肿瘤“霸主”卫冕战！强生、艾伯维夹击，押注FIC/BIC产品组合，罗氏何时重回第一？

2023-09-12

抗体药物偶联物临床2期临床结果细胞疗法

罗氏正在形成，以肿瘤产品为“主体”，神经科学、免疫为“双翼”，眼科、血液等领域全面开花的研发管线。业界皆知，新药研发本来就是“九死一生”的事情，往往10亿美元、10年时间才能换得一个新药，因此临床研发失败损失巨大，到了临床后期才“翻车”更是如此。即使是业界公认的研发“高岭之花”罗氏也不免陷于如此尴尬境地，甚至这也是他自己都承认的事实。就在昨天举办的罗氏研发日活动的PPT上显示，2008年-2022年，罗氏从临床前到获批的研发成功率为9.9%，位于全球前三的水平，然而罗氏的III期临床成功率却仅为58%，远低于同行平均水平76%。事实的确如此，在外媒统计的2022年全球十大临床失败案例中，罗氏相关的临床失败就占据三个，其中Tiragolumab+Tecentriq组合、阿尔茨海默症Aβ抗体药Crenezumab和Gantenerumab更是身居前五。据外媒报道，罗氏CEO Thomas Schinecker在会上解释是因为罗氏此前将太多风险并未在II期临床中解决，而是转移到了III期临床阶段，因此罗氏已经采取了“stronger gates”策略，即让成功性更高的研发管线进入第三阶段试验。值得注意的是，罗氏还在PPT中指出，到了2026年将有77亿瑞士法郎的专利悬崖“缺口”，但目前的新产品和候选管线将带来约161亿瑞士法郎的新增收入，罗氏该如何完成这笔“账”？前半壁江山：肿瘤、血液病罗氏的增长计划已经覆盖到了2030年，可以看到，肿瘤和血液疾病几乎占据了罗氏的半壁江山，尤其是在其更为擅长的乳腺癌和血液疾病领域。有意思的事，罗氏对于这两个领域的布局策略颇为相似。新药研发存在一个“a pipeline in a drug”的概念，用以形容一个新药产品覆盖适应证之广，前景无量。但抗肿瘤治疗的复杂性也众所周知，随着研究的深入，精准治疗的趋势愈发明确，罗氏自然深谙个中道理，其在乳腺癌和血液疾病领域的策略并非押宝一个产品，更类似于“a pipeline in a company”，通过产品组合精准击破。无论是应用广泛的单抗，还是技术前沿的双抗、ADC、细胞疗法在罗氏手中回归工具属性，罗氏打出的招牌是“All in”一个治疗领域。乳腺癌作为罗氏传统的优势领域，其策略是依托于HER2+乳腺癌向外扩展。自从罗氏的“老三驾马车”之一曲妥珠单抗（赫赛汀）开启靶向HER2阳性的乳腺癌 HER2阳性的乳腺癌治疗时代，乳腺癌治疗至今已经发展出HR−/HER2+、HR+/HER2+、HR+/HER2−等多个分型。在乳腺癌领域，不可否认的是，自第一三共/阿斯利康的Enhertu（DS8201）上市以来，罗氏在HER2乳腺癌 HER2乳腺癌领域的王牌产品赫赛莱（恩美曲妥珠单抗）市场份额遭遇持续侵袭，尤其是在HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌 HER2阳性、不可切除和/或转移性乳腺癌领域Enhertu头对头挑战成功之后，Enhertu全球销售额直线上涨，赫赛莱却增长缓慢。此外，Enhertu还在HER2乳腺癌 HER2乳腺癌的各个分型上都表现出了优异疗效。然而，乳腺癌作为罗氏传统的优势领域，前有Enhertu强势来袭，后有赫赛汀、帕捷特专利悬崖，罗氏该如何守住这块压舱石？罗氏给出的答案是组合疗法，主打一个“人无我有，人有我优”。在HR−/HER2+和HR+/HER2+乳腺癌 HER2+乳腺癌领域，从赫赛汀单药，到赫赛汀、帕捷特（帕妥珠单抗）联用，再到ADC药物赫赛莱（恩美曲妥珠单抗），再到曲妥珠单抗/帕妥珠单抗复合皮下制剂Phesgo，无论是疗效还是给药便捷性、经济性上，罗氏已经占据了绝对优势。而接下来，在HR+/HER2−乳腺癌 HER2−乳腺癌领域，罗氏主要围绕Giredestrant和Inavolisib两款候选药物展开，前者是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），策略瞄准在替代ER+乳腺癌中的传统标准内分泌治疗，解决耐药难题；后者是一款PI3Kα抑制剂，主要针对PI3Kα突变乳腺癌 PI3Kα突变乳腺癌。这两款药物也是罗氏在接下来短期增长的重点候选产品。罗氏预计Giredestrant有望成为HR+乳腺癌中的BIC内分泌治疗产品，其一线治疗 ER 阳性乳腺癌的III期persevERA研究预计在2025年得出结果。Inavolisib也是潜在BIC PI3Kα抑制剂，其独特之处在于它不但能够更具特异性地抑制PIK3α活性，而且可以引发产生突变的PIK3α的降解，从而更有效地抑制PIK3信号通路，Inavolisib也已经进入III期临床。此外，罗氏的PD-L1 tecentriq也早已在三阴乳腺癌领域取得了优异进展，是首个斩获三阴乳腺癌一线疗法的PD-(L)1单抗。如果说在乳腺癌领域，罗氏的重点是打造BIC，那么在血液病领域，就是靠永远走在业界前沿的优势，早于竞争对手多年来攻略市场。就如同曲妥珠单抗开启了HER2乳腺癌 HER2乳腺癌治疗时代，自罗氏在上个世纪末全球首款CD20抗体利妥昔单抗 CD20抗体利妥昔单抗以来，以利妥昔单抗为基础的r-chop化疗方案长期为多个恶性淋巴瘤适应证的标准疗法。之后，罗氏又进一步针对弥漫大b细胞淋巴瘤推出首个CD79b ADC药物维泊妥珠单抗和CD20/CD3双抗Glofitamab；针对惰性淋巴瘤中常见的滤泡性淋巴瘤第二代CD20单抗奥妥珠单抗 CD20单抗奥妥珠单抗和首个CD20/CD3双抗Mosunetuzumab，以及针对多发性骨髓瘤推出FcRH5/CD3双抗Cevostamab，拥有静脉注射和皮下注射两个剂型GPRC5D/CD3双抗Forimtaming，此外，还针对血友病推出Hemlibra和针对阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的C5补体抑制剂可伐利单抗。无一不在各自领域摘得“首个”称号。但资本逐利，血液肿瘤作为一块“难啃却美味的蛋糕”，也吸引着艾伯维、强生、诺华等MNC的嗅觉，利妥昔单抗毕竟已经老去，罗氏在血液肿瘤的故事还要续写。例如Mosunetuzumab虽然是首个CD20/CD3双抗，但艾伯维差异化推出了的CD3/CD20双抗epcoritamab成为首个针对弥漫大b细胞淋巴瘤的双抗。此外，在淋巴瘤领域，CAR-T疗法虽然目前仍然挣扎于后线治疗，但强生、BMS、吉利德等也对一线、二线疗法虎视眈眈。不过也不要低估罗氏在血液疾病领域的“野心”，上到小分子、单抗，下到双抗、ADC、CAR-T、基因治疗，罗氏的血液疾病管线不仅覆盖血液疾病的所有领域，甚至所有具有前景的技术也都囊括。此外，毕竟头顶多年“肿瘤药之王”，罗氏的其他抗肿瘤管线也不可忽视，甚至在每个专注的领域都在实现“All in”。就像罗氏在PPT中对自身优势的定义——全新治疗标准、领先地位、广泛且新颖的产品组合、差异化疗法、改善患者体验。新方向罗氏正在形成，以肿瘤产品为“主体”，神经科学、免疫为“双翼”，眼科、血液等领域全面开花的研发管线。从2012年至2022年，十年间，除肿瘤业务的迅猛增长外，神经科学和免疫再向前迈一步，成为了第二、三大疾病领域。研发日PPT显示，这两个领域营收贡献比例从2012年的9%提升至16%、17%。其中不乏年销售额超过10亿美元的产品。罗氏对神经科学这一后期投资的领域倾注颇多。在其百余项临床管线当中，神经科学管线布局规模仅次于肿瘤，且远超其他领域。且布局相对广泛，涉及阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化症（MS）、帕金森（PD）、自闭症（ASD）等适应证，平台以小分子和单抗为主。不过在神经科学这个向来被称为“投资坟墓”的领域，罗氏相关管线进展可谓一波三折。去年11月，罗氏宣布其在研的阿尔茨海默病药物Ganteneruma三期临床研究失败，官方说法是其未体现出具备统计学意义的治疗效果。不过，罗氏的阿尔茨海默病相关管线中还有Semorinemab、Bepranemab、Trontinemab三款抗体药物，均处于临床II期试验阶段；一款名为GSM的小分子药物，临床I期试验已完成；另还有一款未披露名称的临床I期试验阶段药物，代号RG6289。今年5月，美国临床试验网显示，罗氏终止了其精神分裂症候选药物Ralmitaront的II期临床试验，该研究旨在评估Ralmitaront相较于安慰剂用于治疗精神分裂症或分裂情感障碍阴性症状患者疗效。试验终止原因是中期分析表明该药不太可能在该研究中达到主要终点。这也是该候选药物终止的第2项II期临床研究。去年罗氏也终止了该药物的一项II期研究，旨在评估Ralmitaront单药治疗精神分裂症或分裂情感障碍急性加重患者的疗效。祸不单行，今年6月，罗氏宣布其“做出了一个艰难的决定”：不再继续进行天使人综合症治疗药物Rugonersen的临床试验，并开始寻找外部合作伙伴来接管该药物开发。原因是尽管已经证明了Rugonersen的安全性，但临床改善水平并不符合罗氏进入下一阶段临床开发的内部标准。不过仍然有好消息。资料显示，一项名为GENERATION HD2 的II期临床试验正在进行中，以测试罗氏的反义RNA药物Tominersen在患有早期明显亨廷顿病和处于疾病前驱期（当标志性疾病症状尚未出现）的患者中的效果。早在2021年3月，该药物的III期临床试验GENERATION HD1曾被叫停。因为非盲数据检查委员会（iDMC）认为该药风险收益不匹配，令试验组和安慰剂组都停止给药。然而，随后的探索性分析表明，病情较轻且给药频率较低的年轻患者可能会从治疗中受益。GENERATION HD2的启动正是为了进一步探索这种可能性。GENERATION HD2 预计将于 2027 年 1 月完成。此外，罗氏的后期新药管线中的潜在重磅产品中还有针对多发性硬化症的Fenebrutinib，该药是全球当前唯一进入III期多发性硬化症（MS）研究的非共价BTK 抑制剂。今年5月，罗氏宣布针对多发性硬化症的II期FENopta 研究达到主要终点，研究共纳入109名受试者，结果显示与安慰剂相比，Fenebrutinib 组患者的新发T1病灶数量显著减少（P=0.0022），新发或扩大 T2 病灶数量显著减少。安全性与此前临床试验一致。Insight 数据库显示，针对多发性硬化症，罗氏正在开展FENhance、FENtrepid 两项 III 期注册临床试验，预计分别将于2025年、2026 年完成。另外在脊髓性肌萎缩症（SMA）、自身免疫性脑炎（AE）和重症肌无力（MG）等适应证中，罗氏也有多个管线处于III期临床及以上阶段。免疫领域方面，罗氏专注于严重呼吸道疾病和自身免疫性疾病，其主要推介了针对慢性阻塞性肺疾病适应证的Astegolimab，目前处于临床III期阶段；针对狼疮性肾炎、膜性肾病、全身性红斑狼疮、儿童期初发型失眠等四项适应证的Gazyva，目前都处于临床III期阶段；针对高血压适应证的Zilebesiran，目前处于临床II期阶段。在眼科领域和血友病领域，罗氏采取的是在重点领域集中部署重磅产品的策略。罗氏主要聚焦于糖尿病黄斑水肿（DME）、湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病性视网膜病变（DR）、葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）等适应证上。2022年，法瑞西单抗（Faricimab）于全球范围获批上市AMD、DME两项适应证。据罗氏财报，2022 年该药全球销售额为6.20 亿美元。此外，Vabysmo已获批上市年龄相关性黄斑变性（nAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）两项适应证；Susvimo已获批上市nAMD适应证。在研管线方面，Susvimo另有DR、DME两项适应证处于临床III期阶段；针对甲状腺眼病变（Thyroid eye disease，TED）适应证的Satralizumab处于临床III期阶段；针对UME的anti-IL-6处于临床III期阶段，anti-IL-6另有DME适应证处于临床II期阶段。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化｜猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 | 荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元‍‍