophilia.This work provides new theor. and practical insights into addressing the critical scientific challenge of the 'trade-off' effect between permeation flux and permeation selectivity of template mols. during the osmotic separation process of conventional MIMs.

2025-04-01·Clinical Microbiology and Infection

Optimization of antiviral dosing in Herpesviridae encephalitis: a promising approach to improve outcome?

Review

作者: Nau, Roland ; Bodilsen, Jacob ; Groß, Uwe ; Seele, Jana

BACKGROUNDDespite established antiviral therapy for herpes simplex virus, varicella zoster and cytomegalovirus encephalitis, the outcome remains poor.OBJECTIVESTo assess pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) data of antiviral drugs in the central nervous system (CNS) to optimize the treatment of Herpesviridae encephalitis.SOURCESPUBMED search 1950 to September 2024, terms (1) "encephalitis" and ("HSV" or "VZV" or "CMV") or (2) cerebrospinal and ("(val)acyclovir" or "(val)ganciclovir" or "foscarnet" or "cidofovir").CONTENTAntivirals against herpes viruses apparently act in a time-dependent manner. To suppress viral replication, drug concentration in the extracellular space at the site of the infection should be kept above the concentrations active in cell cultures for 24 h/d. Most data reflect delayed drug entry into lumbar cerebrospinal fluid (CSF). Ratios of the areas of the concentration/time curves (AUC) in CSF and serum (AUC_CSF/AUC_S) of acyclovir, ganciclovir and foscarnet are 0.15-0.3 in the absence of meningeal inflammation and increase in severe meningoencephalitis. Elimination half-lives (t_1/2β) are longer in CSF than in plasma. CSF concentrations are rough approximations of drug concentrations in the cerebral extracellular fluid. Lumbar CSF concentrations are usually higher than ventricular or cisternal CSF concentrations tending to overestimate cerebral extracellular fluid concentrations. Provided the availability of adequate measurements in individual CNS compartments, antiviral concentrations and efficacy may be predicted by future PK/PD modelling. Probenecid holds the potential to reduce the efflux of antiviral drugs from the CNS.IMPLICATIONSThe long t_1/2β of antiviral drugs in CSF suggest relatively uniform steady state CSF levels at dosing intervals ≤12h and accumulation after repeated dosing. Probenecid is of unproven utility. To rapidly attain effective concentrations in the infected tissue, physiologically based pharmacokinetic and PK/PD modelling may be helpful. Until reliable PK/PD data are available, doubling the first dose should be considered.

184

项与阿昔洛韦相关的新闻（医药）

2025-03-09

·药事纵横

不可忽视的创新药理化性质之溶解度

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。一、溶解度定义溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。二、创新药对溶解度的阶段性考量创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。过饱和稳定性提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。三、溶解度接受标准在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。发现阶段溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4）由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。开发阶段进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。基于文献数据的BCS分类体统溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。四、溶解度的影响因素影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。五、提升溶解度的手段当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。六、结论新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

诊断试剂

2025-03-09

·药时空

水痘疫苗的“过往今生”

在医学的漫漫发展长河中，疫苗的诞生往往伴随着无数科研人员的心血与付出，水痘疫苗便是其中一个充满故事的例子。它从研发之初的艰难探索，到如今在全球范围内的广泛应用，经历了诸多波折，也取得了显著成果。本期内容中，编辑部将带领大家一同走进水痘疫苗的世界，探寻它的过往今生。水痘：儿童健康的 “小麻烦” 水痘，对于许多人来说并不陌生，它是一种在儿童群体中常见、多发且具有高度接触传播性的疾病。患上水痘的孩子，身上会出现全身水疱性发疹，同时还伴有轻度的体征。这背后的 “罪魁祸首”，是水痘-带状疱疹病毒（Varicella - zoster Virus，VZV），它属于疱疹病毒科α疱疹病毒亚科，是一种双链DNA病毒，虽然只有一个血清型，却有着不小的 “威力”。 VZV 的传染性较强，基本传染数为8-10。它主要通过皮损部位疱液中的病毒颗粒，借助空气传播，悄无声息地入侵人体。当病毒经上呼吸道黏膜或结膜进入机体后，便会在局部细胞内 “安营扎寨”，开始复制。大约经过 4 - 6 天，就会引发原发性病毒血症，同时出现前驱症状。再过两周左右，标志性的水疱疹就会 “登场”。感染水痘后，大多数病例表现为轻型和中型，但也不能掉以轻心。常见的并发症是皮肤的继发性细菌感染，让孩子本就难受的皮肤状况雪上加霜。偶尔，还会出现多种皮肤外表现，像肺炎、脑炎、小脑性共济失调等，严重威胁孩子的健康。更可怕的是，初次感染水痘后，VZV 并不会 “一走了之”——它会 “潜伏” 到感觉神经节背根及三叉神经节，通常会终身潜伏在那里。一旦机体细胞介导的免疫功能因为各种原因被削弱，或者出现免疫抑制的情况，VZV 就会 “卷土重来”，引发带状疱疹，给患者带来二次痛苦。面对水痘，抗病毒药物如阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等，虽然能在一定程度上帮助患者迅速康复，但却无法完全阻止病毒排出，也不能预防隐性感染。暴露于VZV后，给予过量的免疫球蛋白，对于中止或减轻疾病负担的效果也十分有限。在这样的情况下，水痘疫苗成为了控制水痘感染的关键 “武器”，同时，针对中老年开发的带疱疫苗，也具有重要的临床意义。研发之路：艰难与突破并存 20 纪50年代，病毒学领域迎来了蓬勃发展的时期，日本也掀起了一波疫苗开发的热潮。麻疹、腮腺炎、风疹、脊灰等疫苗研制相继取得成功，为人们预防这些疾病带来了希望。然而，水痘疫苗的研发却困难重重。 1959 年，大阪大学微生物疾病室担任助理教授的高桥理明，最初的研究方向是麻疹和脊灰，但1964年的一件事，彻底改变了他的研究轨迹。当时科室的领头人 Yoshiomi Okuno 教授在麻疹、腮腺炎、风疹疫苗研制方面成果斐然。1964年，高桥理明远在美国学习，他3岁的儿子不幸患上了水痘，并且症状严重，全身布满水疱，还持续高烧。高桥教授夫妻日夜守护，经过综合治疗，孩子的病情才逐渐好转。这段经历让高桥理明深刻体会到水痘对孩子的危害，也促使他开始关注水痘减毒活疫苗的研究。 1970年，高桥理明正式踏上了水痘疫苗的研究征程。1971年，一个偶然的机会，改变了无数儿童的命运。一名Oka姓氏的儿童患上了典型水痘，高桥教授从其身上水疱液中分离得到了一毒株。随后，他采用经典的减毒方案，让这一毒株在人胚肺细胞中进行了11次传代（34℃），又在豚鼠胚胎细胞中进行了11次传代（37℃），接着在 WI-38细胞中传代3次，MRC-5 细胞中传代2次，终于获得了VZV 疫苗 Oka株主种子批。之后，继续在 MRC-5 细胞中进行 2 - 3 次传代，制备出用于疫苗生产的工作种子批。经过一系列严格的安全性和有效性试验，1974 年，水痘疫苗迎来了它的 “高光时刻”。一所医院儿科病房中，一名患者感染了水痘，研究人员迅速对其他23名未感染的儿童接种了水痘减毒活疫苗，结果令人惊喜，疫苗展现出了100%的防护效果。研究人员将这一成果发表在《柳叶刀》上，进一步阐述了疫苗的安全性和有效性。随后，该疫苗被应用到白血病患儿等可能发生严重水痘症状的高风险人群中，并且取得了较好的效果。不同于其他疫苗通常选择健康群体进行临床研究，水痘疫苗早期的临床研究主要聚焦于高风险人群。随着研究的深入和数据的积累，1984 年，欧洲8个国家批准该疫苗用于高风险人群。 1984年，WHO 认可并推荐 Oka 株为水痘疫苗生产毒株； 1986-1987 年，日本批准水痘疫苗用于 1 岁以上的儿童，采用一针剂、自愿接种的方式； 1995年，美国也批准了该减毒疫苗，并在次年将其纳入常规计划免疫。高桥理明教授的研究成果终于得到了广泛认可。转眼，就来到了千禧年。 2011 年，《金融时报》专访报道了他的事迹；2013年12 月，86岁的高桥理明教授辞世，《纽约时报》特发悼文，称赞他为医学事业做出的伟大贡献。发展中的挑战：安全与有效性的探索虽然水痘疫苗在全球范围内得到了广泛应用，但从研究阶段开始，这种疫苗一直伴随着一些质疑和挑战。其中，最受关注的是这种减毒活疫苗是否会引发带状疱疹以及存在潜在的致瘤风险。尽管到目前为止，还没有确切的相关性研究数据表明这些问题的存在，但在20世纪90年代后，新的问题又出现了。当时，VZV疫苗选用明胶作为稳定剂，然而，Kumagai 等人证实，过敏反应与明胶有关。为了解决这一问题，2000 年，无明胶水痘疫苗在日本获批使用。令人欣慰的是，这种疫苗在产生免疫反应方面与之前的疫苗相同，但不良反应发生率却明显下降。在疫苗有效性方面，也经历了不断的探索和研究。先前报道的水痘疫苗阳转率可达 86.1%-90% 以上，但最近有采用血凝试验的研究称，阳转率为 75.1%，低于先前数据。日本一直注重衡量抗体水平，即体液免疫的应答水平，但在后续研究中，或许可以从细胞免疫层面，如检测 IFN-γ 水平或进行皮肤试验等，来更全面地评估疫苗的有效性。此外，突破性水痘也是一个备受关注的问题。突破性水痘指的是免疫接种后超过 42 天发生的水痘病例。其实，早在早期就发现，即便接种疫苗后抗体水平有所上升，仍不可避免地会出现突破性水痘。日本一针免疫后的突破性水痘发生率波动较大，数据报道在 2.1% - 34.2% 之间。美国在常规免疫一针后，早期防护效果较为理想，但8年后，突破性水痘的人数甚至超过了自然水痘患者。为了应对这一问题，美国更新了免疫策略，采用两针剂接种。2013 年的水痘病患人数相比 2006 年，降低了 80.6%。为了提高水痘疫苗的覆盖面，降低突破性水痘的发生率，日本在 2014 年 10 月将水痘纳入常规接种，同时两针法也被提上议程。目前的建议是在三岁之前接种两针，免疫间隔大于 3 个月。不过，优化这一策略还需要更多的数据支持。未来，日本的一些学者还建议扩大监测人群范围，不再局限于幼儿的水痘疫情监测。另外，欧美等国已有麻腮风水痘四联苗批准应用，日本也在积极跟进。而水痘疫苗和带状疱疹之间的关系，究竟是疫苗株引发还是野毒株引起，也需要更多的研究来确认。水痘在中国的现状：从忽视到重视在我国，过去人们通常认为水痘是一种儿童期的自限性疾病，危害不大。加之曾经没有特异性疫苗进行预防，所以尽管水痘广泛流行，却很少引起各方的关注。当时，水痘在我国尚不属于法定报告传染病。 1998 年，我国部分城市居民中 VZV 血清学流行率首次调查结果显示，VZV 抗体阳性率为 68.76%。 2005 年，水痘进入中国疾病监测信息报告管理系统； 2007 年，开始在中国 CDC 公共卫生数据信息系统中发布，发病率最低为 20.45/10 万。 2007 - 2013 年间，水痘的发病率有所波动。2011年的发病率最高，为 30.04/10 万，2007 年的水痘全年均有发病，冬春季是高发季节，12 月份的发病人数最多，可占全年的 43% 左右。7 岁以下的人群发病人数占总发病人数的 40.22%。 2007 - 2012 年，按照发病人数的高低，排在前 7 位的省份分别是广东省、四川省、山东省、湖北省、浙江省、北京市、上海市，水痘已成为突发公共卫生事件的主要原因之一。从流行数据来看，我国的水痘发病率低于其他国家，但这可能是因为目前我国的水痘监测报告仍不完善，报告例数远低于实际发病数。实际上，水痘已成为发病率较高的传染病之一。它所导致的社会经济负担，并不亚于已纳入国家免疫规划的其他流行传染病。目前，上海市现有的水痘疫苗接种规定仍停留在对 12 岁以下儿童仅可注射一针的阶段。不过，值得欣慰的是，两针法相关研究工作以及水痘疫苗工艺提升工作，已有单位陆续开展，上海生物制品研究所等老牌企业也在积极投入其中。相信在不久的将来，我国的水痘疫苗接种策略会更加完善，为儿童健康提供更有力的保障。水痘疫苗的发展历程，是医学科研不断探索、进步的生动体现。从研发的艰难起步，到应对各种挑战，再到如今在全球范围内的广泛应用和不断改进，它为预防水痘、保障儿童健康做出了重要贡献。随着研究的深入和技术的发展，我们有理由相信，水痘疫苗将会更加安全、有效，在预防水痘和控制疫情方面发挥更大的作用。参考文献： Takao Ozaki, Yoshizo Asano. Development of varicella vaccine in Japan and future prospects. http://dx.doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.vaccine.2016.04.059. 识别微信二维码，可添加药时空小编请注明：姓名+研究方向！

疫苗

2025-03-08

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疱疹病毒真是害人不浅呢！

*仅供医学专业人士阅读参考我们知道，人类疱疹病毒（HHV）与阿尔茨海默病（AD）风险增加有关，但是这背后的机制我们了解的还很少。转座子（TE）是一类可以在基因组中移动的DNA序列。正常情况下，转座子通常处于沉睡状态，但近年来有研究显示，病毒感染可能会激活TE，而TE的失调也与多种神经退行性疾病有关。那么，HHV感染是否会通过激活TE来影响AD进展呢？为了回答这一问题，近期美国克利夫兰诊所程飞雄团队发表了一项重要研究成果，他们通过对两个人脑生物样本库中的基因组数据进行分析后发现，HHV阳性的AD患者大脑中存在广泛的TE失调，其中逆转录转座子长散布核元件-1（LINE-1）会在星形胶质细胞中出现特异性激活。随后，研究人员发现，LINE1激活后会通过长程增强子-启动子染色质相互作用机制，上调与AD相关的基因NEAT1（lncRNA核富集转录体1）的表达，最终促进了AD进展。而LINE1的异常激活则可以通过抗HHV药物（如伐昔洛韦和阿昔洛韦，有效成分都是阿昔洛韦）部分逆转。此外，在真实世界患者数据分析中，研究人员也证实，伐昔洛韦和阿昔洛韦均与AD风险降低有关。而体外tau聚集模型实验则进一步证实，伐昔洛韦不仅能减少LINE1的激活，还能促进内源性tau聚集物的降解，减轻tau蛋白的磷酸化。研究发表在Alzheimer's & Dementia上[1]。论文首页截图为了探索HHV感染是否与AD患者大脑中TE的激活有关。研究人员先是分析了两个人脑生物样本库（ROS/MAP和MSBB）中的基因组数据，结果发现，AD患者的大脑中HHV RNA的丰度要明显高于认知健康的对照人群。此外，研究还发现，HHV RNA的丰度与Braak分期和临床痴呆评分呈正相关。以上这些结果再次证实，HHV感染与AD进展有关。接下来，研究人员继续在ROS/MAP大脑生物样本库中，比较了HHV阳性AD患者（n=24）与HHV阴性认知健康对照人群（n=24）的大脑中TE的失调情况。结果发现，HHV阳性的AD患者大脑中存在广泛的TE失调（427个TE被激活了），其中LINE1亚家族转座子失调最为明显。HHV阳性的AD患者大脑中存在广泛的TE失调而根据细胞类型特异性差异表达分析，研究人员发现，LINE1会在星形胶质细胞中出现特异性激活。进一步转录因子-基因共现分析显示，在星形胶质细胞中，LINE1亚家族成员L1M4c激活会通过长程增强子-启动子染色质相互作用机制，上调与AD相关的基因NEAT1的表达（NEAT1表达上调与Aβ病理和tau病理有关），最终促进了AD进展。随后，研究人员还在HHV阳性AD患者大脑和HSV-1（常见的HHV）感染的大脑类器官中证实了，NEAT1的确存在显著上调的现象，且L1M4c的激活与Braak分期呈显著正相关。转录因子-基因共现分析结果此外，研究还发现，在星形胶质细胞中，LINE1的其他亚家族成员（如L1MA9和L1MA2）的激活会上调PPARA基因和clusterin基因的表达，而这两个基因则分别与神经炎症和Aβ病理有关。LINE1亚家族成员激活对AD病理的影响以上研究提示，HHV感染可能通过激活特定的转座子，来影响AD相关的基因表达，从而促进AD进展。进一步，研究人员想知道，抗HHV感染药物（如伐昔洛韦和阿昔洛韦，有效成分都是阿昔洛韦）能否改善TE失调的现象，结果发现，在HSV-1感染的大脑类器官模型中，TE失调的现象可以被阿昔洛韦部分逆转（抑制了143个转座子的激活，其中LINE1亚家族成员占30个）。最后，研究人员还在美国的一项大型索赔数据库（Optum数据库，共涉及604026人，年龄大于60岁）中评估了抗HHV感染药物对AD发生风险的影响。结果发现，伐昔洛韦和阿昔洛韦均与AD发生风险降低有关，其中伐昔洛韦降低的最显著（HR=0.803）。真实世界数据分析而体外tau聚集模型（HEK293 tau P301S）实验则进一步证实，伐昔洛韦不仅能减少LINE1的激活，还能促进内源性tau聚集物的降解，减轻tau蛋白的磷酸化。伐昔洛韦改善tau病理总之，这项研究不仅揭示了，HHV感染会通过激活转座子来促进AD进展，还通过抗HHV药物的实验验证了，伐昔洛韦或能成为AD预防的新策略。参考文献：[1]Feng Y,Cao SQ,Shi Y,et al.Human herpesvirus-associated transposable element activation in human aging brains with Alzheimer's disease.Alzheimers Dement.2025;21(2):e14595.doi:10.1002/alz.14595本文作者丨张金旭

临床结果

100 项与阿昔洛韦相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00222	阿昔洛韦	D06BB03 J05AB01 S01AD03	DB00787

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
疱疹性角膜炎	日本	Nitto Medic Co., Ltd.	2007-01-23
唇疱疹	美国	Bausch Health US LLC	2002-12-30
单纯疱疹病毒性脑炎	澳大利亚	Pfizer Australia Pty Ltd.	1996-08-19
带状疱疹	中国	湖北科益药业股份有限公司	1985-01-01
水痘带状疱疹病毒感染	中国	湖北科益药业股份有限公司	1985-01-01
生殖器疱疹	美国	Bausch Health US LLC	1982-03-29
单纯疱疹	英国	Burroughs Wellcome	1981-01-01

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
唇疱疹	临床前	日本	GSK Plc	2008-04-10
HIV感染	临床前	美国	Glaxo Wellcome SA	2001-08-31
带状疱疹	临床前	美国	NORVIUM BIOSCIENCE	1989-12-22
水痘	临床前	美国	NORVIUM BIOSCIENCE	1985-01-25

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02073097 (CTgov)	临床1/2期	弥漫性大B细胞淋巴瘤	48	Pegfilgrastim+Acyclovir+Carfilzomib+cyclophosphamide+Prednisone+doxorubicin hydrochloride+Rituximab+Vincristine sulfate	鹹夢積積艱壓齋觸鬱願(廠窪憲憲鏇獵遞糧選簾) = 獵夢鹹願積蓋窪淵製繭顧鹹齋蓋齋衊鏇繭鬱鏇 (窪夢鏇膚淵餘製鑰繭鹹, 顧鬱壓齋遞壓夢構選襯 ~ 餘鏇網壓膚鹽觸憲獵鹽) 更多	-	2024-05-29
EHA2024	N/A	急性髓性白血病	32	Venetoclax	範壓鏇糧憲顧顧製壓窪(糧鏇構構網鬱製餘齋憲) = 壓蓋壓鏇醖觸糧壓衊夢鬱餘鹽襯鏇積餘構壓憲 (壓顧衊鹽蓋構憲選繭淵 )	-	2024-05-14
				Acyclovir+Fluconazole	窪糧夢蓋糧蓋襯鏇衊壓(選衊蓋製鏇鏇鹽衊廠醖) = 齋網淵積醖範鏇築廠構憲糧夢艱遞顧願網觸夢 (憲選鹹醖膚顧艱積遞獵 )
NCT03443869 (8228-002 \| Phase 3 Randomized Study \| MK-8228-002, CTgov)	临床3期	巨细胞病毒感染	601	Placebo to VGCV+Acyclovir (ACV)+Letermovir (Letermovir)	顧鹽願鹽艱憲顧鬱繭構(鏇顧膚鹹廠鏇襯築艱襯) = 艱齋鹽願憲積築壓鏇醖淵糧獵廠醖淵艱鏇遞淵 (鏇蓋鬱積夢顧淵蓋構襯, 遞獵觸糧積壓蓋淵蓋製 ~ 艱築觸築簾繭築糧憲壓) 更多	-	2023-04-14
				Placebo to LET+Valganciclovir (Valganciclovir)	顧鹽願鹽艱憲顧鬱繭構(鏇顧膚鹹廠鏇襯築艱襯) = 廠壓願鹹襯顧襯齋簾廠淵糧獵廠醖淵艱鏇遞淵 (鏇蓋鬱積夢顧淵蓋構襯, 蓋鑰鹽製鬱糧膚獵壓夢 ~ 廠獵窪遞齋淵範糧襯憲) 更多
NCT03443869 (Phase 3 Randomized Study, ASN2022)	临床3期	巨细胞病毒感染	-	Letermovir 480 mg PO QD with acyclovir (400 mg PO BID)	膚積鬱遞餘鏇製選衊窪(襯遞衊獵膚獵鬱蓋壓膚) = Neutropenia/leukopenia were the most common AEs leading to discontinuation of CMV prophylaxis 築築衊鑰糧構獵餘餘鏇 (網鹽遞範蓋淵獵遞淵鏇 )	积极	2022-11-03
				Valganciclovir (900 mg PO QD)
NCT03368664 (LemKids, CTgov)	临床3期	复发-缓解型多发性硬化	16	Other H1 antagonist+Ceterizine+Acyclovir+Paracetamol+Methylprednisolone+Dexchlorpheniramine+Glatiramer acetate+Prednisolone+Ranitidine+Diphenydramine+Alemtuzumab GZ402673	簾構觸壓願膚顧範網艱(廠齋窪膚憲獵憲齋顧選) = 範糧糧簾繭簾獵齋醖範憲憲選繭鏇鏇膚醖鑰膚 (醖網遞簾範夢鑰糧鑰築, 構積遞憲觸窪襯築遞願 ~ 選膚艱觸網艱製積繭廠) 更多	-	2022-07-12
MO230 (ERA2022)	N/A	膜性肾小球肾炎 \| 局灶性节段性肾小球硬化症 MPO antibody	-	Pfizer-BioNTech mRNA COVID-19 vaccine	(蓋襯製醖遞鹹壓鬱遞醖) = 齋廠壓獵醖襯繭壓繭願襯襯鹹築艱鹹鬱窪廠網 (夢衊醖壓繭鏇糧製夢選 ) 更多	积极	2022-05-03
				Ponticelli regimen (alternate months steroids and cyclophosphamide)	(蓋襯製醖遞鹹壓鬱遞醖) = 襯簾衊襯醖鬱繭糧願餘襯襯鹹築艱鹹鬱窪廠網 (夢衊醖壓繭鏇糧製夢選 ) 更多
IRCT20141124020073N2 (Pubmed \| Clin Exp Dent Res)	临床3期	唇疱疹	60	Acyclovir nanofiber patch	網鹽夢衊艱範範遞膚衊(襯齋繭築築艱遞積繭積) = 鬱醖夢艱鑰膚壓餘構遞積觸淵壓鏇壓鏇鏇齋齋 (簾餘顧齋蓋壓鹹觸願顧 ) 更多	-	2021-12-05
				Placebo nanofiber patch	網鹽夢衊艱範範遞膚衊(襯齋繭築築艱遞積繭積) = 齋淵願齋願餘齋夢範獵積觸淵壓鏇壓鏇鏇齋齋 (簾餘顧齋蓋壓鹹觸願顧 ) 更多
NCT02265913 (CTgov)	临床3期	唇疱疹	4,076	Acyclovir 5 percent (Perrigo) (Test Product)	壓構夢廠網夢築獵壓鑰(膚繭網憲廠鹹積觸鹽製) = 鑰鹽選齋憲窪遞蓋餘夢鑰繭範鏇簾齋齋築構獵 (窪鑰鹹齋壓獵齋鬱網觸, 範壓願壓鑰獵製範廠範 ~ 積齋構願鹽艱窪鹹憲廠) 更多	-	2021-01-05
				Acyclovir 5 percent (Reference) (Reference Product)	壓構夢廠網夢築獵壓鑰(膚繭網憲廠鹹積觸鹽製) = 衊餘網齋鹽願艱簾顧鏇鑰繭範鏇簾齋齋築構獵 (窪鑰鹹齋壓獵齋鬱網觸, 願鬱選選鏇鬱鏇鹹夢獵 ~ 鹽餘鬱遞獵襯淵觸選顧) 更多
NCT01833143 (CTgov)	临床2期	KRAS突变非小细胞肺癌	17	Acyclovir+Bortezomib	(願餘鹹廠廠顧鬱蓋淵膚) = 顧積淵鹹襯構構襯觸膚築壓襯網積壓構製鑰簾 (蓋膚願構窪鹹範憲窪夢, 衊鑰夢簾艱積繭蓋艱獵 ~ 糧繭醖夢鹽糧願鹹鑰鑰) 更多	-	2020-07-23
Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2020	N/A	造血干细胞移植	80	Valacyclovir 1 gram every 8 hours	(膚積願廠繭簾糧構觸艱) = 鑰遞願願襯膚餘糧鏇艱襯觸糧壓襯鑰衊鑰窪艱 (襯簾艱夢襯夢顧蓋糧獵 )	积极	2020-03-01
				Acyclovir 400 mg every 12 hours	衊鏇積廠憲築範網遞糧(遞淵齋廠願願淵廠範遞) = 鹹壓醖製膚窪積衊餘蓋蓋簾餘齋夢製遞壓鏇鬱 (構觸網窪觸衊構糧顧鑰 ) 更多