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大会由扬州市人民政府主办，同写意专业策划，以“打造生物医药新质生产力”为主题，邀请众多行业领袖和先锋人物一起取势明道，就如何打造中国医药新质生产力，面向未来创新药如何立项，资本寒冬下的创新药BD与出海，GLP-1&小核酸药物以及抗体药的质量与生产四大主题展开深度研讨，为行业发展提供方向性指引。时间可以证伪很多东西，比如早前的投资决策。近期，带状疱疹疫苗的市场表现，让许多投资人唏嘘。根据百克生物公布的2023年财报，仅上市的前8个月，百克生物的减毒带状疱疹疫苗就卖出了8.82亿元。而这仅是跑得最快的国产带状疱疹疫苗的市场表现，随着保护效力、安全性数据更亮眼的在研带状疱疹疫苗进入临床开发后期，曾一手带火HPV9价疫苗的智飞生物以数倍金额下单GSK的明星单品欣安立适，带状疱疹疫苗的百亿市场前景，似乎又清晰了。“无数个国内投资人之前否认了这个产品的临床和市场意义，你们现在作何感想？”一位投资人在社交平台上如此感叹。而他自己，便是这些错过风口的投资人之一。4年前，他看过好几个做带状疱疹的项目，“但没有投，因为担心产品卖不出去。”至于为何给出这样的判断，他没有细说。错过的带状疱疹疫苗风口，成为许多投资人在2024年体会到的第一个遗憾。俗话说，不会用钱的人烧热灶，会用钱的人烧冷灶。几年前的国内带状疱疹疫苗市场，无疑是十足的冷灶，但等待冷灶变热的过程，需要勇气，更需要运气。1在争议中起飞创新的过程，就是在混乱中建立新秩序。在国内，关于带状疱疹疫苗是否值得打，争议一直在。起初，人们纷纷担心再不打带状疱疹疫苗就晚了。随后，另一种声音出现，指责疫苗厂商过度营销。两种观点各有论据，也有数据。从结果来看，不少人选择了接种。临床医学和公共卫生发展至今，防大于治的观点已经被许多人接受。不可否认，带状疱疹疫苗厂商在宣传上非常用力。GSK的重组带状疱疹疫苗欣安立适，是全球第二款获批上市的带状疱疹疫苗，从上市之初就走的网红疫苗路线，用铺天盖地的科普宣传，帮助用户迅速建立认知。2022年3月，GSK被在英国进行的欣安立适商业宣传遭到抨击。有媒体指出，GSK利用营造宣传周作为借口，实则是为了大肆宣传和促进欣安立适的销售。对此，GSK立即澄清，疾病宣传活动是公众关于疾病和病症的宝贵、合法信息来源，目的是提高公众对疾病的认识并提供有关该病症的教育信息。用力宣传的背后，有一个很无奈的事实，即成年人的疫苗接种市场很难打开。以国内为例，现阶段，国内的疫苗接种采用分类管理。一类疫苗为国家免疫规划疫苗，由政府免费提供，二类疫苗则由公民自愿自费接种。其中，一类疫苗有明确的接种计划，基本的6岁前完成，而成年人的疫苗多为自愿自费接种，如果没有密集的宣传来打穿人们的认知盲点，一款创新疫苗很难在终端渗透。风险投资界此前的担忧，不无道理。不过，铺天盖地的科普宣传带来的负面评价，并没有阻挡人们去接种，带状疱疹疫苗在争议中起飞。2017年，欣安立适上市，很快就取代了市场上的另一款减毒带状疱疹疫苗，销售额一路走高，成为GSK新的增长极。数据显示，2018年至2022年间，欣安立适的全球销售额分别为7.84亿英镑、18亿英镑、19.89英镑、17.21亿英镑以及29.58英镑。到2023年，欣安立适销售额更达到34.46亿英镑。对应的2018年至2023年间，以平均350英镑/人的接种费用计算，欣安立适在全球分别完成对214万人、515万人、569万人、492.4万人、846.35万人、985.97万人的接种。在2022年全球疫苗销售额TOP10榜单中，排除新冠疫苗的影响，欣安立适位列第三，是仅次于默沙东HPV九价疫苗和辉瑞佩儿系列疫苗之外的大品种。在国内，带状疱疹疫苗同样在争议中起飞。欣安立适进入国内市场之初，一场关于带状疱疹疫苗的科普宣传也声势浩大地启动。有被送上微博热搜的带父母打带状疱疹疫苗的孝心焦虑，有各级临床医生做医疗知识分享，也有小红书、抖音等社交平台之上的用户体验分享。无独有偶，带状疱疹疫苗在国内的宣传也引发了批评。起初，欣安立适的国内销售相当疲软。2019年，欣安立适获批在国内上市，2020年开始进入各地的预防免疫门诊。根据欣安立适上一家代理商上海医药公布的数据，2020年至2022年间，欣安立适在国内分别完成销售额4.87亿元、6亿元、12亿元，对应接种人次分别为15.2万人、18.7万人和37.5万人，渗透范围和速度都远低于全球市场。欣安立适在国内滞销的原因，并不在于市场认知缺失。相反，在密集的科普攻势下，人们对带状疱疹疫苗的理解迅速提升。此前，有媒体曾披露一组数据，2020年5到6月间，上海市疾控中心对50岁及以上人群接种带状疱疹疫苗意愿情况进行调查，结果显示，562名受访者中，仅有30.07%的人知道带状疱疹疫苗，其中愿意接种疫苗的比例不到50%。在2年后的另一份调查中，上海市松江区泖港镇社区卫生服务中心61.8%的受访者表示，如果免费接种，愿意选择带状疱疹疫苗。实际上，从百克生物的销售数据中，最直观地体现了国内带状疱疹疫苗的市场潜力。作为国内主要的水痘疫苗生产厂商之一，百克生物拥有成熟二类疫苗销售网络，带状疱疹疫苗刚上市就依托这些密布在基层医疗体系中的预防接种点，迅速铺开。按照百克生物带状疱疹疫苗1398元的客单价计算，上市8个月，就有约64万人完成接种。值得注意的是，2023年10月，GSK将欣安立适的中国代理商换成智飞生物，覆盖的末端接种点数量从6500多家骤然增长至超过30000家。在智飞生物开出的订单中，2024年将采购价值34.4亿元的欣安立适，对应新增接种人群107.63万人，相比此前的年接种人次翻了几番。当然，无论百克生物还是GSK，都是疫苗市场上很特别的参与者，他们的商业化经验和能力，是初创的疫苗企业很难复制的。但带状疱疹疫苗已经展现出成为现象级产品的可能性，而在这样的情形下，很多商业化的传统认知，往往可能被颠覆。2底层逻辑正在转变在很长一段时间里，人们默认对症治疗就是带状疱疹的最优解。客观来讲，对症治疗也能够基本满足带状疱疹的临床需求。这是一种多发于老年人的皮肤疾病。一项发表在中国疾病预防控制中心周报China CDC Weekly，由中国疾病预防控制中心和海南省疾病预防控制中心等机构联合开展的研究表明，55岁以上人群带状疱疹发病率最高。随着年龄的增长，发生带状疱疹及带状疱疹后遗留神经痛的概率会越来越高。此外，重病患者也是带状疱疹的高发人群。但实际上，水痘带状疱疹病毒困扰的，并不只是老年人和重病患，绝大多数人都是这种病毒的携带者。进入人体后，水痘带状疱疹病毒会潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内。只不过在一生中的大多数时间，这种病毒处于蛰伏状态。只有在机体免疫力下降，水痘带状疱疹病毒才会被激活，引发带状疱疹。临床上对于带状疱疹的治疗，还没有特效药，但无论西医还是中医，都有丰富的对症治疗方案。通常，西医会建议患者使用阿昔洛韦等抗病毒药物，或者使用皮肤麻醉药物利多卡因软膏局部使用减轻神经疼痛。治疗带状疱疹是中医所擅长的，服用清热解毒收敛的方剂，或者使用针灸刺血拔罐的疗法，都可能较快减轻痛感，甚至痊愈。但即便对症治疗效果显著，带状疱疹仍是患者的噩梦。如果患上带状疱疹，除了奇痒难耐，往往还会伴随灼烧、电击、刀割般疼痛。疼痛持续1个月以上，就可以定义为带状疱疹后神经痛，这是带状疱疹最常见的并发症，部分人的神经疼痛甚至长达10年或更久。如今，人们向往更健康的生活状态，对待疾病的态度，从被动治疗转向主动预防转变。意识形态的这种变化，也带动了医疗创新底层逻辑的跃迁。带状疱疹疫苗正是在这样的背景下出现。就已经取得的临床研究和真实世界数据来看，带状疱疹疫苗能够很好地防御这种疾病。以欣安立适为例，根据GSK公布的数据，在关键III期临床实验中，相比安慰剂，欣安立适帮助50岁及以上老年群体降低感染带状疱疹风险97.2%，帮助70岁及以上成人降低带状疱疹风险91.3%。在接种4年后，欣安立适的保护效力没有明显下降，到8年后显著下降。换言之，欣安立适可以为适应人群提供长期的保护。安全性方面，从目前的真实世界数据来看，接种带状疱疹疫苗后，除了一些常见副作用，并没有明确引发其他疾病的风险。仍以欣安立适为例，上市以来，欣安立适一度出现安全危机，但很快解除。2021年3月，FDA曾提醒公众，欣安立适增加了一种罕见的神经自身免疫性疾病的风险，即Guillain-Barré Syndrome（GBS）。不过，根据CDC疫苗安全监测系统的医保受益人报告，在2017年10月至2020年2月间近373万次的接种人群中，相比传统带状疱疹疫苗，在接种欣安立适后42天内，每100万65岁及以上的老年人中，有6个额外的GBS病例。相比强大的宣传攻势，明确的健康防御功能，无疑是带状疱疹疫苗商业化阶段性成功的核心原因。并非带状疱疹疫苗催生了人们额外的免疫需求，而是当人们寻求更好的疾病应对方案，带状疱疹疫苗适时出现。换言之，人们愿意为之付费的，往往是升级了的健康需求。而医疗创新的投资逻辑，也应该建立在这种变化了的底层逻辑之上。3风口还在吗？前面提到，带状疱疹疫苗之所以站上风口，核心原因在于提供了更好的疾病应对方案。从这个意义上讲，任何优化带状疱疹疫苗接种现状的探索，都可能衍生出风险投资的机会。首先是疫苗本身保护效力提升的探索。现阶段，国内还有多款带状疱疹疫苗正处于研发进程中。从公开数据看，除了百克生物外，绿竹生物，万泰生物、沃森生物、智飞生物、上海生物所、江苏中慧元通、大连雅立峰、成都迈科康、长春祈康、康希诺、博沃生物等本土企业都有所布局，除了减毒活疫苗，直接与GSK的欣安立适正面交锋的重组蛋白疫苗也不在少数。此外，瑞科生物、绿竹生物等更直接宣战GSK，与欣安立适做“头对头”的临床研究，而沃森生物更尝试开发做基于mRNA技术的带状疱疹疫苗。其次是提供差异化解决方案的探索。带状疱疹疫苗的接种对象以老年群体为主，价格敏感性高。此前媒体报道的上海市崇明区的一项调查显示，845名受访者中475人不愿意接种带状疱疹疫苗，而他们中的211人是因为价格太贵而不愿意接种。这就意味着，后来的带状疱疹疫苗开发者，并非一定要在保护效力上与现有产品死磕，提供保护效率稍差，但价格更便宜的带状疱疹疫苗，仍存在市场空间很多的国产疫苗提供了空间。最后是接种流程的优化。带状疱疹疫苗的接种决策、接种时点选择，都需要结合用户的身体状况，做出专业判断。比如，当身体出现某种特殊状况时，或者正在接种其他疫苗期间，能否接种带状疱疹疫苗，普通用户并不具备专业知识。而过高的决策成本，往往会让人们放弃接种。一位美国的疫苗专家曾研究发现，美国成年人疫苗接种情况一直不理想，更重要的原因可能在于他们难以知晓接种什么疫苗、何时何地接种疫苗、如何用保险支付各种疫苗的费用。在未来的带状疱疹疫苗接种中，如何借助前沿技术，定制个性化的接种方案，并形成从接种认知到接种实践的服务闭环，无疑也是颇值得探索的方向。2023年被许多人认为是国内带状疱疹疫苗的转折之年。按照预测，从这一年开始，带状疱疹疫苗在国内的供需两端都将更加繁荣。但其实，属于医疗创新的故事情节通常很难预测，只有持续、细致观察临床需求端的变化，才能寻到投资风口的踪迹。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

点击蓝字关注我们本周，热点不少，审评审批方面，颇值得关注的是国外两条消息，即Enhertu获FDA批准治疗HER2阳性实体瘤以及传奇生物/强生Carvykti获FDA批准二线治疗多发性骨髓瘤；研发方面，多个药物启动临床，比如礼来IL-13抗体在中国40家医院启动Ⅲ期临床，针对皮肤病；交易及投融资方面，普方生物被Genmab全现金收购，总交易额18亿美元；其他方面，CDE发布《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》。本周盘点包括审评审批、研发、交易及投融资和其他四大板块，统计时间为4.1-4.6，包含24条信息。 审评审批NMPA上市批准1、4月3日，NMPA官网显示，益普生的醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）获批新适应症，用于：不可切除、高分化或中分化、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）成人患者，以改善无进展生存期；用于类癌综合征成人患者，接受本品治疗时可减少短效生长抑素类似物应急治疗的频率。这是一款可进行深部皮下自我注射的生长抑素类似物（SSA）类药物，此前已经于2019年在中国获批用于肢端肥大症治疗。申请2、4月2日，CDE官网显示，君实生物的昂戈瑞西单抗新适应症申报上市，推测本次新适应症为单药治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症（他汀不耐受和心血管风险中低危）患者。昂戈瑞西单抗是由君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体。3、4月3日，CDE官网显示，九源基因的3.3类生物制品司美格鲁肽注射液生物类似药申报上市，拟用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。这也是中国第一家申报上市的司美格鲁肽生物类似药。司美格鲁肽是一款新型长效胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂药物，临床主要用于改善2型糖尿病（T2DM）的血糖控制和肥胖或体重超重患者的治疗。临床批准       4、4月1日，CDE官网显示，海思科1类新药HSK16149胶囊新适应症获批临床，拟用于治疗中枢神经病理性疼痛。HSK16149是一款口服GABA类似物，此前已经在中国递交了针对糖尿病周围神经痛和带状疱疹后神经痛的新药上市申请。5、4月2日，CDE官网显示，正序生物的CS-101注射液获批临床，拟用于治疗重型β-地中海贫血。正序生物将在中国开展Ⅰ期临床研究。CS-101注射液是正序生物利用变形式碱基编辑器tBE开发的针对β-地中海贫血症的创新型精准基因编辑疗法。6、4月2日，CDE官网显示，徐诺药业1类新药XP-102获批临床，拟用于治疗BRAFV600突变阳性的晚期实体瘤患者。XP-102是该公司正在主导开发的拟用于实体瘤的一种高效的广谱RAF抑制剂，它能结合BRAF激酶的DFG-out（非活性）构象。7、4月3日，CDE官网显示，恩华药业的1类新药NH103草酸盐片获批临床，拟用于抗抑郁。NH103具有独特的作用机制，其对常用抗抑郁靶点5-羟色胺转运蛋白（SERT）和抗抑郁活性增效靶点5-HT2A/5-HT2C受体均有较强且均衡的抑制活性。申请8、4月2日，CDE官网显示，辉瑞的两款firstinclass三抗申报临床。PF-07264660是一款靶向白介素4（IL-4）、IL-13和IL-33的三特异性抗体，于2022年8月进入临床开发阶段。PF-07275315则是一款靶向IL-4、IL-13和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）的三特异性抗体。FDA上市批准9、4月1日，FDA官网显示，阿斯利康的Danicopan（Voydeya）获批上市，作为标准疗法补体因子C5抑制剂Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加疗法，用于治疗临床上经历显著血管外溶血（EVH）的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者。Danicopan属于first-in-class口服补体因子D抑制剂。10、4月5日，FDA官网显示，传奇生物/强生的西达基奥仑赛（Carvykti）新适应症获批，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）患者，这些患者既往至少接受过一线治疗，包括一种蛋白酶体抑制剂（PI）和一种免疫调节剂（IMiD)且对来那度胺耐药。Carvykti是首个且唯一获批用于多发性骨髓瘤患者二线治疗的BCMA靶向疗法，包括CAR-T疗法、双特异性抗体和ADC药物。11、4月6日，FDA官网显示，阿斯利康和第一三共的德曲妥珠单抗（Enhertu）获加速批准，用于治疗既往接受过全身治疗且没有令人满意的替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤成人患者。德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）。申请12、4月1日，FDA官网显示，卫材和渤健递交仑卡奈单抗（Lecanemab，商品名：Leqembi）静脉注射（IV）剂型的补充生物制品许可申请（sBLA），用于维持治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者，即存在轻度认知障碍或处于轻度痴呆阶段的AD患者。仑卡奈单抗是一种用于治疗AD的人源化单克隆抗体。13、4月2日，FDA官网显示，第一三共和阿斯利康递交Datopotamabderuxtecan（Dato-DXd）的BLA申请，用于既往接受过至少一种全身治疗的不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC0、IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌成人患者，这些患者疾病已经进展并且不适合内分泌治疗。Dato-DXd是第一三共和阿斯利康合作开发的一款靶向TROP2的ADC。临床批准14、4月5日，FDA官网显示，驯鹿生物的全人源靶向BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液（伊基奥仑赛注射液，研发代号CT103A）获批临床，拟用于治疗难治性全身型重症肌无力（gMG）。该产品此项适应症中国IND于今年1月份已获中国NMPA批准。快速通道资格15、4月2日，FDA官网显示，荣昌生物的泰它西普被授予快速通道资格，用于治疗干燥综合征。2023年底，该适应症全球多中心Ⅲ期临床已获FDA批准。泰它西普是一种新型全人源的BLyS和APRIL双靶抑制剂，类风湿性关节炎适应症已申报上市。研发临床状态16、4月3日，ClinicalTrials官网显示，百利天恒启动了一项Ⅲ期、随机、开放标签、多中心研究（NCT06343948），旨在评估BL-B01D1对比医生选择的化疗在至少一线化疗失败后不可切除的局部晚期、复发性或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的疗效和安全性。BL-B01D1是百利天恒根据HER3/EGFR双抗SI-B001开发的双抗ADC。17、4月3日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，中美瑞康的首款小激活RNA（saRNA）药物RAG-01在澳大利亚GenesisCare完成了人体试验的首例受试者给药。RAG-01是一款特异性靶向激活肿瘤抑制基因p21的双链saRNA药物，通过RNAa机制激活p21基因的表达，以抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡和衰老的效果。18、4月4日，ClinicalTrials官网显示，默沙东启动了一项在研口服选择性KRASG12C抑制剂MK-1084联合帕博利珠单抗（Keytruda）一线治疗含有KRASG12C突变且肿瘤表达PD-L1（TPS≥50%）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅲ期临床试验。19、4月4日，药物临床试验登记与信息公示平台显示，礼来启动了一项lebrikizumab注射液治疗中重度特应性皮炎的国际多中心（含中国）Ⅲ期临床研究。该研究计划在中国40家医院召开，拟入组390人。Lebrikizumab是Almirall公司和礼来联合开发的IL-13特异性抗体疗法，已经于去年11月在欧盟获得批准上市，用于青少年和成人中度至重度特应性皮炎患者。临床数据20、4月4日，CandelTherapeutics公布了CAN-2409联合伐昔洛韦和化疗用于交界性可切除胰腺癌的Ⅱ期研究最新数据。CAN-2409是一种在研的溶瘤病毒疗法，该疗法利用腺病毒载体将单纯疱疹病毒来源的胸苷激酶基因转运到注射部位的肿瘤细胞中，在这里胸苷激酶能将通用抗疱疹药物（例如用作前药的更昔洛韦、阿昔洛韦和伐昔洛韦）转化为有毒的核苷酸类似物，抑制DNA的复制和修复。交易及投融资21、4月1日，康哲药业宣布，其通过全资附属公司康哲美丽与Incyte公司就开发和商业化选择性口服JAK1抑制剂povorcitinib订立合作和许可协议，获得该产品在中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区，以及东南亚十一国的研究、开发、注册及商业化的独家许可权利，以及在这些区域内生产产品的非独家许可权利。22、4月3日，Genmab和ProfoundBio宣布，两家公司已经达成最终协议，Genmab将以全现金交易形式收购ProfoundBio。ProfoundBio致力于开发下一代ADC和ADC技术，用于治疗特定类型癌症，包括卵巢癌和其他表达FRα的实体瘤。Genmab将以18亿美元现金收购ProfoundBio，交易结束时支付（根据ProfoundBio的期末净债务和交易费用进行调整）。23、4月5日，强生宣布，与ShockwaveMedical达成最终协议，将以每股335.00美元的交易价格现金收购后者的所有流通股，交易价值约为131亿美元。该交易预计将于2024年年中完成。ShockwaveMedical是创新血管内碎石术（IVL）技术的供应商，这种技术是一种微创、基于导管的钙化动脉病变（如钙化CAD和PAD）治疗方法，也是唯一可以治疗内膜和内侧钙化的技术。其他24、4月3日，CDE官网公示，为指导中国司美格鲁肽注射液生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，CDE撰写了《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》。征求意见时限为自发布之日起一个月。【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~