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▎药明康德内容团队编辑（来源：良渚实验室） 全能性是指细胞具有分化形成完整个体的分化潜能。在小鼠中，受精后形成的合子与二细胞期胚胎具有严格意义上的全能性，而胚胎在进入四细胞时期后将逐渐退出全能性。 胚胎全能性发育过程中伴随着一系列特异性的分子事件，如核子基因组激活等。值得注意的是，许多全能性时期特异性表达的转录本，如Zscan4、内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm等，会在胚胎退出全能性时快速下调。这些转录本的下调对于胚胎退出全能性以及正常发育起到重要作用，但下调的具体分子机制尚未完全揭示。 近日，良渚实验室研究员傅旭东团队在Developmental Cell上发表了题为Lysosomal catabolic activity promotes the exit of murine totipotent 2-cell state by silencing early-embryonic retrotransposons的研究论文，该研究利用全能性体外研究模型二细胞样细胞（2CLCs），阐明了溶酶体代谢活性可以通过抑制全能性相关的内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm的转录，促进胚胎退出全能性的新功能。  该团队首先发现小鼠胚胎干细胞进入二细胞样状态（类全能性状态）时溶酶体活性下降，同时溶酶体抑制剂处理促进小鼠胚胎干细胞进入二细胞样状态，并且提高了二细胞样状态的稳定性。这些结果表明溶酶体活性可以在小鼠胚胎干细胞中起到抑制全能性状态的功能。 进一步研究发现，溶酶体活性主要通过影响细胞氨基酸浓度去调控全能性。当溶酶体活性增高时，细胞氨基酸浓度上升，并激活下游RagC/D的活性。RagC/D定位于溶酶体膜上，可通过感知细胞内的氨基酸浓度，调控下游转录因子（如TFEB、TFE3）的活性，影响细胞转录。 ▲转录因子TFEB/3在细胞进入全能性后结合并激活内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm（图片来源：原始论文[1]） 该团队发现，RagC/D激活时，TFEB、TFE3会被招募之细胞质并失活，从而促进全能性特异性转录本（如Zscan4）的下调以及全能性退出。而当溶酶体活性被抑制时，细胞氨基酸浓度下降，RagC/D随之失活，导致TFEB/TFE3进入细胞核，并促进全能性特异性转录本的上调以及抑制细胞退出全能性。 转录因子TFEB/TFE3传统转录调控靶点主要是溶酶体代谢相关基因。但本研究通过CUT&Tag测序分析，发现在全能性状态下，TFEB/TFE3在全能性相关的内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm基因组位点的结合水平增加，并激活这些逆转录病毒的转录，从而影响全能性特异性转录本的表达以及细胞全能性。 进一步的数据表明，TFEB/TFE3在MERVL/MT2_Mm基因组位点的结合，主要由MERVL/MT2_Mm的5’端LTR序列的CLEAR moif介导。 ▲溶酶体活性通过抑制小鼠内源逆转录病毒MERVL/MT2_Mm促进胚胎与细胞退出全能性（图片来源：原始论文[1]） 该研究同时发现，在小鼠胚胎发育中，溶酶体代谢活性也通过影响胚胎氨基酸浓度调控胚胎全能性的退出。具体结果指出，在小鼠早期胚胎发育过程中，溶酶体代谢活性在胚胎二细胞晚期显著上调。 溶酶体活性促进了胚胎内的氨基酸浓度上升，并通过RagC介导了TFE3退出细胞核，抑制了MERVL/MT2_Mm的转录，从而促进全能性特异转录本的下调，以及胚胎退出全能性。而溶酶体抑制剂、抑制RagC活性或转录因子TFE3过表达，均导致小鼠胚胎在二细胞期阻滞，并抑制了全能性特异性转录本的下调。 综上所述，该研究证明溶酶体代谢活性参与了小鼠细胞全能性的调控。溶酶体活性通过影响细胞氨基酸浓度，抑制了二细胞胚胎的内源逆转录病毒的转录，促进了二细胞胚胎中全能性特异性转录本的下调，并促进二细胞胚胎退出全能性。 良渚实验室傅旭东研究员为本论文通讯作者，博士生吴昊与博士后曹兰蕊为本论第一作者。良渚实验室及浙江大学医学院附属第一医院为本论文第一与通讯作者单位。该论文参与作者包括良渚实验室徐浩新教授、张进教授，浙江大学叶存奇研究员、张银丽研究员，以及清华大学颉伟教授、博士后嵇姝妍等。该研究还得到了哈佛大学张毅教授、浙江大学刘冲教授、良渚实验室沈宁研究员的指导与帮助。 原始论文： [1]Lysosomal catabolic activity promotes the exit of murine totipotent 2-cell state by silencing early-embryonic retrotransposons. Nat Commun 15, 10012 (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-54374-z 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 更多推荐 点个“在看”再走吧~

默沙东注射用亚胺西瑞在华获批 为临床应对CRE感染挑战带来创新选择 该下一代CD3/CD19 双特异性抗体对于B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病具有应用潜力 将增强并丰富默沙东的在研管线 中国上海，2024年12月3日——默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）宣布，其新型碳青霉烯/酶抑制剂复合制剂——注射用亚胺西瑞已获得中国国家药品监督管理局批准，适用于治疗18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的下列感染：医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/VABP）；治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性尿路感染（cUTI）（包括肾盂肾炎）；治疗药物选择有限或无替代治疗的复杂性腹腔内感染（cIAI）。 细菌耐药是全球公共卫生领域的重大挑战，其中，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）带来的威胁尤为严峻。CRE是指对亚胺培南、美罗培南、厄他培南或多利培南任何一种碳青霉烯类抗生素耐药，或者证实产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌1。中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，2014年我国CRE感染的发生率为12.5%，2016年为 22.9%，2019 年则升至26.8%。与2015年相比，2023年我国CRE发生率增加了58%以上2。 CRE感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和（或）长期反复使用广谱抗菌药物的患者，感染后病情相对较重，治疗药物有限1，对临床诊疗和患者预后造成极大威胁——CRE感染患者的总体住院死亡率为46.2%3。由于现有抗菌药物单药治疗的疗效各自存在一定局限性1，如何更有效应对CRE感染是当前抗感染领域最为棘手的问题之一。 肖永红 教授 中国医师协会感染医师分会会长 国家卫健委合理用药专家委员会委员 浙江大学医学院附属第一医院 “ 人类与耐药菌的对抗注定是一场持久战，新型碳青霉烯/酶抑制剂复合制剂——亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦（注射用亚胺西瑞）的获批，将有效助力临床应对CRE治疗困局，有望成为CRE治疗的重要药物，为多重耐药菌感染患者筑牢生命防线。 ” 李正卿 博士 默沙东全球高级副总裁兼中国研发中心总裁 “ 在当前抗生素耐药问题日益严峻的时刻，作为抗感染领域领导者，默沙东始终站在抗击感染的最前线，致力于推动安全、有效的新型抗菌药物研发。注射用亚胺西瑞的获批凝聚了默沙东在抗生素领域的深厚积淀，以及在创新药物研发管线的持续投入，将为耐药感染的临床治疗提供新选择。默沙东将坚持助力中国医疗卫生事业的发展，加速为中国患者带来更多前沿创新药物，拯救生命、守护健康。 ” 参考文献： [1] 中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志,2021,101（36）：2850-2860. [2] 钱淑雨，李铁军.耐碳青霉烯类肠杆菌耐药机制的研究进展[J].2024. [3] Zhou C, Jin L, Wang Q, et al. Infect Drug Resist. 2021;14731-742  若您想了解更多有关疾病知识的信息，请咨询医疗卫生专业人士 12-2024-CN-TIX-01442 关于默沙东 在默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号），我们齐心协力追求共同的目标：我们发挥前沿科学的力量，在全球范围内拯救生命、改善生活。130多年来，我们通过研发重要药物和疫苗，为全人类带来希望。我们致力成为顶尖的研究密集型生物制药公司——当下，我们正处于研发前线，推出创新解决方案，以推进人类和动物疾病的预防和治疗。我们建立了一个多元、包容的全球员工体系，以负责的态度经营每一天，确保所有人、所有社区都能有一个安全、可持续和健康的未来。更多信息，请访问www.msd.com，并在X（前身为Twitter）、LinkedIn和Youtube平台关注我们。 关于默沙东中国 中国是默沙东全球增长战略中至关重要的一部分。默沙东中国总部设在上海，同时在北京设有研发中心、在杭州、宁波和天津分别设有工厂，实现了研发、制造和商业运营三擎合一。我们全心全意，向中国大众提供高质量的创新药品、疫苗和服务，造福中国社会。更多信息，敬请访问默沙东中国官网，或关注默沙东中国在微信上的官方社交媒体账号。 默沙东前瞻性声明 默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号（下称“公司”）。本新闻稿包含根据《1995 年美国私人证券诉讼改革法案》之安全条款而做出的“前瞻性声明”。本文内容基于公司管理层当前的看法和预期，并且受制于可能出现的重大风险和不确定因素。默沙东不保证在研产品能获得所需的监管部门批准或取得商业成功。如果相关假设与现实有所出入、出现风险，或发生不确定情况，实际结果可与前瞻性声明中的预期有实质上的差异。 风险和不确定因素包括但不仅限于一般行业情况与竞争、一般经济因素（包括利率与汇率浮动）、美国及其他国家制药行业监管以及医疗政策的影响、全球范围内控制医疗成本的趋势、技术发展、竞争对手获得的新产品与专利、新产品开发固有的挑战（包括获得监管部门批准）、默沙东对未来市场形势做出准确预测的能力、生产上的困难或迟延、国际经济金融状况不稳定与主权风险、对默沙东专利和其它创新产品保护的有效性的依赖程度，以及公司面临专利诉讼和/或监管行动的风险。 默沙东没有义务就新信息、未来事件或其它原因对任何前瞻性声明进行公开的更新。尚有其它因素可能导致实际结果与前瞻性声明存在实质性差异，请参见默沙东2023年年报10-K报表以及公司在美国证券交易所备案的其它文件（可在美国证券交易所网站www.sec.gov上查阅）。

2024年11月28日~12月1日，由中国医师协会、中国医师协会皮肤科医师分会主办的第十九届中国医师协会皮肤科医师年会在武汉盛大召开。康诺亚在本届大会上举办了特应性皮炎专题会，携公司第一个重磅创新产品司普奇拜单抗（商品名：康悦达®）精彩亮相。 作为源头创新的国内首个、世界唯二的自主研发的IL-4Rα单抗，司普奇拜单抗于今年9月获国家药品监督管理局批准上市，为广大中国特应性皮炎（AD）患者带来了一个全新的中国原创新药。专题会特邀北京大学人民医院张建中教授、中国医科大学附属第一医院高兴华教授担任主席，浙江大学医学院附属第一医院方红教授、首都医科大学附属北京同仁医院魏爱华教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院张勇教授担任讲者，就AD的治疗、司普奇拜单抗三期临床试验数据和真实世界应用进行了分享。 主席致辞：学术引领，开启AD治疗新篇章 ►►► 源头创新，1类新药 北京大学人民医院  张建中教授 大会主席张建中教授是司普奇拜单抗III期临床研究的主要研究者，他指出，司普奇拜单抗是我国首创的针对IL-4受体的人源化单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13两个细胞因子的信号转导1，从而有效控制AD的瘙痒症状和改善皮疹。司普奇拜单抗的研发获国家“十三五重大新药创制”科技专项支持，也获得了国家药监局药审中心“突破性治疗药物”认定。 张建中教授高度评价了司普奇拜单抗研发成功对我国特应性皮炎治疗的意义，他说，AD是皮肤科的“1号疾病”，司普奇拜单抗治疗52周可使得九成以上(92.5%)患者达到EASI-75，并且使77.1%的患者实现 EASI-90，这是目前同类药临床试验最好的数据，说明我国药企完全可以创制出比肩国际的创新药，司普奇拜单抗的上市是我国广大AD患者的一个大好消息，期待越来越多的特应性皮炎患者从司普奇拜单抗的治疗中获益。 ►►► 首剂起效，双9可达 中国医科大学附属第一医院  高兴华教授 高兴华教授强调，瘙痒、皮损是AD患者的主要症状，快速控制瘙痒和持续缓解皮损是广大AD患者的最为迫切的诉求之一。作为首款中国自主研发并成功获批上市的IL-4Rα单抗，其优越的疗效带来新的突破。 司普奇拜单抗以首剂快速起效为显著特点，1天快速缓解瘙痒，打破既往生物制剂起效缓慢的治疗局限2，帮助超过九成患者实现EASI-75，近八成患者实现EASI-90，显著提升患者生活质量3。司普奇拜单抗的上市，不仅为患者带来了治疗新选择，也推动AD治疗目标向更高标准——EASI-90进一步提升，期待其为更多特应性皮炎患者带来新生，重拾健康与自信。 专题内容深度回顾： 精彩分享，司普奇拜单抗优势全解析 ►►► 机制创新，强效达标 浙江大学医学院附属第一医院  方红教授 方红教授详细解析了司普奇拜单抗的独特作用机制及临床研究数据。她指出，传统AD系统治疗常因不良反应或疗效不佳导致其难以长期使用。靶向药物中，JAK抑制剂可干扰多个细胞因子信号通路, 广泛影响体内免疫反应、生理过程，可能带来更多不良反应，已被FDA黑框警告4。IL-4Rα拮抗剂可更精准地阻断IL-4/13信号，安全性与耐受性更佳5。 相比其它IL-4Rα拮抗剂，司普奇拜单抗在结构设计上存在多重优势。司普奇拜单抗识别IL-4Rα的空间构象表位，更接近IL-4/13在IL-4Rα亚基上的结合位点，对下游信号传导的抑制效果优于识别线性表位的生物制剂（图1）6-10。 图1 司普奇拜单抗结合表位更优越，可更有效地阻断IL-4/IL-4Rα结合 III期临床研究显示，司普奇拜单抗可快速控制AD瘙痒。治疗首日PP-NRS评分即显著改善（P=0.0006）3。司普奇拜单抗还能强效改善AD患者皮损，治疗16周EASI-75应答率为66.9%，比度普利尤单抗高10个百分点6,9；治疗52周时，司普奇拜单抗实现皮损改善“双9可达”目标，即超九成（92.5%）患者达到EASI-75，77.1%的患者实现EASI-90（图2）3。方红教授特别提到，司普奇拜单抗对头颈部皮损改善尤为明显，治疗6周头颈部EASI平均评分较基线下降62.4%，16周较基线下降73.7%3，优于度普利尤单抗。 图2  司普奇拜单抗显著持续改善AD患者皮损 ►►► 强势控痒，长久守护 首都医科大学附属北京同仁医院  魏爱华教授 魏爱华教授解读了司普奇拜单抗控制瘙痒与长期安全的数据。她强调，瘙痒是AD最主要的症状，带来沉重的疾病负担，AD全程管理要求快速缓解瘙痒、维持长期控制并减少复发。既往获批的部分AD生物制剂治疗起效缓慢，对瘙痒和皮损的改善效果不尽如人意2。司普奇拜单抗的问世带来新的治疗突破：首剂快速起效，治疗1天即可快速缓解AD瘙痒3（图3），司普奇拜单抗单药治疗52周，84.9%的患者实现PP-NRS≤4，达到瘙痒持续控制。值得一提的是，第52周35.2%的患者实现“无痒”(PP-NRS 0/1) 10。 图3   司普奇拜单抗单药首剂起效，1天快速缓解瘙痒 魏教授强调，AD是一个慢性复发性疾病，需要长期管理，而司普奇拜单抗不仅可以快速起效，强效达标，在AD的长期管理中也表现优越，能有效降低复发风险，治疗52周复发率仅0.9%，停药8周复发率仅0.9%3（图4），长久守护患者健康。患者报告结局显示，司普奇拜单抗治疗可持续改善患者生活质量，DLQI、POEM评分较基线均持续下降，并维持至52周11。此外，司普奇拜单抗已在长达52周的III期临床随访中展现出与既往报道一致的良好安全性3。安全护航，长久守护，助力AD的长期全程管理。 图4 司普奇拜单抗全程稳定控制疾病，有效降低复发风险 ►►► 头颈清损，重拾自信 华中科技大学同济医学院附属同济医院  张勇教授 张勇教授深入解读了司普奇拜单抗治疗AD患者头颈部皮损的疗效数据并展示了真实世界案例。他指出，AD患者的头颈部受累较多，此类外露部位皮损往往引起患者不断搔抓，给患者的社交生活和心理健康带来极大影响。 在真实临床实践中，张勇教授还分享了司普奇拜单抗治疗AD患者的临床实例，两例头面部及全身受累、病程迁延多年的经治AD患者，其中一例19岁男性患者，自出生起长达18年笼罩在特应性皮炎的阴霾之中，皮损主要累及头面部，既往使用传统系统治疗及JAK抑制剂治疗不佳，反复发作，瘙痒明显，接受司普奇拜单抗治疗4周，EASI改善68%，PP-NRS改善43%，实现头面部等各部位瘙痒、皮损的显著改善，疗效显著，患者生活质量得到明显提升，重获自信人生。此外，张勇教授还分享了一例备受瘙痒困扰、睡眠质量不佳的老年AD患者（60岁）使用司普奇拜单抗治疗，首剂即实现EASI改善65%。 张教授指出，司普奇拜单抗对头颈部皮损的AD患者疗效优越，治疗2周即可全面改善头颈、四肢以及躯干等各部位的皮损症状。患者头颈部EASI评分经司普奇拜单抗治疗6周较基线下降62.4%，而度普利尤单抗的数据显示持续治疗16周头颈部EASI评分较基线下降仅57.3％，可见相对度普利尤单抗，司普奇拜单抗提前10周达同水平头颈部EASI改善，且16周改善作用更强，较基线下降73.7%3,12（图5）。 图5 司普奇拜单抗头颈部疗效卓越 由此可见，无论是研究数据还是临床实践，司普奇拜单抗均展现了对头颈部皮损的卓越疗效，全面清损，帮助AD患者重拾自信人生。 未来展望 作为AD领域国内首个、世界唯二获批上市的IL-4Rα抑制剂，司普奇拜单抗为广大中国AD患者提供了首针极速起效、强效清损止痒、长期安全耐受的优质治疗方案，尤其为头颈部受累的AD患者提供了强效缓解瘙痒及皮损的全新治疗选择，有助于改善AD患者生活质量，减少患者心理及精神负担，帮助患者回归正常的社会生活。希望司普奇拜单抗能够惠及更多AD患者，未来产生更多高质量的真实世界研究数据，推动AD诊疗高水平发展。   转载自：优麦会讯 参考文献： [1] Facheris P, et al. The translational revolution in atopic dermatitis: the paradigm shift from pathogenesis to treatment[J]. Cellular & Molecular Immunology, 2023, 20(5): 448-474. [2] Seegräber, Marlene et al. Dupilumab for treatment of atopic dermatitis. Expert review of clinical pharmacology vol. 11,5 (2018): 467-474. [3] Zhao Y, Zhang L, Zhang J; CM310AD005 Study Investigators. Efficacy and safety of stapokibart (CM310) in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. J Am Acad Dermatol. Published online July 20, 2024. [4] Castelo-Soccio L，Kim H,et al.Nat Rev Immunol. 2023 Dec;23(12):787-806. [5] Nat Rev Drug Discov. 2017;16:843-86. [6] Wei Liu,et al. iScience. 2024 Aug 13;27(9):110721. [7] LaPorte SL, Juo ZS, et al. Cell. 2008 Jan 25;132(2):259-72. [8] Liu W, et al. 743 Stapokibart (CM310), with different epitope than dupilumab, shows potent inhibition on type 2 inflammation[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2024, 144(8): S130. [9] Yan Zhao, et al. J Am Acad Dermatol. 2024 Jul 20:S0190-9622(24)02498-8. [10] Yan Zhao,et al. Allergy. 2024 Oct 25. [11] Jianzhong Zhang, et al. 2024 EADV P0475 [12] Yan Zhao, Litao Zhang, Liming Wu,et al. ADC 2024.PO-015 免责声明： 本微信文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士传递专业信息，不可直接作为决策依据，发布方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。