Remimazolam Tosylate

Asymmetric Synthesis of US - FDA Approved Drugs over Five Years (2016–2020): A Recapitulation of Chirality” 由 Rekha Tamatam 和 Dongyun Shin 撰写。论文强调了 2016 - 2020 年期间 FDA 批准的手性药物的合成方法，特别关注通过手性诱导、拆分或手性池进行的不对称合成。 手性药物具有多种优势，包括： （1）由于更好的药代动力学和药效学性质，手性药物与非手性对应物相比可能具有更高的效力； （2）通过分离特定的对映体，手性药物可以减少不必要的副作用； （3）手性药物可以通过靶向特定的酶或受体来增强药物传递； （4）使用单一异构体可以降低生产成本，从而降低患者的药品价格。 一个手性中心的药物的合成方法 1.1. Lifitegrast (2016) ： Lifitegrast 由美国加利福尼亚州布里斯班的 SARcode Bioscience 公司研发，用于治疗干眼症。Lifitegrast 的全合成从市售的手性底物3-溴-L-苯丙氨酸开始，经过10步反应完成，产率为 88%。 1.2. Acalabrutinib (2017)： 阿卡拉布替尼由阿塞塔制药公司研发，用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。从 4-溴苯甲酸（ ）出发，经过四步反应得到中间体 。市售的手性脯氨酸衍生物 与 通过酰氯进行酰胺化反应，以 86% 的产率生成阿卡拉布替尼。 1.3. Pemafibrate (2017) ： 培米贝特由兴和制药公司研发，用于治疗高脂血症。手性片段 由对映体纯的（S）-2-羟基丁内酯（ ）在三甲基硅基碘存在下通过开环反应合成。 的氢化还原以及使用2,6-二甲基吡啶进行的三氟甲磺酸酯加成生成 。 在碳酸钾和乙腈作用下发生构型翻转，以 75%的产率生成培米贝特。 1.4. Letermovir (2017) AiCuris公司开发了莱特莫韦用于治疗巨细胞病毒感染。在尿素环化步骤中，莱特莫韦中引入了一个手性中心。尿素在金鸡纳碱类相转移催化剂存在下，于磷酸钾水溶液和甲苯的双相混合物中发生环化反应，生成喹唑啉酮外消旋体（A12）。 1.5. Netarsudil(2017） 艾尔建制药公司开发了奈他舒地尔用于治疗高眼压症。Evans噁唑烷酮（A15）作为手性助剂，随后在过氧化氢存在下被去除。二酯A14进行区域选择性水解，接着通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。用LiHMDS和Boc保护的苯并三唑基甲胺处理Evans噁唑烷酮化合物生成A17，奈他舒地尔的关键立体化学结构通过A17构建。 1.6. Niraparib (2017) 默克公司发现并由泰萨罗公司开发的尼拉帕利，通过酰氯形成和酰胺化反应生成酯衍生物A16。尼拉帕利用于治疗腹膜癌。具有一个手性中心的尼拉帕利从哌啶亚单元获得，由溴苯（A19）合成。亚硫酸氢盐加合物在ATA-302酶催化和吡哆醛-5-磷酸（PLP）共催化下进行转氨酶反应，生成手性哌啶A22。 1.7. Lorlatinib (2018） 洛拉替尼由辉瑞公司研发，是一种肿瘤药物。洛拉替尼是一种大环化合物，由手性醇中间体A25构建而成。这个关键步骤涉及使用生物催化剂进行对映选择性还原。 1.8. Elobixibat Hydrate (2018) EA制药公司和持田制药公司开发了依洛昔巴特水合物，用于治疗慢性特发性便秘。在TBTU和甲基（R-2-氨基-2-苯基乙酸A28存在下，通过酸酯偶联生成单一手性碳。 1.9. Tezacaftor (2018) 由Vertex 制药公司发现和开发，特扎卡福是一种广泛作用的囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）。它的规模化合成（方案9）从3-氟-4-硝基苯胺A31开始。其区域选择性溴化从3-氟-4-硝基苯胺开始，与N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）反应生成中间体A32。市售的（R）-缩水甘油基苄基醚A33通过酸催化开环在苯胺上诱导手性，接着还原硝基得到A34。后续步骤，包括Sonogashira偶联、Larock型环化和酸 - 胺偶联，以84%的产率得到特扎卡福。 1.10. Pyrotinib Maleate (2018) 恒瑞制药研发了马来酸吡咯替尼，它是一种泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌。马来酸吡咯替尼的千克级合成下图所示。手性片段A37由N-Boc-D-脯氨醇A36经过四步反应合成。 1.11. Encorafenib (2018) 康奈非尼与比美替尼（binimetinib）联合使用，用于治疗转移性黑色素瘤。目前，康奈非尼由辉瑞公司销售。手性的引入方式如下：在碱的存在下，用氯甲酸苄酯和氯甲酸甲酯处理(S)-(−)-1,2-二氨基丙烷二盐酸盐A39，生成氨基甲酸酯衍生物A40。经过氢化后，得到手性亚基A41。 1.12. Duvelisib Monohydrate (2018) Duvelisib一水合物最初由因泰利金（Intellikine）公司开发，后来授权给维瑞斯姆肿瘤公司（Verastem Oncology），用于治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。因泰利金公司公布的Duvelisib一水合物的千克级合成方法在方案12中进行了讨论。用正己基锂处理的韦恩瑞布酰胺（Weinreb amide）A44与苯甲酰胺A43结合，经过四步反应形成手性异喹啉A45。在最后一步中，在甲醇中用D-酒石酸进行盐析，然后用氨水提高A45的对映体纯度。 1.13. Elagolix sodium(2018) 艾拉戈利克斯钠用于治疗子宫内膜异位症女性患者，由艾伯维和神经分泌生物科学公司开发。与度维利塞一水合物类似，在尿嘧啶与甲磺酸酯衍生物进行烷基化的过程中引入手性；后者化合物是由(−)-N-叔丁氧羰基-D-α-苯甘氨醇与甲磺酰氯反应合成。 1.14. Tegoprazan (2018) 泰戈泊扎兰最初由辉瑞公司发现，后由乐化制药和CJ医疗进一步开发，用于治疗胃食管反流病（GERD）。泰戈泊扎兰的可扩展合成方法如方案14所示。在三正丁基膦和1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶（ADDP）存在下，在苯并咪唑环上引入对映纯的苯并二氢吡喃醇侧链A53是合成的关键步骤。然后，3,5-二氟苯酚（A50）与丙炔酸甲酯发生缩合反应，生成E式和Z式（1:1混合物）的烯醇醚（A51）。接着进行氢化，随后进行分子内傅克酰基化反应，并用硼杂噁唑烷催化剂（A52）进行不对称还原，生成苯并二氢吡喃醇（A53）。最后，对后者进行重结晶，得到对映纯的手性亚基A53。 1.15. Alpelisib (2019) 诺华制药开发了阿培利司。它用于治疗转移性乳腺癌。在合成的最后一步中，在三乙胺存在下，通过L-脯氨酸酰胺A56在A55的咪唑环上引入手性中心（方案15）。 1.16. Solriamfetol (2019) 索利氨酯由 SK 生物制药公司开发，用于治疗与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和发作性睡病相关的埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）。索利氨酯的千克级合成如方案16所示。在酸的存在下，由D-苯丙氨醇（A58）和氰酸钠一步合成索利氨酯，产率为89%。 1.17. Pretomanid (2019) 普瑞玛尼是一种抗分枝杆菌药物，用于治疗结核病（TB）。它是结核病联盟开发的首个抗结核药物。环氧化物A61在二异丙基乙胺存在下与前手性硝基咪唑A60偶联，发挥其作为手性底物的作用，生成A62。 1.18. Zanubrutinib (2019) 百济神州开发了泽布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤。与上述的手性库方法不同，泽布替尼是首个通过手性拆分方法生产的药物。泽布替尼通过用L-二苯甲酰酒石酸（LDBTA）处理，以拆分方法获得其纯对映体形式。 1.19. Darolutamide (2019) 达罗他胺用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。它由奥立安集团和拜耳医药保健有限公司开发。达罗他胺不对称合成的关键步骤是将手性异丙胺片段插入到的联芳基骨架中，然后通过酸介导脱除片段上的 Boc 保护基，生成中间体A68。 1.20. Cenobamate (2019) SK制药公司开发了西诺巴胺，用于治疗部分性发作癫痫。方案20中展示的酶催化过程概述了其在胶红酵母（一种氧化还原酶）存在下的不对称催化氢化。 1.21. Avapritinib (2020) 通过手性拆分（Chiralresolution）A73。Blueprint医药开发了阿伐替尼（avapritinib），用于治疗转移性胃肠道癌症。通过超临界流体色谱分离中间体A73进行手性拆分，以68%的产率生成对映纯的阿伐替尼。 1.22. Berotralstat (2020) 贝罗司他用于预防遗传性血管性水肿（HAE）发作。与阿伐替尼的合成方法相同，在最后一步通过超临界流体色谱法以纯对映体形式合成贝罗司他。 1.23. Lonafarnib (2020) 洛那法尼用于治疗哈钦森-吉尔福德早衰症综合征（HGPS）。与贝罗司他不同，洛那法尼的手性是通过手性分离获得的。中间体A77经二异丁基氢化铝（DIBAL）还原后进行手性分离，生成具有一个立体中心的手性亚基A78。这些连续的步骤产生洛那法尼。 1.24. Osilodrostat (2020） 奥西卓司他用于治疗库欣病，是一种11β-羟化酶抑制剂。手性奥西卓司他的生成方式与贝罗司他类似。中间体A80通过手性高效液相色谱（HPLC）分离直接生成药物。 1.25. Oliceridine (2020) 奥利塞林，一种中枢神经系统（CNS）药物，用于治疗中度至重度急性疼痛。在奥利塞林的全合成中，手性中间体A83通过A82的脱羧反应获得，随后进行超临界流体色谱（SFC）手性分离。 1.26. Remimazolam (2020) Acacia制药公司开发了瑞马唑仑，一种超短效苯二氮䓬类药物。在氯仿中用手性底物A86处理A85，生成了取代产物，该产物经过碱促进的F-moc脱保护和乙酸促进的缩合反应，经过三步生成环化中间体A87。 1.27. Ozanimod (2020) 奥扎尼莫德用于治疗复发型多发性硬化症。手性亚磺酰胺片段A90作为手性辅助基团，通过在A91的茚上插入一个手性中心来发挥作用（方案27）。片段A90与茚衍生物A89作为手性辅助基团，通过在茚上插入一个手性中心来发挥作用。奥扎尼莫德由中间体通过连续步骤合成A91. 两个手性中心的药物的合成方法 未完待续！ 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者：马瑞人福医药成立于1993年，是国内麻醉镇痛药龙头，以医药工业为主、医药商业为辅，立足临床价值高的创新药、创新制剂和高端仿制药。改良型新药盐酸瑞芬太尼、注射用磷丙泊酚二钠（中国首款丙泊酚前体药物），以及创新药注射用苯磺酸瑞马唑仑（湖北省首个化药1类新药）均已上市，另有在研项目350多个，其中一类新药超30个，24个项目被列为国家重大新药创制项目，已获授权专利794项。此外，稳步推进国际化。已在中国武汉、宜昌，美国新泽西、圣路易斯等地设立研发中心，已成为中国医药企业制剂国际化先导企业。近五年来，人福医药麻醉药产品销售收入猛增，2022年达到58亿元，无愧于“麻醉一哥”的称号。人福医药近年麻醉药产品实现销售收入情况数据来源：公司年报、公开资料，贝壳社制图01中国首款丙泊酚前体药物注射用磷丙泊酚二钠注射用磷丙泊酚二钠是 人福医药在2021年获批上市的化学药品1类新药，是中国首款丙泊酚前体药物，也是目前国外研究的最先进全身静脉麻醉药之一，现已广泛应用于全身麻醉、ICU镇静、监护下麻醉、特殊患者麻醉镇静等临床场景中。该药作为新型短效静脉全身麻醉药，在体内被代谢成活性物质丙泊酚后产生麻醉作用，不需要丙泊酚制剂的脂肪乳载体，因此，在临床应用时可减少输注综合征、细菌污染、脂代谢紊乱等风险。与临床用量最大的静脉麻醉药物丙泊酚相比，使用该产品，患者心率和血压更稳定，无注射痛，且无蓄积毒性。 最初，磷丙泊酚二钠（商品名为Lusedra®）由日本卫材研发，于2008年12月在美国上市，后因销售不佳于2012年撤市。约10年后，人福医药的磷丙泊酚二钠获NMPA批准并上市。Lusedra化合物专利 CN1198834在中国的专利已在2019年到期。 2022年全球磷丙泊酚二钠市场规模约为668.1百万美元，到2029年将达到1726.3百万美元，2023-2029期间年复合增长率（CAGR）为14.5%。2020年丙泊酚全国医院销售额约为247亿元，预计磷丙泊酚二钠获批后可以替代1/3丙泊酚市场，未来市场格局良好。02注射用苯磺酸瑞马唑仑注射用苯磺酸瑞马唑仑是人福医药研发的1.1类新药，于2020年7月获批上市。该药的上市打破了国内外临床镇静药物领域近30年无创新药上市的局面，也是湖北省首个获批的化药1类新药。同年人福医药的营收达到203亿，实现净利润17亿。 该药是一种新型的苯二氮类药物，是超短效的GABAA受体激动剂，具有水溶性和消除半衰期短的特点。作用于中枢GABAA受体，使得通道开放、增加氯离子内流，引起神经细胞膜超极化从而抑制神经元活动，产生镇静、遗忘等作用。另外有起效快、代谢快、镇静恢复快、消除完全、代谢产物无活性等特点，适应症为用于结肠镜检查的镇静、全身麻醉诱导和维持、支气管镜诊疗镇静，尤其适用于无痛人流、无痛胃肠镜等舒适化医疗项目。注射用苯磺酸瑞马唑仑的增长呈现爆发式，2021年增长率超过2518%，2022年增长37.28%。2023年上半年，销售额超0.3亿元，2022年同期约0.2亿元，2023年销售额有望突破1亿元。 虽然增速迅猛，但人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑亦面临竞争压力。压力首先来自制药巨头恒瑞医药。在人福医药注射用苯磺酸瑞马唑仑获批之前的2019年12月，恒瑞医药的甲苯磺酸瑞马唑仑便已获批，适应症为胃镜检查镇静、结肠镜检查镇静和全身麻醉。据2022年PDB样本医院数据显示，恒瑞医药占据70%瑞马唑仑市场份额。 与人福医药注射用苯磺酸瑞马唑仑展开直接竞争的是苑东生物的注射用苯磺酸瑞马唑仑，2023年9月，苑东生物提交了注射用苯磺酸瑞马唑仑（4类仿制）的上市申请，有望冲击首仿。 与人福医药类似，苑东生物在麻醉领域也获批多个药品（截至2023年一季度，有3个药品的市占率排名全国第一，1个排名第三）。不过与人福医药相比，苑东生物2023年上半年营业收入为5.55亿元，规模上存在较大差距。但是随着苑东生物注射用苯磺酸瑞马唑仑成功上市后奋起直追，将与人福医药展开直接竞争，共同瓜分市场。03盐酸瑞芬太尼年销售有望破10亿元早在2003年，由人福医药研制的国家二类新药盐酸瑞芬太尼（芬太尼类μ型阿片受体激动剂）原料及冻干粉针剂便已上市，2017年正式登陆菲律宾市场。瑞芬太尼被广泛用于胸外科手术、泌尿外科手术等各种手术中的全麻诱导和全麻中维持镇痛，具有起效快、作用时间短、镇痛效价强等优势。静脉给药后，该药能够快速起效，1分钟可达有效浓度，并可在1分钟内迅速达到血脑平衡，在组织和血液中被迅速水解，作用持续时间仅5到10分钟。 盐酸瑞芬太尼在重点省市公立医院终端增长态势迅猛，在2022年曾成为神经系统药物TOP3品种。2021-2022年增长率分别为25.01%、13.65%，2023年Q1-Q3增长率为30.87%。2023年Q1-Q3的销售额超过9.3亿元，若继续保持正增长态势，2023年全年有望突破10亿元。04更多芬太尼类药品市占率均超90%人福医药于2005年取得枸橼酸舒芬太尼原料药及其注射液的药品生产批件，当年即生产上市。该药是芬太尼系列药物中镇痛效果最强的人工合成阿片类药物之一，由于其镇痛活性强，起效时间快，长期应用在体内无蓄积等特点，应用于镇痛具有突出特点。样本医院销售额方面，舒芬太尼由2014年的2.8亿元增长至2021年5.3亿元，人福医药枸橼酸舒芬太尼市占率在2014年为82.5%，至2021年提升至98%，可谓是细分赛道龙头。另外，2021-2022年增长率分别为24.33%、5.56%，2023年Q1-Q3再涨12.54%。除上文提到的瑞芬太尼、舒芬太尼，人福医药还有国内合法生产上市的芬太尼类药品芬太尼、阿芬太尼等。据人福医药消息，人福医药芬太尼类药物的年销售额超20亿元，占其营收约13%。另外，人福医药阿芬太尼样本医院销售额由2020年的318万元增长至2021年的3104万元，市占率达到100%。芬太尼注射液方面，虽然样本医院销售额由2014年的3851万元下降至2021年的1756万元，但人福医药市占率始终约为98%，龙头地位稳固。其他布局芬太尼的企业还有江苏恩华、国药工业等。人福医药另外还有一款药物涨势喜人：盐酸氢吗啡酮注射液（用于需要使用阿片类药物镇痛的患者）2021-2022年增长率分别为54.86%、9.04%，2023年Q1-Q3再涨60.44%。2022年盐酸氢吗啡酮注射液的销售额约为6.4亿元，2023年Q1-Q3销售额约为6亿元。此外，2024年1月8日，盐酸氢吗啡酮缓释片（适用于治疗成人重度疼痛）上市，该药由人福医药独家报产，国内尚无同剂型的同类产品上市。目前，人福医药主要有17款新药（10款1类新药）处于申报临床及以上阶段。其中，小分子化学创新药有8个、2类改良型新药有6个、大分子生物创新药有1个、中药创新药有1个。此外，人福医药已有超60个品种通过/视同通过一致性评价。其中，超20个品种为国内首家过评，其中有7个品种为独家过评。人福医药通过/视同通过一致性评价品种（不完全统计）数据来源：公开资料，贝壳社制图结语根据人福医药财务数据，人福医药2022年公司研发费用9.67亿元，同比增长19.30%；2023年前三季度研发费用支出达10.01亿元，相比较去年同期6.35亿元，研发费用同比增幅达58.29%。2023年前三季度，人福医药实现营业收入181.1亿元，同比增长11.42%，实现归母净利润17.69亿元。未来，随着上述多款药物的上市及放量，人福医药也将坐稳“麻醉一哥”的宝座。 参考资料：1.人福医药官网.2.《人福医药：2023年前三季度实现营收、扣非净利润双增长 》，中国网财经，2023-10-27.3.《人福医药：麻醉药龙头壁垒稳固，打开ICU和镇静市场》，西南证券，2023-11-16.4.《人福首度封王，海思科1类新药大涨191%！神经系统药物市场止跌，16个新品迎大爆发 》，2024-01-26.免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！